付 軍，李 正

(重慶市九龍坡區(qū)第一人民醫(yī)院，重慶 400050)

石榴皮為石榴科植物石榴 Punica granatun L.的干燥果皮，性溫，味甘酸澀，具有澀腸、止血、收斂止瀉以及殺蟲功效[1]。石榴皮主要成分為鞣質(zhì)，含量約為10.4～21.3%;其他成分包括蠟0.8%，樹脂 4.5% ， 甘露醇 1.8% ，糖 2.7% ， 樹膠 3.2% ， 菊粉 1.0% ，黏質(zhì)0.6%，沒食子酸4.0% 等[2]。鞣質(zhì)又稱單寧，是一類復雜的高分子多酚類化合物能與蛋白質(zhì)結合，具有澀味和收斂性。因其化學結構而分為二大類，一類為可水解鞣質(zhì)，另一類為縮合鞣質(zhì)。石榴皮中的鞣質(zhì)以水解性鞣質(zhì)為主，因而具有水解性鞣質(zhì)的藥理作用。隨著科學技術的提高，對其化學成分的研究有了較大進展，其藥理活性也日益受到重視，現(xiàn)就近幾年相關研究綜述如下。

1 石榴皮鞣質(zhì)的藥理作用

1.1 對胃腸道系統(tǒng)的作用

李定格等[3]研究了石榴葉水浸劑灌胃給予對實驗動物胃腸道系統(tǒng)的影響，結果顯示水浸劑能顯著增強大鼠胃蛋白酶活性，促進膽汁分泌，加強大鼠小腸蠕動。他們還進一步研究觀察石榴葉水浸劑對大鼠胃酸分泌的影響，大鼠16只(雌雄各半)，結果顯示可顯著抑制大鼠胃液分泌和總酸排出量，明顯降低大鼠胃潰瘍發(fā)生率，并減少胃潰瘍面積和降低胃潰瘍程度[3－4]。將石榴皮的70%甲醇提取物以250 mg/kg和500 mg/kg灌胃給藥，對阿司匹林和乙醇引起的大鼠胃損傷抑制率分別為22.37%和74.21%以及21.95%和63.41%;同時使大鼠體內(nèi)的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)水平上升到與正常大鼠接近[5]。石榴皮水提取物200，400，800 mg/kg灌胃能不同程度降低結腸炎模型大鼠黏膜損傷指數(shù)(CMDI)、髓過氧化物酶(MPO)活性，減少丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性[6]。胡偉等[7]采用瓊脂稀釋法檢測石榴皮水煎劑對幽門螺桿菌(HP)甲硝唑耐藥株和敏感株的最低抑菌濃度(MIC)，并計算MIC50，MIC75，MIC90。結果顯示，石榴皮對幽門螺桿菌的 MIC范圍為7.8～500.0g/L，對幽門螺桿菌甲硝唑耐藥株和敏感株的 MIC50分別為 29.9 g/L 和 28.0 g/L，MIC75分別為 65.1 g/L 和 59.1 mg/L，MIC90分別為131.1 g/L和115.9 g/L。說明石榴皮對幽門螺桿菌有一定體外抑制幽門螺桿菌作用，并對甲硝唑耐藥幽門螺桿菌株及敏感株都有效。

1.2 體外抗菌和抗病毒作用

石榴皮中的主要活性成分鞣質(zhì)，是一種具有沉淀蛋白質(zhì)特性的水溶性多元酚類化合物，抗病毒功能就是利用這一特性。不同濃度的石榴皮水提取物與細胞作用2 h后接種病毒，結果表明，隨著濃度的加強，抗病毒作用加強。將有抗Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV－2)作用的石榴皮水煎劑用明膠微球除盡石榴皮中的鞣質(zhì)成分，石榴皮中抗病毒作用明顯減弱[8]。石榴皮具有明顯的直接殺滅乙型肝炎病毒(HBV)病毒作用。400μg/mL石榴皮水煎劑使乙型肝炎病毒輕度聚集，但結構尚完整;800μg/mL使乙型肝炎病毒中度聚集，有少許結構破壞;1600μg/mL和3200μg/mL導致乙型肝炎病毒明顯聚集，常見顆粒衣殼缺失、核殼破壞現(xiàn)象。乙型肝炎病毒與不同濃度藥物作用后，與抗體結合的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴關系。石榴皮對乙型肝炎病毒DNA聚合酶有明顯的抑制作用，半數(shù)致死量(IC50)為710μg/mL，藥物濃度增高，對DNA聚合酶的抑制作用也隨之加強[9]。石榴皮中的鞣質(zhì)因能凝固微生物體內(nèi)的原生質(zhì)及對多種酶的影響，對多種細菌、真菌有抑制作用。如石榴皮的水提物對金黃色葡萄球菌、沙門氏桿菌、大腸桿菌、黑曲霉的平均抑菌濃度分別為 10.7，73.4，340.5，17.3μg/mL，對綠膿桿菌、白色念珠菌的最低抑菌濃度是 100μg/mL[10－12]。

1.3 抗腫瘤和抗癌變

石榴皮水解物鞣花酸，能阻止某些致癌物質(zhì)引發(fā)的癌癥。以色列Technion技術研究所報道，石榴皮有明顯的抗乳腺癌作用。從石榴皮中提取的逆沒食子鞣質(zhì)，純化后對小鼠的藥理試驗表明，體內(nèi)逆沒食子鞣質(zhì)被水解為鞣花酸，鞣花酸以4g/kg的劑量飼養(yǎng)A/J小鼠可使由亞硝胺酮[NNK，4－(methylnitrosamino)－1－(3－pyridy1)－1－butanone]誘發(fā)的多種腫瘤發(fā)生率被抑制54%[13]。石榴皮的丙酮提取物以2 mg/kg小鼠提前30 min給藥，能調(diào)整促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)和細胞核轉錄因子(NF－kappaB)通道，并且能抑制CD－1小鼠皮膚腫瘤的發(fā)生[14]。同時有研究報道，50 mg/L的石榴汁中所含的鞣酸單寧能通過調(diào)整細胞的轉錄因子和信號蛋白來抑制HT－29結腸癌細胞的增殖和吞噬作用[15]。

1.4 抗心腦血管疾病

鞣質(zhì)是一類作用很強的自由基清除劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑，其中水解鞣質(zhì)強于縮合鞣質(zhì)，而后者又遠強于小分子酚類(沒食子酸和兒茶素等)，并且鞣質(zhì)對多種自由基有廣譜清除作用。鞣質(zhì)在抗心血管疾病方面的作用突出體現(xiàn)在抗高血壓上。實驗證實，這種降壓活性與體液中的電解質(zhì)Ca絡合有關而不影響心率。石榴葉鞣質(zhì)150 mg/kg和75 mg/kg給予對高脂大鼠的血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)有顯著降低作用，300 mg/kg和75 mg/kg對高血糖伴高血脂小鼠的甘油三酯降低作用明顯，體外抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG－CoA)的最低有效濃度為1×10－6g/mL，抑制率15.16%。研究發(fā)現(xiàn)，石榴葉鞣質(zhì)呈劑量依賴性抑制實驗性高脂血癥動物血漿總膽固醇和甘油三酯水平增高，但對低密度脂蛋白(LDL－C)水平均無明顯作用，顯示出較好的調(diào)血脂作用。體外試驗顯示，石榴葉鞣質(zhì)能明顯抑制HMG－CoA還原酶活性，其 MIC為1×10－6g/mL，抑制率為15.16%;辛伐他汀的 MIC為1×10－4g/mL，抑制率為17.4%。石榴葉鞣質(zhì)的效價較辛伐他汀強100倍左右，同時也提示石榴葉鞣質(zhì)降低膽固醇的作用機制與抑制該酶活性有關。此外石榴皮提取物對氧化應激人臍靜脈內(nèi)皮細胞(ECV304)具有保護作用[16]。在氧化應激狀態(tài)下，石榴皮提取物(高、中、低質(zhì)量濃度分別為200，100，50 mg/L)可使人臍靜脈內(nèi)皮細胞存活率顯著性升高;乳酸脫氫酶釋放減少，一氧化氮分泌有所恢復;并可防止細胞膜微黏度的升高;對細胞抗氧化力值與超氧化物歧化酶活性有顯著保護作用;可抑制血管內(nèi)皮細胞與單核細胞黏附率升高和細胞凋亡發(fā)生，并具有一定的劑量依賴關系。因此石榴皮提取物具有防治人臍靜脈內(nèi)皮細胞氧化應激損傷的作用[17]。

1.5 免疫調(diào)節(jié)作用

石榴皮醇提物100，200，400 mg/kg組分別每日灌胃，連續(xù)給藥10 d。在連續(xù)給藥的第5天，除空白對照組外，每只小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺(CTX)100 mg/kg 0.2 mL，造成免疫低下模型。在連續(xù)給藥的第6天，除空白對照組外，每只小鼠腹腔注射2綿羊紅細胞(2SRBC)0.2 mL進行免疫。各組小鼠在末次給藥24 h后處死，進行相關試驗。結果顯示，與空白對照組相比，免疫低下模型組抗體吸光度值和血清溶血素生成水平(HC50)均有顯著下降(P＜0.01)。石榴皮醇提取物高劑量組對抗體吸光度值、血清 HC50均明顯高于免疫低下模型組(P ＜0.05，P ＜0.01)[18]。

2 鞣質(zhì)的毒副作用

事物的作用總是一分為二。中藥成分中所含的鞣質(zhì)具有可利用的一面，也存在不利的一面。有人認為，兩大類鞣質(zhì)中水解鞣質(zhì)毒性較大，對肝臟有損害作用。五倍子鞣質(zhì)、石榴皮鞣質(zhì)、地榆鞣質(zhì)、訶子肉質(zhì)等屬于水解型鞣質(zhì)，應用中發(fā)現(xiàn)它們可使血清丙氨酸氨基酸轉移酶顯著高于正常，表現(xiàn)出嚴重肝損害的副作用;而四季清、虎杖、黃柏中的鞣質(zhì)多為縮合型，對肝臟基本無毒副作用。有研究表明，口服2～4.6 g/kg鞣質(zhì)可引起小鼠肝臟毒性[19]。而石榴皮所含的鞣質(zhì)主要是水解單寧，其毒性主要是直接肝臟毒性，長期大量應用可引起肝小葉中央壞死、脂肪肝、肝硬化[20]，過量服用可引起血清丙氨酸氨基酸轉移酶顯著高于正常，嚴重損害肝臟[21]，提示石榴皮鞣質(zhì)存在著潛在的毒性。盡管其有較明顯的肝毒性，但比現(xiàn)代醫(yī)學常用的化學藥物對全身的毒副作用小，仍有良好的應用與開發(fā)前景。

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