武童，趙純?nèi)ㄖ貞c醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶市 400016）

上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢惡性腫瘤的85%～90%，死亡率居婦科惡性腫瘤首位[1]。目前其治療方法以手術(shù)和化療為主。由于該病起病隱匿，早期無特異性癥狀及體征，且缺乏有效的早期診斷方法，初診時約70%的病例已屬晚期從而失去最佳治療時機，即使手術(shù)，術(shù)后也極易復(fù)發(fā)，故化療成為治療EOC的重要的有效手段之一。近年來，隨著研究的深入，化療藥物及化療方式不斷改進，其在EOC的治療中顯示出了更重要的作用。

1 化療藥物

20世紀70年代，EOC的化療以烷化劑如馬法蘭、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥為主。直至80年代初期，一種新的、更有效的藥物——順鉑應(yīng)用在EOC的治療中，大量研究逐漸確立了以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的主導(dǎo)地位。從90年代開始，鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案在臨床應(yīng)用逐漸廣泛，目前已公認紫杉醇加卡鉑是晚期EOC的標準一線化療方案[2]。然而，盡管多數(shù)患者在一線治療后能達到臨床完全緩解，但其中55%～75%的患者會復(fù)發(fā)[3]。近年來，化療藥物的發(fā)展在一定程度上延長了復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生命，為她們帶來了生機。現(xiàn)將EOC的常用化療藥物介紹如下。

1.1 鉑類

1.1.1 順鉑。屬第1代鉑類抗癌藥物，其抗腫瘤作用顯著，抗腫瘤譜廣，20世紀70年代以來已被臨床廣泛應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤，是治療EOC最有效的藥物之一[4]。順鉑是一種以濃度決定療效的抗腫瘤藥物，短時間內(nèi)給藥濃度越高，療效越好。但它具有的腎毒性、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性及耳毒性限制了其大劑量應(yīng)用，影響了療效。在鉑類藥物中，順鉑的腎毒性最嚴重，且與藥物劑量有關(guān)，臨床上采取水化、利尿藥稀釋尿液及巰基化合物減少腎損害。其次為胃腸道反應(yīng)，許多患者因此而不能完成治療，臨床上應(yīng)用5-HT3受體拮抗藥以及地塞米松可明顯減輕惡心、嘔吐癥狀。順鉑的另一劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為神經(jīng)末梢的損害。此外，腫瘤細胞的耐藥性也限制了其應(yīng)用。但因其價格低廉、療效可靠，且伴隨腹腔灌注化療的發(fā)展，順鉑仍被廣泛應(yīng)用于EOC的治療。

1.1.2 卡鉑。屬第2代鉑類抗癌藥物。與順鉑相比，其結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁二羧酸基團（CBDCA）取代順鉑分子上的2個氯離子，增加了水溶性；與順鉑存在明顯的交叉耐藥（交叉度約90%），但與非鉑類抗腫瘤藥物無交叉耐藥；抗癌譜與順鉑相似，療效相近，故可代替順鉑用于一些癌癥的治療。因其腎毒性、神經(jīng)毒性遠低于順鉑，胃腸道反應(yīng)輕，幾乎無聽力損傷作用，故患者更易于接受?？ㄣK的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為短暫性血小板降低，可輔以升血藥、自體骨髓移植、克隆刺激因子改善癥狀?，F(xiàn)紫杉醇聯(lián)合卡鉑已被公認為晚期EOC的標準一線化療方案。

1.1.3 奈達鉑。亦屬第2代鉑類抗癌藥物，是一種廣譜、高效、低毒的鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥[5]，已被用于EOC等多種惡性腫瘤的治療。它的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制所致的血小板降低，發(fā)生率為80%，血液學(xué)毒性較順鉑高，但其腎毒性、胃腸道反應(yīng)及耳毒性較順鉑輕，尤其適用于老年患者，腎功能輕度損害者可減量使用。

1.1.4 奧沙利鉑。屬第3代鉑類抗種瘤藥物，是一種穩(wěn)定的，水溶性的鉑類烷化劑。其抗癌譜廣，抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當(dāng)或更好，與順鉑及卡鉑無交叉耐藥性，可用于EOC的二線化療。劑量限制性毒性為周圍神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為急性綜合征和逐漸發(fā)展的劑量限制性累積性感覺神經(jīng)障礙等2類不同癥狀的神經(jīng)毒性反應(yīng)。急性毒性表現(xiàn)為指端或口周感覺異常或麻木，急性喉痙攣發(fā)生率為1%～2%。應(yīng)避免喝冷飲或呼吸冷空氣，減少外界刺激，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。奧沙利鉑對消化道及骨髓功能的影響較小，幾乎不會引起腎毒性的損害[6]。

1.2 紫杉醇

紫杉醇是以紅豆杉屬植物為主要原料提取的一種雙萜類化合物，其通過作用于微管系統(tǒng)、干擾細胞的有絲分裂、阻礙腫瘤細胞的復(fù)制而起到抗腫瘤的作用。紫杉醇的臨床應(yīng)用，不僅改善了卵巢癌二線治療的療效，而且紫杉醇聯(lián)合卡鉑已作為晚期EOC的標準一線化療方案。隨著臨床應(yīng)用的廣泛，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增多，主要包括:過敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性及關(guān)節(jié)、肌肉痛等。過敏反應(yīng)為非劑量限制性毒性，最嚴重的表現(xiàn)為過敏性休克、支氣管痙攣，治療前給予地塞米松、苯海拉明及H2受體阻滯藥進行預(yù)防性治療，可明顯降低嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率。由于過敏反應(yīng)為非劑量依賴性，故減少紫杉醇劑量不會改善癥狀，必須停藥，并采取積極救治措施。紫杉醇的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制及神經(jīng)毒性?？偠灾?，紫杉醇是治療卵巢癌的一種安全、有效的藥物，既可用于初發(fā)患者，也可用于復(fù)發(fā)及難治性病例，且化療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)多可耐受，故被廣泛應(yīng)用于臨床。

1.3 多西他賽

又名多烯紫杉醇，是半合成的紫杉類藥物，臨床藥理學(xué)研究證實，其抗癌活性強于紫杉醇，且與紫杉醇無交叉耐藥。近年多個臨床研究證明，多西他賽治療鉑類耐藥的卵巢癌具有較好的療效[7]，單藥治療卵巢癌有效率為20%～40%，聯(lián)合鉑類有效率在60%以上。對紫杉醇耐藥的卵巢癌患者使用多西他賽仍然有效[8]。主要毒性反應(yīng)為粒細胞減少及液體聚集性毛細血管滲漏綜合征，與累積劑量及療程有關(guān)。近幾年的臨床隨機研究表明，作為治療EOC的一線化療藥物，多西他賽加卡鉑的治療療效與紫杉醇加卡鉑相同，但其神經(jīng)毒性明顯低于紫杉醇加卡鉑。雖然多西他賽加卡鉑作為一線藥物治療晚期EOC的遠期生存率還有待于長期觀察，多西他賽聯(lián)合其他藥物治療EOC還有待于進一步研究，但我們相信，多西他賽作為一線藥物治療EOC在提高患者生存率、改善患者生活質(zhì)量方面會有很好的前景。

1.4 拓撲替康

拓撲替康是一種半合成、水溶性、喜樹堿的衍生物，是從中華喜樹的樹干中提取的一種生物堿，它可以通過影響拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的正常功能而抑制快速分裂細胞的復(fù)制。該藥已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準為EOC二線化療藥物。據(jù)報道拓撲替康與紫杉醇有大致相同的臨床有效反應(yīng)率、無疾病進展期及總體生存率。一項大型Ⅲ期臨床研究[9]顯示，拓撲替康治療惡性腫瘤的劑量限制性毒性為骨髓抑制，尤其是中性粒細胞減少，對粒細胞集落刺激因子（G-CSF）反應(yīng)良好，貧血及血小板降低的發(fā)生率及程度均較低，故多數(shù)患者能按期足量化療，其血液學(xué)毒性可逆。拓撲替康的非血液學(xué)毒性通常較輕微，不會影響劑量，最常見的有脫發(fā)、消化道反應(yīng)等。

1.5 脂質(zhì)體阿霉素

1999年美國FDA批準將脂質(zhì)體阿霉素用于紫杉醇和鉑類耐藥的EOC。作為一種抗癌靶向性的新劑型化療藥物，具有作用時間長、局部濃度高、毒副作用小等優(yōu)點。對復(fù)雜性和難治性卵巢癌有一定作用[10]，特別是對鉑類敏感患者[11]，生存期較應(yīng)用拓撲替康有明顯優(yōu)勢[12]。MITO-2多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床研究在820例卵巢癌患者中比較了紫杉醇+卡鉑方案（PC）和卡鉑+脂質(zhì)體阿霉素方案（C-PLD）作為一線治療的療效[10，13，14]。兩者在療效方面無顯著性差異；而在安全性方面，與PC方案組相比，C-PLD組脫發(fā)和神經(jīng)毒性的發(fā)生率顯著較低，貧血及血小板減少的比例增高，但很少需要輸血治療，皮膚毒性和口腔炎的發(fā)生率較高，但嚴重程度較低。

1.6 吉西他濱

吉西他濱為嘧啶類抗代謝藥物，目前已證實對多種實體癌有效，應(yīng)用于卵巢癌二線化療，其有效率為15%～20%[15]。在卵巢癌治療中，無論是單藥還是與其他抗癌藥物聯(lián)合，無論是對鉑類敏感還是對鉑類耐藥或抗拒者，吉西他濱均顯示出較高的療效。其毒性小，臨床耐受性好，主要毒副作用有粒細胞減少及血小板減少、胃腸道反應(yīng)、支氣管痙攣等。

2 化療方式

目前EOC的化療方式主要是靜脈化療及靜脈腹腔聯(lián)合化療。靜脈化療的血藥濃度高，并同時對轉(zhuǎn)移灶起作用，但腫瘤局部和腹腔內(nèi)藥物濃度低，藥效維持時間短，且受到全身不良反應(yīng)的限制，無法增加藥物劑量。卵巢癌盆腹腔廣泛種植轉(zhuǎn)移是腹腔化療的基礎(chǔ)。腹腔化療的腫瘤局部藥物濃度高，藥物與腫瘤廣泛接觸，作用時間長，化療同時可抽出腹腔積液，且減輕了藥物的全身反應(yīng)，但腹腔化療對轉(zhuǎn)移灶則療效甚微。目前大量臨床試驗研究表明，卵巢癌腹腔化療是一種切實有效的治療方法，可提高卵巢癌患者的存活率和生活質(zhì)量[16]。常用于腹腔化療的藥物為順鉑。新發(fā)展的腹腔溫?zé)峄熞矠樘岣呋熜Ч?、改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量開辟了一種新方法。Yoshida等[17]對10例晚期卵巢癌的患者進行了腹腔熱灌注化療，認為腹腔熱灌注化療是可行的，產(chǎn)生的毒性易于處理，是晚期卵巢癌很有希望的治療手段之一，獲得了很好的中位無進展生存率和總的生存率。此外，卵巢癌還可采用淋巴管灌注化療、動脈化療（IAC）等，但尚需進一步研究。

3 結(jié)語

近年來，對卵巢癌的化療已取得多方面的進展，化療已成為卵巢癌重要的治療手段之一。新的化療藥物及化療方式的應(yīng)用在一定程度上改善了EOC患者的預(yù)后，但其中還有很多問題有待解決，需要進行更多的臨床研究，我們期待尋找到高效、低毒、安全及依從性好的化療藥物或化療方案，從而提高EOC患者的生存率及生活質(zhì)量。

[1]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2007[J].CA Cancer J Clin，2007，57（1）:43.

[2]Ozols RF，Bundy BN，Greer BE，et al.PhaseⅢtrial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stageⅢovarian cancer:a Gynecologic Oncology Group study[J].J Clin Oncol，2003，21（17）:3194.

[3]Armstrong DK.Relapsed ovarian cancer challenges and management strategies for a chronic disease[J].Oncologist，2002，7（Suppl 5）:20.

[4]Tas F，Derin D，Guney N，et al.Chemotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and cisplatin in recurrent plati-num-sensitive epithelial ovarian cancer[J].Int J Clin Oncol，2008，13（4）:330.

[5]Desoize B，Madoulet C.Particular aspects of platinum compounds used at present in cancer treatment[J].Crit Rev Oncol Hematol，2002，42（3）:317.

[6]顏冬梅，李文鈞，彭小英.鉑類抗腫瘤藥物的研究近況[J].中國藥房，2005，16（13）:1022.

[7]Markman M，Kennedy A，Webster K，et al.Combination chemotherapy with carboplatin and docetaxel in the treatment of cancers of the ovary and fallopian tube and primary carcinoma of the peritoneum[J].J Clin Oncol，2001，19（7）:1901.

[8]Rose PG，Blessing JA，Ball HG，et al.A phaseⅡ study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol，2003，88（2）:130.

[9]Gore M，Huinink W，Carmichael J，et al.Clinical evidence for topotecan-paclitaxel non-cross-resistance in ovarian cancer[J].J Clin Oncol，2001，19（7）:1893.

[10]Pignata S，Scambia G，Savarese A，et al.Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin for advanced ovarian cancer:preliminary activity results of the MITO-2 phase Ⅲtrial[J].Oncology，2009，76（1）:49.

[11]Pujade-Lauraine E，Wagner U，Aavall-Lundqvist E，et al.Pegylated liposomal Doxorubicin and Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse[J].J Clin Oncol，2010，28（20）:3323.

[12]Ojeda B，de Sande LM，Casado A，et al.Cost-minimisation analysis of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride versus topotecan in the treatment of patients with recurent epithelial ovarian cancer in Spain[J].Br J Cancer，2003，89（6）:1002.

[13]Pignata S，Scambia G，F(xiàn)errandina G，et al.Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line treatment for patients with ovarian cancer:The MITO-2 randomized phaseⅢ trial[J].J Clin Oncol，2011，29（27）:3628.

[14]Pignata S，Scambia G，Savarese A，et al.Safety of a 3-weekly schedule of carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first line chemotherapy in patients with ovarian cancer:preliminary results of the MITO-2 randomized trial[J].BMC Cancer，2006，1（6）:202.

[15]Ozols RF.The role of gemcitabine in the treatment of ovarian cancer[J].Semin Oncol，2000，27（1）:40.

[16]Markman M.Unresolved issues in the chemotherapeutic management of gynecologic malignancies[J].Semin Oncol，2006，33（2）:33.

[17]Yoshida Y，Sasaki H，Kurokawa K，et al.Efficacy of intraperitoneal continuous hyperthermic chemotherapy as consolidation therapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer:a long-term follow up[J].Oncol Rep，2005，13（1）:121.