楊少林，李煥德，彭珍珍，熊友健，趙緒元#（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科，長沙市 410011；2.中南大學(xué)藥學(xué)院，長沙市 410013）

小腸寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Intestinal peptide transporter 1，PEPT1）是一類表達(dá)在人和其它哺乳動(dòng)物小腸上皮細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，又稱之為寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)載體。小腸上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)的PEPT1和側(cè)底膜的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（PEPT2）是寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PEPT）的2種亞型。其中PEPT1的底物非常廣泛，可介導(dǎo)二肽、三肽化合物和一些擬肽類藥物（Peptidomimetic drug）的口服吸收，其在寡肽及擬肽類藥物腸轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。利用PEPT1為靶點(diǎn)來改變藥物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)是藥物傳遞領(lǐng)域和藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的一個(gè)新亮點(diǎn)。通過前體藥物（Prodrug）設(shè)計(jì)將一些吸收差的藥物修飾成類似二肽或三肽的結(jié)構(gòu)，在PEPT1的介導(dǎo)下吸收，能夠提高這些藥物的口服生物利用度，這具有非常重要的意義。本文擬就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 PEPT1的組織分布

PEPT1主要在小腸表達(dá)，在肝和腎中表達(dá)較少。Jappar等[1]利用聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡分析方法研究PEPT1滅活小鼠的十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸發(fā)現(xiàn)，由于多態(tài)性、疾病和藥物相互作用而使PEPT1失去活性，會(huì)顯著減少小腸內(nèi)二肽、三肽和肽類藥物的吸收，表明PEPT1在小鼠十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸上有顯著的功能性表達(dá)。有研究者發(fā)現(xiàn)PEPT1還在鱸科海魚[2]和幼小鱒魚[3]的小腸上有顯著的表達(dá)。Amberg等[4]證明PEPT1在幼小大西洋鱈魚消化道中也有廣泛的表達(dá)。

用帶有放射性標(biāo)記的DNA作為探針，進(jìn)行Northern雜交分析，在兔的小腸中發(fā)現(xiàn)有PEPT1信使核糖核酸（mRNA），其在肝臟和腎臟的量比較低，而在大腦中的量則更低，在結(jié)腸、骨骼肌、心臟、脾臟或肺中沒有檢測到mRNA；在大鼠的小腸中發(fā)現(xiàn)有mRNA，在腎皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)有微量的mRNA，但在肝臟中未發(fā)現(xiàn)有mRNA的存在；在綿羊的瘤胃、瓣胃和小腸組織中都檢測到有mRNA，但在肝、腎、雛胃、盲腸和結(jié)腸沒有檢測到mRNA；在雞的十二指腸、空腸、回腸、腎臟和直腸中檢測到mRNA，但腎臟和直腸的雜交現(xiàn)象比較弱。Mitsuoka等[5]研究發(fā)現(xiàn)PEPT1抑制劑能夠抑制人類胰腺癌細(xì)胞的生長，故認(rèn)為PEPT1在人類胰腺癌細(xì)胞中也有表達(dá)。

Chothe等[6]發(fā)現(xiàn)鈉偶合PEPT1和PEPT2在ARPE-19細(xì)胞、原代小鼠和人類幼兒視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中也有表達(dá)。PEPT1可能還存在于其它的動(dòng)物或組織中，這需要進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，PEPT1不僅僅在動(dòng)物中存在，而且在真菌、細(xì)菌和植物中也存在。

2 PEPT1的分子結(jié)構(gòu)與功能

2.1 PEPT1的分子結(jié)構(gòu)

目前對兔、大鼠、綿羊、奶牛、雞、豬和人類的小肽轉(zhuǎn)運(yùn)載體的結(jié)構(gòu)已有系統(tǒng)的研究。盡管不同種類動(dòng)物PEPT1 mRNA的長度不同，但其編碼的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻非常相似。如PEPT1載體有12個(gè)假想的穿膜區(qū)，在9區(qū)和10區(qū)之間有一大的胞外環(huán)。所有穿膜區(qū)內(nèi)的序列都高度保守，胞外環(huán)上的序列較為不保守。PEPT1基因編碼的蛋白上有多個(gè)N-糖基化和蛋白激酶的識別位點(diǎn)，它們可能參與肽轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控；PEPT1上的His-57是最關(guān)鍵的組氨酸殘基，可能是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮吸收功能時(shí)最關(guān)鍵的結(jié)合位點(diǎn)。雖然PEPT1和PEPT2在結(jié)構(gòu)上有眾多的相似性，但其仍屬于2個(gè)不同的轉(zhuǎn)運(yùn)體系。同種動(dòng)物的PEPT1和PEPT2相比，其同源性低于不同動(dòng)物相同轉(zhuǎn)運(yùn)體系之間的同源性。例如，人類的PEPT2與大鼠的PEPT2的氨基酸有83%的同源性，而人類的PEPT2與PEPT1僅有50%的同源性。而且，PEPT2比PEPT1的分子量大。不同動(dòng)物PEPT1的氨基酸范圍在707到729之間（蛋白的分子量約79～90 kD）。

2.2 PEPT1的生理功能

蛋白質(zhì)的消化產(chǎn)物寡肽能夠通過PEPT1進(jìn)入腸上皮細(xì)胞而進(jìn)入血液循環(huán)，在腸道小分子吸收中具有重要作用。與高親合力低容量PEPT2轉(zhuǎn)運(yùn)載體相比，PEPT1具有親合力低、容量高的特點(diǎn)，PEPT1與PEPT2在功能上也有所不同。Pan等[7]研究發(fā)現(xiàn)PEPT1對大多數(shù)的二肽和三肽有高親和性，亦能轉(zhuǎn)運(yùn)某些特定四肽，但不能轉(zhuǎn)運(yùn)更長的肽段。在所采用的實(shí)驗(yàn)條件下，能被轉(zhuǎn)運(yùn)的肽的分子量大小、疏水性和電荷的變化非常大。因此，轉(zhuǎn)運(yùn)載體的轉(zhuǎn)運(yùn)能力似乎與被轉(zhuǎn)運(yùn)分子的分子量、疏水性和帶電量無關(guān)。除此之外，PEPT1是一種質(zhì)子偶聯(lián)載體，與質(zhì)子濃度有著密切的關(guān)系。

3 PEPT1的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，包括吸收、分布、代謝和排泄過程，4個(gè)過程都涉及藥物對生物膜的通透性。許多組織的生物膜存在特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)介導(dǎo)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，稱之為轉(zhuǎn)運(yùn)載體。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體按其轉(zhuǎn)運(yùn)的方向不同大致可分為2類:一類依賴三磷酸腺苷（ATP）分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，如P-糖蛋白（P-gp）等；另一類可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度。而PEPT1就屬于后一類轉(zhuǎn)運(yùn)載體。

對于口服藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，小腸上皮細(xì)胞作為主要的靶向位點(diǎn)而備受重視。人們研究發(fā)現(xiàn)，藥物跨腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)主要通過4種途徑:經(jīng)細(xì)胞被動(dòng)擴(kuò)散、胞飲和胞吞作用、細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)以及通過細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)。某些與營養(yǎng)物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可以通過載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)腸上皮吸收。這類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過擴(kuò)散和載體介導(dǎo)共同完成。由于載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)具有飽和性，被動(dòng)擴(kuò)散方式在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的作用將隨著藥物劑量的增加而增大。由于在腸上皮細(xì)胞上還存在外排載體如P-gp，可以將藥物從漿膜側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至黏膜，從而降低了藥物的吸收，這類外排載體的飽和將減少藥物的外排，提高藥物的吸收。

從本質(zhì)上來說，第4種載體轉(zhuǎn)運(yùn)在借助細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)體的前提下主要由2種形式的轉(zhuǎn)運(yùn)組成:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散。PEPT1屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體范疇，這一類轉(zhuǎn)運(yùn)體的特征主要包括:能夠逆流轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量、由于轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)目的限制存在飽和、競爭性抑制現(xiàn)象。

綜上所述，PEPT1的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制就是在細(xì)胞表面上的具有飽和現(xiàn)象的、存在競爭性的、能夠逆流轉(zhuǎn)運(yùn)的、消耗能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

4 PEPT1的底物

PEPT1的底物為二肽、三肽化合物和一些擬肽類藥物，但不包括氨基酸和四肽以上的大分子。由于氨基酸結(jié)構(gòu)的多樣性，因此其藥物底物是非常廣泛的。近年來也有不少的文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于PEPT1的底物，有研究表明代謝型谷氨酸受體mG-lu2/3激動(dòng)藥LY354740的前藥LY544344[8]及小腸二肽[9]、三肽[10]均是PEPT1的底物。Pieri等[11]發(fā)現(xiàn)跨膜酪氨酸（Y56、Y91和Y167亞型）會(huì)改變PEPT1的功能，Y56-PEPT1的親和力是野生性PEPT1的100倍。這3種酪氨酸可能是PEPT1的底物。Mitsuoka等[12]研究發(fā)現(xiàn)，左旋頭孢氨芐與PEPT1具有高親和力，并被PEPT1所轉(zhuǎn)運(yùn)，但不是由PEPT1所代謝。Hironaka等[13]在文獻(xiàn)中也提到頭孢氨芐是PEPT1的底物，并對其通過PEPT1口服吸收進(jìn)行了定量評價(jià)，結(jié)果顯示PEPT1大約轉(zhuǎn)運(yùn)總吸收的1/2，然而，PEPT1的功能能夠通過頭孢氨芐被動(dòng)擴(kuò)撒所代償。Foley等[14]研究還發(fā)現(xiàn)有些酮類藥物也是PEPT1的底物。

此外，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物如頭孢妥侖[15]、頭孢羥氨芐、氨芐西林，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如福辛普利，抗腫瘤或抗病毒藥物如烏苯美司、貝他定、伐昔洛韋，凝血酶抑制劑，多巴胺受體拮抗藥，腎素抑制劑，氨基酸前藥，抗肝炎藥JBP485、JBP923等都是PEPTl的底物。

5 與藥物相互作用

眾所周知，藥物相互作用是影響臨床安全用藥的重要因素之一，發(fā)生藥物相互作用主要是肝藥酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的，而腸道PEPT1就是這些轉(zhuǎn)運(yùn)體中的一種。了解藥物與PEPT1的相互作用及其影響因素，對于了解藥物間相互作用、提高藥物口服吸收的生物利用度、研究抗腫瘤藥物的靶向治療以及個(gè)體化給藥等方面具有十分重要的意義。

5.1 藥物對PEPT1功能的影響

氫離子（H+）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)載體PEPT1主要存在于小腸上皮細(xì)胞的刷狀緣膜上，腸道PEPT1對于消化道中蛋白質(zhì)的降解產(chǎn)物二肽、三肽具有轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的功能，另外，擬肽類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，非肽類藥物伐昔洛韋等也經(jīng)此載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。腸道PEPT1對于維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及藥物的胃腸道吸收發(fā)揮著重要作用。研究[16]發(fā)現(xiàn)Na+/H+交換器3（NHE3）會(huì)影響PEPT1對藥物的吸收和療效。Foster等[17]研究發(fā)現(xiàn)，干擾素γ能增加h-PEPT1在人體小腸單層細(xì)胞上的轉(zhuǎn)運(yùn)。Hu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PEPT1基因的靶向斷裂顯著減少了小鼠二肽的腸道吸收。Weitz等[19]首次得出了質(zhì)子依賴性肽類轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，YdgR蛋白研究肽類轉(zhuǎn)運(yùn)體分子結(jié)構(gòu)是一個(gè)極好的模型，并得出結(jié)論:原核生物肽類轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能和結(jié)構(gòu)特征與哺乳動(dòng)物的PEPT1相似。

隨著對PEPT1基因序列、蛋白結(jié)構(gòu)、功能活性等方面研究的逐漸深入，對于調(diào)控PEPT1在膜上表達(dá)、影響其功能活性、與底物親和力的因素及相關(guān)的作用機(jī)制有了一定的了解，加之PEPT1廣泛的底物專屬性，使其成為新藥開發(fā)中重要的藥物傳遞靶蛋白。Dasgupta等[20]研究表明結(jié)核分枝桿菌PEPT1能夠調(diào)節(jié)被感染巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞凋亡。Chen等[21]研究結(jié)果表明胚芽乳桿菌通過調(diào)節(jié)跨上皮PEPT1能夠改善白細(xì)胞介素-10引起的小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞能動(dòng)性屏障紊亂。Radeva等[22]研究發(fā)現(xiàn)由葡聚糖硫酸鈉引起的大鼠腸炎，盡管在一定程度上可以改變PEPT1表達(dá)曲線，但是不能改變PEPT1基質(zhì)的生物利用度。

5.2 藥物對PEPT1表達(dá)的影響

有研究者發(fā)現(xiàn)不少因素會(huì)影響PEPT1的表達(dá)。Der-Boghossian等[23]研究清楚地表明胰島素對PEPT1活性表達(dá)以及蛋白質(zhì)水平存在著性別依賴性，認(rèn)為可能是雌激素對胰島素在PEPT1水平上產(chǎn)生性別依賴性影響。有研究者發(fā)現(xiàn)致病菌能夠誘導(dǎo)人類結(jié)腸PEPT1的表達(dá)[24]；寄生蟲的小隱孢子在幼小大鼠內(nèi)也會(huì)影響PEPT1的表達(dá)[25]。在結(jié)腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，丁酸鹽能夠促進(jìn)PEPT1的表達(dá)和提高其活性[26]，這為PEPT1調(diào)節(jié)慢性炎癥提供了依據(jù)。

5.3 PEPT1表達(dá)對藥物的影響

PEPT1的表達(dá)水平也會(huì)引起不同程度的藥物間的相互作用。近年來也有不少這方面的報(bào)道。Qandeel等[27]研究表明PEPT1的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能晝夜變化與大鼠當(dāng)夜的飲食有關(guān)。

綜上所述，PEPT1主要介導(dǎo)口服給藥的肽類及肽類似物相關(guān)藥物的相互作用。

6 結(jié)語與展望

PEPT1具有低親和力、高容量等特點(diǎn)，主要轉(zhuǎn)運(yùn)小腸上的二肽、三肽、某些特定四肽和擬肽類藥物。其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主要是通過與H+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，由PEPT1所介導(dǎo)的藥物間相互作用的研究為臨床指導(dǎo)用藥提供了依據(jù)。

目前，雖然PEPT1的有關(guān)研究國內(nèi)才剛剛開始，但是，由于PEPT1能夠轉(zhuǎn)運(yùn)分子量大小、疏水性和電荷變化較大的藥物分子，正逐漸受到關(guān)注。PEPT1在人類、禽類、獸類和反芻動(dòng)物等的同源PEPT1已經(jīng)被順利地構(gòu)建克隆。但是，這些研究基本上都集中在大鼠和細(xì)胞試驗(yàn)方面，關(guān)于其它動(dòng)物的研究還很少，因此還有大量的工作要做。從藥物化學(xué)角度考慮，可以通過化學(xué)修飾（如肽化修飾）來制備前體藥物從而利用PEPT1來改善藥物的吸收、分布。相信PEPT1會(huì)成為設(shè)計(jì)前藥很好的靶蛋白，在藥物開發(fā)與應(yīng)用中發(fā)揮重要的作用。

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