劉寶峰

(天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140)

阿爾茨海默病(AD)又稱早老性癡呆，是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要發(fā)生于老年前期和老年期。AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元丟失,導(dǎo)致腦組織萎縮,新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibroutackles,NFT),腦內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白(β-amyloidpeptide,Aβ)的沉積形成老年斑(seniorpatch,SP)[1]。目前,國內(nèi)外尚無根本治療AD的藥物,西藥靶點(diǎn)單一,效果欠佳,且長期應(yīng)用易形成耐藥,不良反應(yīng)明顯；而傳統(tǒng)中藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多方式的作用機(jī)制,在治療中起到越來越重要的作用。

1 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀,作為AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元,從而導(dǎo)致患者記憶力減退,定向力喪失,行為個(gè)性改變。目前AD治療的主要研究方向是強(qiáng)化膽堿能神經(jīng)功能,乙酰膽堿酯酶(AchE)可加速乙酰膽堿(Ach)的水解,膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶(ChAT)是催化合成的限速酶,而膽堿能神經(jīng)元缺失后Ach的減少,是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能下降的直接病理基礎(chǔ)。因此,人們?cè)噲D通過抑制AchE活性和提高ChAT活性來增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)Ach的含量，以改善AD患者的臨床癥狀。其中的研究重點(diǎn)是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)[2]。銀杏內(nèi)酯是銀杏葉提取物的主要成分之一,是一組具有較強(qiáng)生物活性的萜類化合物。實(shí)驗(yàn)室研究證明銀杏內(nèi)酯可以顯著改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,抑制神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成,提高ChAT的活性[3]。另有報(bào)道，遠(yuǎn)志亦能改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,其作用機(jī)制與有效降低AchE活性有關(guān)[4]。

2 干擾Aβ形成和沉積

在AD的細(xì)胞和動(dòng)物模型中,Aβ是基本病變老年斑的主要成分,干擾Aβ合成和沉積的藥物是具有抗AD潛力。這類藥物的研究大多滯留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)階段。雷德亮等[5]通過雷公藤甲素抑制APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠海馬內(nèi)Aβ沉積和老年斑形成的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與對(duì)照組比較，雷公藤甲素組Aβ沉積總面積減少35%(P<0.01)；老年斑形成的總面積減少32%(P<0.01)，可見雷公藤甲素可抑制Aβ的產(chǎn)生和SP形成,或可用于AD的治療。江勵(lì)華[6]探討華佗健聰湯防治Aβ所致老年癡呆的作用，將22月齡大鼠分成正常組、假損傷組、模型組、中藥預(yù)防組、中藥治療組和陽性藥物對(duì)照組,中藥預(yù)防組和中藥治療組分別于造模前和造膜后給予華佗健聰湯,陽性對(duì)照組造模后給予石杉?jí)A甲片。用凝聚態(tài)Aβ1-42定向注射各組大鼠右側(cè)海馬CA1區(qū)制備出動(dòng)物模型,用ELSA法檢測各組海馬Caspase-3活性及Aβ含量。結(jié)果顯示中藥預(yù)防組、中藥治療組與模型組相比，Aβ含量明顯增高,而Caspase-3活性明顯降低,尤其是中藥預(yù)防組,數(shù)值優(yōu)于正常組和陽性藥物對(duì)照組。本方對(duì)AD的防治作用機(jī)理與顯著的抗凋亡作用密切相關(guān)。

3 抑制細(xì)胞凋亡的藥物

神經(jīng)元脫失是AD的另一重要病理學(xué)特征,細(xì)胞凋亡在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究表明，AD與其他一些神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是由于中樞神經(jīng)發(fā)生了病理性的細(xì)胞凋亡而引起的。高麗萍等[7]根據(jù)補(bǔ)腎添精、豁痰去瘀、益氣養(yǎng)血、平肝清腦治則,研究了自擬益智方對(duì)鋁致癡呆大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響,結(jié)果表明益智方干預(yù)后,中劑量和高劑量中藥組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯好轉(zhuǎn)，各種異常的神經(jīng)精神癥狀明顯減輕或消失。同時(shí)，高劑量中藥組大鼠逃避啟動(dòng)和逃避速度比正常組大鼠還快。各組大鼠腦海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示，中劑量與高劑量中藥組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞中染色陽性的凋亡細(xì)胞明顯減少，細(xì)胞凋亡率明顯下降，表明益智方對(duì)鋁引起的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退具有改善作用，其機(jī)制可能與益智方可明顯減輕大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡對(duì)鋁神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用有關(guān)。劉平等[8]觀察銀杏葉提取物(EBG)對(duì)AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)海馬神經(jīng)元c-Re1、Bc1-2表達(dá)的影響，Bc1-2家族蛋白在調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞凋亡和生存中發(fā)揮重要作用，結(jié)果顯示了EBG對(duì)AD模型大鼠的海馬損傷有一定的改善作用,EBG能使大鼠神經(jīng)元胞漿中c-Re1的表達(dá)增多，減少海馬神經(jīng)元的丟失。EBG能改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,對(duì)海馬組織有一定的保護(hù)作用,其機(jī)制可能是通過增加c-Re1和Bc1-2的表達(dá)而抑制海馬神經(jīng)元的凋亡。

4 抗氧化和自由基清除藥

自由基生成過多是引起退行性變和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素,胞內(nèi)鈣超載是各型細(xì)胞凋亡或壞死的最后共同通路。

4.1直接抗氧化劑 制何首烏多糖具有抗氧化作用,在抗老年癡呆作用中占重要地位。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),制何首烏多糖能明顯改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力,制何首烏多糖對(duì)腦組織脂褐質(zhì)含量、模型小鼠腦組織超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活力的影響等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)則表明，制何首烏多糖提高腦組織抗氧化能力可能是其抗老年癡呆作用機(jī)理之一[9]。

4.2間接抗氧化劑 包括鈣拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、離子螯合劑和環(huán)氧化酶抑制劑等。馬玉奎等[10]采用谷氨酸致阿爾茨海默病模型小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,以其學(xué)習(xí)記憶能力、腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)含量、背海馬和齒狀回內(nèi)β淀粉樣蛋白前體(β-APP)陽性神經(jīng)元的數(shù)量為指標(biāo)，考查蒺藜皂苷抗AD的作用。結(jié)果：蒺藜皂苷能明顯對(duì)抗阿爾茨海默病模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的下降,增加腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的含量,抑制背海馬和齒狀回內(nèi)β-APP陽性神經(jīng)元的生成?？梢娸疝荚碥諏?duì)谷氨酸所致的AD有明顯的改善作用。蘇明華等[11]研究川芎嗪抑制神經(jīng)元鈣超載治療AD的機(jī)制,實(shí)驗(yàn)證實(shí),川芎嗪不僅能抑制神經(jīng)細(xì)胞膜L型鈣通道,并且能減少細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放,兩條作用途徑均使細(xì)胞內(nèi)鈣離子降低,抑制鈣超載,這可能是川芎嗪治療AD的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之一。

4.3自由基清除劑 研究發(fā)現(xiàn)[12],自由基參與了老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元死亡等特征性的病理損害，通過增加自由基的代謝或提高細(xì)胞的生化修復(fù)來減少這種損害。白藜蘆醇(Res) 又稱芪三酚, 是一種新型的植物雌激素類抗衰老藥物,體內(nèi)、外研究證實(shí),Res具有較強(qiáng)的清除氧自由基和保護(hù)細(xì)胞作用[13]。林茂等[14]在Res對(duì)AD小鼠記憶和抗氧化能力影響的研究實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Res治療組小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力升高,血清和腦組織谷胱甙肽過氧化物酶(GSH-PX)、SOD活力升高,脂質(zhì)過氧化的代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量減少,與AD模型組比較有顯著性差異(P均<0.01)，Res對(duì)AD小鼠認(rèn)知功能具有一定保護(hù)作用,并能改善AD小鼠的抗氧化能力。冀俊虎等[15]探討紅景天對(duì)AD模型大鼠的干預(yù)效果和作用機(jī)理。用紅景天以灌胃方式對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行干預(yù),并以喜得鎮(zhèn)對(duì)照觀察其干預(yù)效果。結(jié)果模型組大鼠記憶功能明顯減退,神經(jīng)細(xì)胞破壞明顯,海馬和皮質(zhì)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白沉積及老年斑。中藥組和西藥組大鼠在水迷宮測試中,逃避潛伏期明顯縮短,原平臺(tái)象限比和跨平臺(tái)次數(shù)明顯增加,與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；模型組抗超氧陰離子和總抗氧化能力活性較其他組明顯降低(P<0.05)。研究顯示紅景天可以有效改善AD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力損害,同時(shí)在清除自由基和抗氧化損傷方面有顯著功效,具有神經(jīng)保護(hù)作用。

5 改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物

研究表明,AD患者存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等的代謝障礙,同時(shí)其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此,腦循環(huán)改善藥和腦代謝激活藥對(duì)AD患者的癥狀可有明顯改善。廖寶霞等[16]探討藏藥七十味珍珠丸對(duì)AD的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AD患者經(jīng)治療后,與對(duì)照組比較,簡易精神狀態(tài)量表總分、認(rèn)知分量表和日常生活活動(dòng)量表均有明顯改善(P<0.01，P<0.05),治療組SOD升高(P<0.05),MDA水平顯著降低(P<0.01)。七十味珍珠丸具有明顯改善患者認(rèn)知功能,提高SOD血漿含量,降低MDA水平,改善腦功能的作用。

總之,通過中醫(yī)藥作用多途徑、多方式、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢尋找治療AD的藥物前景光明,但是尚存在很多亟待解決的問題。中藥品種繁多,成分復(fù)雜,藥效各異,要為國際所認(rèn)可就必須利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),改變傳統(tǒng)技術(shù)工藝方法,研制成分明確、藥理藥效清楚、療效穩(wěn)定、有效成分含量可控的中成藥,是今后努力的方向。

1 黃克維.神經(jīng)病理學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1989：183-185

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