王 莉，王 娜（河北秦皇島市第一醫(yī)院藥學(xué)部，秦皇島市 066000）

以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)工作已日益成為醫(yī)院臨床安全用藥的關(guān)鍵，臨床藥師對患者醫(yī)治過程和用藥史的全面、持續(xù)了解和評價(jià)，可識別或鑒別出來自臨床治療過程中存在的附加的、潛在的、深刻的問題，其發(fā)現(xiàn)問題所占比例為20%[1]。我院自2010年以來開展藥師進(jìn)入臨床工作，在2個(gè)科室配備專職臨床藥師，藥師參與查房、會診、不良反應(yīng)收集等工作，為臨床提供藥學(xué)服務(wù)。本文通過臨床藥師對1例抗癲癇藥致重癥藥疹病例在用藥方面進(jìn)行回顧性分析，探討藥學(xué)監(jiān)護(hù)在臨床藥物治療中重要性。

1 資料

患者，女，36歲，主因雙眼發(fā)紅，軀干、四肢發(fā)紅腫脹1周，發(fā)熱3 d，于2010年4月3日入住我院皮膚科?；颊呒韧d癇病史20余年，長期自服安定及卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等抗癲癇藥。半年前癥狀加重，出現(xiàn)幻聽、胡言亂語等精神癥狀。曾在外院就診，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）：35.5×109·L－1，嗜酸粒細(xì)胞百分率（EOS）：40.8%，鉀離子（K+）：3.43 mmol·L－1。給予安痛定、柴胡退熱，克林霉素、痰熱清抗炎治療1 d，體溫自38.5℃降至37.3℃。入院體格檢查：體溫（T）37.6℃，呼吸23次/min，心率92次/min，血壓90/60 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。神清語利，無心慌、胸悶，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，雙肺呼吸音清，未聞及音。?？茩z查：顏面部、軀干部、四肢可見彌散性潮紅腫脹性紅斑，軀干部紅斑基礎(chǔ)上可見較多密集針尖大小膿皰，已吸收干涸，可見較多白色脫屑；雙眼結(jié)膜黏連，可見少許滲出物，口唇黏膜破潰、結(jié)痂，為黑褐色痂皮。入院診斷：重癥藥疹（剝脫性皮炎型、重癥多形紅斑型）。入院后給予依諾沙星抗感染，激素抗炎、抗過敏；丙戊酸鈉緩釋片500 mg，po，bid抗癲癇治療；患者一般情況差，予復(fù)方氨基酸、脂肪乳等營養(yǎng)支持。住院后8 d，胸片提示右下肺感染，T38.9℃，給予莫西沙星0.4 g，ivgtt，qd。次日體溫下降，T37.0℃，皮膚損害好轉(zhuǎn)。入院后10 d患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）異常，ALT 249 U·L－1，給予復(fù)方甘草酸苷60 mg，ivgtt，qd。入院后第11天，皮膚科癥狀改善，肺感染癥狀未緩解，呼吸科會診，建議繼續(xù)莫西沙星抗炎治療。住院期間患者血紅蛋白（Hbg）和血小板（PLT）呈進(jìn)行性下降，Hbg從108 g·L－1下降到入院后第13天79 g·L－1，PLT從71×109·L－1下降到入院后第13天37×109·L－1?；颊呔芙^做骨穿進(jìn)一步檢查和輸血治療，給予患者白蛋白。神經(jīng)內(nèi)科會診，因PLT下降，將丙戊酸鈉改為托吡酯25 mg，po，tid。入院后15 d，肺感染仍未控制，因莫西沙星已應(yīng)用8 d，停用，改為頭孢哌酮/舒巴坦鈉2.0 g，ivgtt，tid 。入院后第16天，患者肺感染癥狀減輕，仍有咳嗽、咳痰，雙肺呼吸音粗，可聞及少量散在濕音。原有皮損均已吸收，皮膚科癥狀基本痊愈。當(dāng)天下午自動(dòng)出院。1周后電話隨訪，患者因肺感染加重治療無效死亡。

2 分析

患者癲癇病史20余年，約1～2個(gè)月發(fā)作1次，曾間斷服用安定、卡馬西平等抗癲癇藥數(shù)年，約3個(gè)月前換丙戊酸鈉（0.4 g，po，tid）+拉莫三嗪（50 mg，po，tid）治療，其間偶爾將上述2藥減量并在中午加服卡馬西平0.1 g，于換藥后3個(gè)月左右發(fā)病。

臨床上卡馬西平所致皮膚過敏反應(yīng)多見，本例患者曾口服卡馬西平數(shù)年，未見不良反應(yīng)發(fā)生，說明此次藥疹可能不是卡馬西平所致。丙戊酸鈉皮膚過敏反應(yīng)罕見，且患者住院期間使用丙戊酸鈉緩釋片未使皮疹加重，所以臨床藥師認(rèn)為本例患者重癥藥疹由拉莫三嗪引起的可能性較大。拉莫三嗪為苯三嗪類抗癲癇藥，是一種電壓依賴性鈉離子通道阻滯藥。通過阻斷電壓依賴性鈉通道、穩(wěn)定突觸前膜、抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)而發(fā)揮抗癲癇作用。在雙盲、附加臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪導(dǎo)致皮疹的發(fā)生率高達(dá)10%，通常在治療開始8周內(nèi)發(fā)生。該患者所發(fā)生的不良反應(yīng)符合拉莫三嗪已知的不良反應(yīng)類型，且根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，女性是拉莫三嗪引起皮疹的危險(xiǎn)因素之一[2]?；颊吆嫌帽焖徕c也增加了皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)性。本例患者藥疹發(fā)生在拉莫三嗪和丙戊酸鈉合用且間斷口服卡馬西平后3個(gè)月，也可能是抗癲癇藥過敏綜合征（AHS）[3]，且本例患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟損害，符合“三聯(lián)征”特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。其發(fā)病機(jī)制未完全澄清，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與中間毒性產(chǎn)物芳香類氧化物相對過量有關(guān)。

本例患者重癥藥疹為剝脫性皮炎型、重癥多形紅斑型，臨床上較為罕見。重型藥疹常發(fā)生在患者出現(xiàn)藥疹后仍然繼續(xù)用藥數(shù)天，使機(jī)體繼續(xù)處于持續(xù)的致敏狀態(tài)，使輕型藥疹進(jìn)一步發(fā)展成重型藥疹，患者常發(fā)熱，肝腎功能受損，預(yù)后不良，極易發(fā)生感染并危及生命。

3 討論

筆者認(rèn)為該患者在院外和住院期間藥物治療方面的一些問題值得商榷，應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)：

3.1 抗癲癇藥用法用量不當(dāng)

該患者更換拉莫三嗪的初始劑量過高，且服用次數(shù)過頻，增加了發(fā)生皮疹的危險(xiǎn)因素。且患者合用丙戊酸鈉，后者與拉莫三嗪競爭肝藥物代謝酶，使拉莫三嗪的半衰期明顯延長，血藥濃度升高。二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)采用小劑量遞增方式。根據(jù)藥品說明書，對合用丙戊酸鈉的病人，拉莫三嗪初始劑量應(yīng)為25 mg，隔日服用，連服2周；隨后2周每日1次，每次25 mg；此后，應(yīng)每隔1～2周增加劑量，最大增加量為25～50 mg，直至達(dá)到最佳的療效。

3.2 抗癲癇藥更換不當(dāng)

治療藥疹的首要原則是立即停用可疑致敏藥[4]。患者在突然停藥后體內(nèi)抗癲癇藥的有效濃度下降，出現(xiàn)癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，在抗癲癇藥所致藥疹的治療過程中，應(yīng)進(jìn)行抗癲癇藥的替換。該患者入院后為控制癲癇使用了丙戊酸鈉緩釋片500 mg，po，bid，更換藥品不夠理想。重型藥疹最常見的合并癥是肝功能損害，患者ALT升高，且PLT出現(xiàn)持續(xù)下降，而丙戊酸鈉對肝功能影響較大，PLT減少和凝血功能障礙也是丙戊酸鈉的不良反應(yīng)。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)換用氯硝安定等對肝功能影響較小的藥物。

3.3 抗感染藥、護(hù)肝藥選擇不當(dāng)

3.3.1 抗感染藥選擇不當(dāng)。患者住院期間使用的依諾沙星和莫西沙星為喹諾酮類藥，能通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，抑制中樞性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）與受體的結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用減弱，產(chǎn)生興奮作用[5]，從而出現(xiàn)引起癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇癥狀加重。患者住院期間曾多次癲癇發(fā)作，除原發(fā)病外，不排除上述藥物加重其原有病情的可能。癲癇患者的抗感染治療，應(yīng)注意抗菌藥物的選擇，避免使用具有中樞神經(jīng)毒性的、可誘發(fā)癲癇或加重其癥狀的藥物，如大劑量青霉素、喹諾酮類、碳青酶烯類等抗菌藥物。該例癲癇患者的抗感染治療提示對醫(yī)師的用藥宣傳也是藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要內(nèi)容。

3.3.2 護(hù)肝藥選擇不當(dāng)。抗癲癇藥所致重癥藥疹可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。該患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)曾給予復(fù)方甘草酸苷靜滴，而過敏樣癥狀和低血鉀是其重要不良反應(yīng)，患者多次復(fù)查血鉀偏低，因此筆者認(rèn)為在此使用復(fù)方甘草酸苷不夠恰當(dāng)，應(yīng)當(dāng)選用不良反應(yīng)較少的護(hù)肝藥，如還原型谷胱甘肽等。

3.4 患者的用藥教育未到位

抗癲癇藥需要長期、規(guī)律地用藥，嚴(yán)格掌握服用方法和劑量，依從性不良會影響癲癇的藥物治療，對患者的用藥教育是藥學(xué)監(jiān)護(hù)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。據(jù)了解，該患者在服用抗癲癇藥期間就存在自行減量、加量、減少服藥次數(shù)或任意停藥的現(xiàn)象。癲癇患者多具有平均年齡小、文化程度低、自費(fèi)者多和外地患者多的特點(diǎn)，臨床藥師對其提供的用藥指導(dǎo)，可提高患者安全用藥的意識和水平，提高患者自我保健的能力?；颊邞?yīng)經(jīng)常與醫(yī)師、藥師聯(lián)系，溝通服用藥物的劑量、效果及有關(guān)的不良反應(yīng)，以便掌握最適宜的劑量及療程[6]，從而提高癲癇患者的生活質(zhì)量。

4 結(jié)語

藥學(xué)監(jiān)護(hù)是醫(yī)院藥學(xué)的發(fā)展方向，藥學(xué)監(jiān)護(hù)可保證患者用藥安全，提高臨床用藥合理性，提高患者用藥的依從性。臨床藥師除需掌握常用藥物的作用特點(diǎn)、用法用量、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和不良反應(yīng)外，還應(yīng)及時(shí)了解臨床需求，在實(shí)踐過程中不斷學(xué)習(xí)[7]。我院開展藥師參與臨床工作起步不久，在今后工作中，臨床藥師將積累經(jīng)驗(yàn)，尋求適宜模式，在臨床實(shí)踐中不斷提高整體水平，掌握用藥監(jiān)護(hù)的契機(jī)，更好地為臨床服務(wù)。

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