劉士敬

干擾素α的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

我國已批準(zhǔn)普通干擾素α(2α、2b和1b)和聚乙二醇化干擾素α(2α和2b)用于治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，乙型肝炎病毒e抗原血清轉(zhuǎn)換率、乙型肝炎病毒表面抗原清除率、肝硬化發(fā)生率、原發(fā)性肝癌發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。有關(guān)乙型肝炎病毒e抗原陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%～90%， 但持久應(yīng)答率僅為10%～47% (平均24%)。 有研究認(rèn)為，普通IFN-α療程至少1年才能獲得較好的療效。

國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，乙型肝炎病毒e抗原陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素α-2α(PegIFN-α 2α)治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時(shí)乙型肝炎病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%；停藥隨訪48周時(shí)乙型肝炎病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%。國外研究顯示，對于乙型肝炎病毒e抗原陽性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2b(PegIFN-α2b)也可取得類似的乙型肝炎病毒DNA抑制、乙型肝炎病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換、乙型肝炎病毒表面抗原消失率。

對乙型肝炎病毒e抗原陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-α2α治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)乙型肝炎病毒 DNA＜2×104拷貝/ml(相當(dāng)于2 000 IU/ml)的患者為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；乙型肝炎病毒表面抗原消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%。

干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 有下列因素者常可取得較好的療效：①治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平較高；②乙型肝炎病毒 DNA＜2×108 拷貝/ml(4×107 IU/ml)；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無丙型肝炎、丁型肝炎或艾滋病合并感染；⑨乙型肝炎病毒基因A型；⑩治療12或24周時(shí)，血清乙型肝炎病毒DNA不能檢出。 其中治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乙型肝炎病毒 DNA水平和乙型肝炎病毒基因型，是預(yù)測療效的重要因素。

有研究表明，在PEG IFN-α2α 治療過程中，定量檢測乙型肝炎病毒表面抗原水平或乙型肝炎病毒e抗原水平對治療應(yīng)答有較好預(yù)測作用。

干擾素治療的監(jiān)測和隨訪治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒e抗原、抗-HBe和乙型肝炎病毒 DNA的基線狀態(tài)或水平；④對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾??；⑥尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。

治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等，治療開始后1次/月，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個(gè)月檢測1次乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒e抗原、抗-HBe和乙型肝炎病毒 DNA；④其他：每3個(gè)月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌撸瑧?yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

干擾素的不良反應(yīng)及其處理

流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

一過性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L和(或)血小板＜50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù) ≤0.5×109/L和(或)血小板＜30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。

精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-α，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。

干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和(或)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，總膽紅素＞51 mmol/L(特別是以間接膽紅素為主者。)

核苷(酸)類似物的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

目前已應(yīng)用于臨床的抗乙型肝炎病毒核苷(酸)類似物藥物有5種，我國已上市4種。

拉米夫定(LAM) 國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，口服100 mg拉米夫定1次/日，可明顯抑制乙型肝炎病毒 DNA水平；乙型肝炎病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%；治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平較高者，其乙型肝炎病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性。

拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。

阿德福韋酯 (ADV)國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，乙型肝炎病毒e抗原陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制乙型肝炎病毒 DNA復(fù)制、 促進(jìn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。

對乙型肝炎病毒e抗原陽性患者治療1、2、3年時(shí)，乙型肝炎病毒 DNA＜1 000 拷貝/ml者分別為28%、45%和56%，乙型肝炎病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。

對乙型肝炎病毒e抗原陰性患者治療5年，乙型肝炎病毒 DNA＜1 000 拷貝/ml者為67%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率為69%；治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%，病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%，臨床耐藥發(fā)生率為11%，輕度肌酐升高者為3%。

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制乙型肝炎病毒 DNA、促進(jìn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效。

恩替卡韋 (ETV) 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)表明，對于乙型肝炎病毒e抗原陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)乙型肝炎病毒 DNA下降至300拷貝/ml以下者為67%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常者為68%，有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組乙型肝炎病毒e抗原血清轉(zhuǎn)換率相似(21%和18%)。對于乙型肝炎病毒e抗原陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)乙型肝炎病毒 DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率為78%，肝組織學(xué)改善率為70%。

長期隨訪研究表明，對達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的的持乙型肝炎病毒DNA抑制效果。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%～3.3%。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋1.0 mg/日亦能抑制乙型肝炎病毒 DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不宜再提倡。我國的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似。

替比夫定(LdT) 一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明， 乙型肝炎病毒e抗原陽性患者治療52周時(shí)，替比夫定組乙型肝炎病毒 DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率為77.2%，耐藥發(fā)生率為5.0%，肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 乙型肝炎病毒e抗原血清轉(zhuǎn)換率(22.5%)與后者相似；乙型肝炎病毒e抗原陰性患者治療52周時(shí)，其乙型肝炎病毒 DNA抑制、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效(除乙型肝炎病毒e抗原消失及血清轉(zhuǎn)換率外)和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。

我國的多中心臨床試驗(yàn)也表明，其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定。

國內(nèi)外臨床研究提示，基線乙型肝炎病毒 DNA＜109拷貝/ml 及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶2 ULN的乙型肝炎病毒e抗原陽性患者，或乙型肝炎病毒 DNA＜107拷貝/ml 的乙型肝炎病毒e抗原陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時(shí)如達(dá)到乙型肝炎病毒DNA＜300拷貝/ml，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率。

替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。

替諾福韋酯(TDF)TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為300 mg/日。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)中，TDF或ADV治療乙型肝炎病毒e抗原陽性患者 乙型肝炎病毒DNA＜400 拷貝/ml者分別為76%和13%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率分別為68%和54%；對乙型肝炎病毒e抗原陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)乙型肝炎病毒DNA＜400 拷貝/ml者分別為93%和63%；該研究顯示抑制乙型肝炎病毒的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的乙型肝炎病毒e抗原陽性患者和87% 乙型肝炎病毒e抗原陰性患者血清乙型肝炎病毒DNA＜400 拷貝/ml，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。