楊 舟 常小榮 劉 密 彭 亮 文 瓊

湖南中醫(yī)藥大學(xué)（湖南長(zhǎng)沙410007）

熱休克蛋白（HSPs）廣泛存在于所有原核和真核細(xì)胞內(nèi)，在機(jī)體受到如高溫、缺血或缺氧刺激后，引起生物細(xì)胞損傷，發(fā)生熱休克反應(yīng) （HSR）時(shí)所產(chǎn)生的細(xì)胞蛋白。一般分為HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等4個(gè)家族。其中HSP70是目前備受關(guān)注、探討最多、研究最深入的一族，是HSPs家族中最重要的一族。針灸作為中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)防治疾病的方法，其本身對(duì)人體是一個(gè)應(yīng)激原的刺激。近年來(lái)研究表明，針灸在治療腦缺血、心肌缺血再灌注、脊髓損傷、胃腸黏膜損傷、關(guān)節(jié)炎等方面具有誘導(dǎo)HSPs產(chǎn)生的作用［1-10］?，F(xiàn)就近年來(lái)運(yùn)用針灸誘導(dǎo)HSP70抗細(xì)胞損傷及其應(yīng)用的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 HSP70保護(hù)細(xì)胞的機(jī)制

HSP70的細(xì)胞保護(hù)作用是指機(jī)體細(xì)胞在受到各種應(yīng)激時(shí)，產(chǎn)生的HSP70可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)損害的耐受程度，維持細(xì)胞的正常功能代謝，提高細(xì)胞生存率［11］。其機(jī)制主要包括分子伴侶作用、抗細(xì)胞凋亡作用、抗氧化作用、參與細(xì)胞耐熱作用。

1.1 分子伴侶作用分子伴侶是一類輔助新合成或解折疊蛋白質(zhì)正確折疊和組裝的蛋白質(zhì)，HSP70以ATP依賴的方式結(jié)合未折疊多肽的疏水區(qū)以穩(wěn)定其未折疊的狀態(tài)，再通過(guò)有控制的釋放幫助其折疊功能，細(xì)胞內(nèi)有很多蛋白質(zhì)合成后暫時(shí)與HSP結(jié)合，保持其伸展?fàn)顟B(tài)以利其穿過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或線粒體膜［12］。HSP70作為HSPs家族中主要的分子伴侶蛋白，廣泛參與機(jī)體內(nèi)各細(xì)胞的蛋白質(zhì)折疊和裝配過(guò)程，維持細(xì)胞蛋白穩(wěn)定性，提高細(xì)胞耐受性，使細(xì)胞保持正常的生理功能。機(jī)體在受到應(yīng)激原的刺激時(shí)，HSP70在染色體與核質(zhì)內(nèi)聚集，并以特殊的方式與解聚染色質(zhì)相互作用，防止染色質(zhì)和hnRNA復(fù)合物降解。HSR誘導(dǎo)產(chǎn)生的HSP70不僅能增加細(xì)胞的耐熱性，而且能增加細(xì)胞對(duì)其他應(yīng)激原的耐受性，加速正常蛋白質(zhì)的合成，以補(bǔ)充由于熱休克發(fā)生變性而減少的蛋白質(zhì)，這對(duì)維持蛋白質(zhì)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要意義。

1.2 抗細(xì)胞凋亡作用細(xì)胞凋亡與機(jī)體組織自穩(wěn)機(jī)制有關(guān)。目前認(rèn)為HSP抗細(xì)胞凋亡作用是通過(guò)以下3條途徑實(shí)現(xiàn)的［13］：（1）對(duì)線粒體通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用。易受鄉(xiāng)等［14］從細(xì)胞凋亡線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路入手，對(duì)艾灸促進(jìn)胃黏膜HSP70表達(dá)上調(diào)對(duì)急性胃黏膜損傷細(xì)胞凋亡線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相關(guān)作用靶點(diǎn)及其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)艾灸預(yù)處理足三里、梁門可以促進(jìn)模型大鼠胃黏膜HSP70大量表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡線粒體信號(hào)途徑相關(guān)因子表達(dá)和細(xì)胞凋亡，并認(rèn)為艾灸可能是通過(guò)增強(qiáng)胃黏膜HSP70表達(dá)，干預(yù)了細(xì)胞凋亡線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同靶點(diǎn)，達(dá)到抑制胃黏膜細(xì)胞凋亡、保護(hù)胃黏膜損傷的作用。Iosser D等［15］也曾報(bào)道過(guò)HSP70可以通過(guò)抑制Cyt-C釋放和Caspase-9前體激活從而控制細(xì)胞凋亡。（2）對(duì)死亡受體通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用。在死亡受體家族中最典型的是Fas和TNFRs［16］。 現(xiàn)在大量研究證實(shí)，HSP 能調(diào)節(jié) Fas、TNFR 和 TNF 相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。馬曉莧等［17］研究認(rèn)為，針刺可下調(diào)Fas蛋白表達(dá)。還有研究發(fā)現(xiàn)，HSP70還會(huì)干擾在細(xì)胞毒性作用中起關(guān)鍵作用的磷脂酶A2產(chǎn)生活性信號(hào)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)從而保護(hù)特定腫瘤細(xì)胞免受TNF介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的殺傷［18］。（3）對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗凋亡及促凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用。陳蘭英等［19］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞在體外培養(yǎng)狀態(tài)下，經(jīng)不同濃度HSP70單克隆抗體處理后，HSP70表達(dá)被阻斷，胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制并且發(fā)生凋亡。趙楨等［20］的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。可能是細(xì)胞內(nèi)的HSP70與HSP70MAb結(jié)合，失去了抗凋亡的作用；另一方面，HSP70的細(xì)胞內(nèi)合成被封閉，抑制了癌細(xì)胞HSP70的作用，從而誘導(dǎo)胃腺癌MGC-803細(xì)胞的凋亡。

1.3 抗氧化作用缺血期間，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，自由基產(chǎn)生，蛋白質(zhì)特別是SOD等抗氧化酶功能喪失［21］。心、腦缺血再灌注中HSP70對(duì)心肌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)功能，也是對(duì)HSP70抗氧化作用的有力證據(jù)。

1.4 參與細(xì)胞耐熱HSP70廣泛存在于細(xì)胞骨架和核骨架內(nèi)，與核仁和細(xì)胞膜結(jié)合提高細(xì)胞對(duì)熱的耐受力，因此在各種細(xì)胞器中核仁和細(xì)胞膜對(duì)熱刺激尤為敏感。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)熱應(yīng)激產(chǎn)生的HSP70也伴隨著對(duì)其它應(yīng)激耐受力的提升，反之其它應(yīng)激也能刺激HSP70生成和增多，從而產(chǎn)生熱耐受。張紅艷等［22］觀察嚴(yán)重?zé)齻笫笪葛つSP60和HSP70的表達(dá)變化及熱休克預(yù)處理對(duì)嚴(yán)重?zé)齻笫笪葛つさ挠绊?，結(jié)果表明熱休克預(yù)處理誘導(dǎo)HSP60、HSP70過(guò)量表達(dá)后可減輕大鼠燒傷后急性胃黏膜損害。韓利芳等［23］通過(guò)對(duì)比熱應(yīng)激預(yù)處理組與非預(yù)處理組大鼠腦缺血10min再灌注后12h時(shí)腦組織內(nèi)HSP70和緊密連接蛋白Occludin的表達(dá)及血腦屏障通透性改變，發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激預(yù)處理組動(dòng)物缺血再灌注后，腦組織內(nèi)HSP70及緊密連接蛋白Occludin的表達(dá)比非預(yù)處理組高，而血腦屏障通透性降低。Lee等［24］研究發(fā)現(xiàn)，HSP70的過(guò)量表達(dá)可以調(diào)節(jié)和抑制間質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)減少細(xì)胞、組織在缺氧情況下的損傷。Duncan等［25］的研究結(jié)果表明包括HSP90和HSP70的多種蛋白分子伴侶的復(fù)合物是熱應(yīng)激蛋白合成的終止，又能促使一般的翻譯修復(fù)，從而形成熱耐受；削弱任何一個(gè)分子伴侶的作用就足以調(diào)節(jié)熱應(yīng)激。

2 針灸與HSP70

大量研究表明，針灸對(duì)全身各器官組織都有不同程度的保護(hù)作用，并可誘導(dǎo)HSP70的產(chǎn)生。研究目前主要集中在腦、心、胃等主要臟器。

2.1 針灸抗腦細(xì)胞損傷與HSP70王偉等［26］采用線栓法制備大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型（MCAO），隨機(jī)分組，觀察大鼠缺血側(cè)大腦皮層HSP70蛋白表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，組織學(xué)損傷分級(jí)及神經(jīng)功能缺陷評(píng)分的變化。結(jié)果示腦缺血再灌注電針組較對(duì)照組HSP70陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)多，組織學(xué)損傷分級(jí)低，神經(jīng)功能缺陷評(píng)分低，表明電針可以提高局灶性腦缺血再灌注大鼠大腦皮層HSP70蛋白的表達(dá)，針刺治療機(jī)制可能與HSP70蛋白增加有關(guān)，唐偉等［27］通過(guò)針刺預(yù)處理，誘導(dǎo)大鼠腦缺血耐受，針刺預(yù)處理組術(shù)前7d予針刺雙側(cè)足三里和曲池后連接電療儀，強(qiáng)度以肢體輕微抖動(dòng)為度，每日1次，時(shí)間30min，同時(shí)用毫針向百會(huì)穴平刺約3mm，間歇5 min捻轉(zhuǎn)1次，時(shí)間30min，7d后采用四動(dòng)脈阻斷法給予全腦缺血10min，觀察大鼠大腦海馬CA1區(qū)TUNEL染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，大鼠腦海馬HSP70陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)及HSP70 mRNA表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可以減少海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，并且顯著增強(qiáng)HSP70的表達(dá)，認(rèn)為抑制缺血后神經(jīng)元凋亡可能是針刺預(yù)處理發(fā)揮腦保護(hù)作用的一種途徑，其保護(hù)機(jī)制可能與抑制細(xì)胞凋亡及上調(diào)HSP70 mRNA、HSP70表達(dá)水平有關(guān)。樊小農(nóng)等［28］通過(guò)向頸內(nèi)動(dòng)脈注入自體血栓的方法建立大鼠多發(fā)梗死性癡呆（MID）模型，針刺組取人中、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池穴，非穴組取雙側(cè)脅下兩固定非穴點(diǎn)，每日1次，連續(xù)針刺2周后觀察皮層、海馬、紋狀體和丘腦區(qū)的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象及HSP70mRNA和蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示模型組各腦區(qū)細(xì)胞凋亡程度明顯高于假手術(shù)組，針刺組各腦區(qū)細(xì)胞凋亡程度明顯低于模型組，針刺組各腦區(qū)HSP70mRNA及蛋白表達(dá)明顯高于模型組。針剌可抑制MID模型大鼠腦細(xì)胞凋亡并且誘導(dǎo)MID模型大鼠HSP70的表達(dá)，并且有穴位特異性。王秀云等［29］用免疫組織化學(xué)法觀察缺血區(qū)皮層腦組織HSP70蛋白的表達(dá)變化及施加井穴放血法后對(duì)其的干預(yù)作用。結(jié)果顯示急性缺血性腦損傷可快速誘導(dǎo)HSP70蛋白在皮層缺血區(qū)腦組織的表達(dá)增加，其表達(dá)與缺血時(shí)間呈正相關(guān)，提示腦的缺血性損傷可應(yīng)激性地增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受和適應(yīng)能力，而應(yīng)用井穴放血的干預(yù)治療可明顯上調(diào)缺血區(qū)皮層腦組織HSP70的表達(dá)水平，進(jìn)一步增強(qiáng)腦組織對(duì)抗缺血性損傷的應(yīng)激能力，抵抗缺血性腦損害的進(jìn)一步發(fā)展，增強(qiáng)腦修復(fù)能力。

2.2 針灸抗心肌細(xì)胞損傷與HSP70王祥瑞等［30］在制作兔心肌缺血再灌注模型的過(guò)程中采取電針刺激云門、列缺、內(nèi)關(guān)3個(gè)穴位，通過(guò)檢測(cè)心肌細(xì)胞HSP70和c-fos的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，電針刺組心肌細(xì)胞HSP70和c-fos表達(dá)量較對(duì)照組明顯增加，說(shuō)明電針刺能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞HSP70和c-fos的表達(dá)。孫忠人等［31］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)大鼠心肌組織HSP70表達(dá)發(fā)現(xiàn)，逆灸與缺血預(yù)處理均可增加HSP70的表達(dá)，減輕心肌缺血再灌注對(duì)心肌造成的損傷。ZHAO等［32］利用大鼠心肌缺血再灌注模型研究大鼠細(xì)胞凋亡及HSP70mRNA表達(dá)的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾灸預(yù)處理組細(xì)胞凋亡降低，HSP70mRNA表達(dá)增加，且與艾灸預(yù)處理的次數(shù)有相關(guān)性。艾灸預(yù)處理每日1次與缺血預(yù)處理預(yù)防心肌缺血再灌注損傷的效應(yīng)無(wú)顯著性差異，艾灸預(yù)處理每日2次組優(yōu)于缺血預(yù)處理組。表明艾灸預(yù)處理對(duì)心肌細(xì)胞缺血再灌注具有保護(hù)作用，其效應(yīng)與每日艾灸次數(shù)有關(guān)。

2.3 針灸抗胃黏膜損傷與HSP70常小榮等［33］艾灸大鼠足三里、梁門等穴位，預(yù)處理7d后采用水浸-束縛應(yīng)激法制備大鼠應(yīng)激性潰瘍模型，發(fā)現(xiàn)艾灸足三里等穴可使大鼠胃黏膜損傷指數(shù)（UI）明顯下降，經(jīng)艾灸預(yù)處理的大鼠胃黏膜PGE2含量均有不同程度升高，ET含量下降顯著，HSP70蛋白和mRNA表達(dá)顯著增強(qiáng)，說(shuō)明艾灸足三里、梁門能通過(guò)增強(qiáng)HSP70的蛋白和基因表達(dá)，達(dá)到胃黏膜保護(hù)作用，并有一定的穴位特異性。杜燕等［34］采用無(wú)水乙醇灌胃制備急性胃黏膜損傷模型，通過(guò)艾灸足三里、中脘后，按Guth法計(jì)算UI，HE染色觀察胃黏膜組織形態(tài)學(xué)變化，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃黏膜細(xì)胞中HSP70的表達(dá)，放免法測(cè)定血清中炎性細(xì)胞因子的含量。結(jié)果與對(duì)照組比較，模型組UI、血清中炎性細(xì)胞因子含量明顯升高，胃黏膜組織炎性浸潤(rùn)明顯。與模型組相比，艾灸組UI、血清中炎性細(xì)胞因子含量明顯降低，胃黏膜組織形態(tài)較為完好，HSP70大量表達(dá)。表明艾灸足三里、中脘穴對(duì)大鼠急性胃黏膜損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量HSP70抑制炎性細(xì)胞因子的釋放有關(guān)。易受鄉(xiāng)等［35］通過(guò)艾灸“足三里-梁門”穴組及非穴位對(duì)照點(diǎn)，束縛水浸應(yīng)激法制備胃潰瘍模型，結(jié)果束縛水浸應(yīng)激法造模后可致胃黏膜損傷指數(shù)升高，胃黏膜TGF-α含量下降，PCNA下降，細(xì)胞凋亡指數(shù)、HSP70 mRNA增加。艾灸足三里、梁門可降低胃黏膜損傷指數(shù)，增加胃黏膜TGF-α含量，促進(jìn)HSP70 mRNA和PCNA的表達(dá)，降低胃黏膜細(xì)胞凋亡指數(shù)，與模型組和對(duì)照組比較有顯著性差異。表明艾灸足三里、梁門對(duì)應(yīng)激性胃潰瘍的胃黏膜具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是促進(jìn)了TGF-α合成，刺激胃黏膜細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，而這一過(guò)程可能與艾灸誘導(dǎo)HSP70表達(dá)有關(guān)。

3 討 論

HSP70對(duì)正常和非正常狀態(tài)下生物體的生存作用是非常復(fù)雜和重要的，具有廣泛的應(yīng)用前景。針灸作為一種良性的應(yīng)激原，通過(guò)針刺的機(jī)械刺激、艾灸的溫?zé)岽碳ぃ蚪柚幬?、電光等理化方法刺激相關(guān)腧穴，激發(fā)人體經(jīng)絡(luò)之氣，從而達(dá)到協(xié)調(diào)陰陽(yáng)、調(diào)整虛實(shí)、抵御病邪的目的，具有誘導(dǎo)HSP70和HSP70mRNA的大量表達(dá)作用，這種表達(dá)作用還與腧穴的特異性以及針灸刺激量效相關(guān)。針灸誘導(dǎo)產(chǎn)生HSP70是針灸發(fā)揮治療及保健作用的重要機(jī)理之一，同時(shí)針灸預(yù)處理對(duì)HSP70的影響也豐富了針灸“治未病”理論，為這一理論在臨床上的應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)［36-37］。

綜上所述，針刺和艾灸通常各自應(yīng)用于誘導(dǎo)某些特定臟器HSP70表達(dá)的研究，例如針刺主要運(yùn)用在心、腦缺血再灌注，艾灸則更多地運(yùn)用在修復(fù)胃黏膜損傷的方面，缺乏針刺與艾灸誘導(dǎo)同一臟器HSP70表達(dá)情況對(duì)照以及針灸的量效因素對(duì)HSP70量的表達(dá)影響的相關(guān)研究。而且對(duì)HSP70的研究目前還是以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，涉及的疾病范圍相對(duì)狹隘，臨床研究較少。因此，還應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍，并在研究條件允許的前提下采取阻斷HSP70的研究方法，以提供更豐富、更扎實(shí)、更直接的研究證據(jù)。

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