段曉燕,范建高

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200092

第 21屆亞太肝病學會年會于 2011年 2月17～20日在泰國曼谷召開,以下就酒精性肝病(ALD)方面的報道作一簡要概述。

1 流行病學

Arguilas報道了亞太地區(qū)的ALD。Drapkina報道了ALD在俄國發(fā)生率約為5%。世界上2/3以上的肝細胞癌(HCC)病例發(fā)生在包括臺灣在內(nèi)的亞太地區(qū)。全球Bridge研究是對新診斷HCC患者進行的一項前瞻性、大樣本、多國參與的隊列研究,旨在對HCC治療和臨床結(jié)局進行評估。Chen報道了臺灣參與這項研究的HCC臨床情況,對2008年1月～2009年12月期間診斷的HCC患者病史資料進行分析,并對2010年9月 15日前仍然存活患者的資料進行更行。結(jié)果顯示,病因構(gòu)成上,768例 HCC中,酒精性肝病所占比例與非酒精性脂肪性肝炎(NASH)所占比例一致,均為4%,居于HBV、HCV和特發(fā)性疾病之后。

2 危險因素

咖啡因消耗可降低慢性丙肝患者HCC和肝硬化的發(fā)生風險,但咖啡因?qū)β砸腋?CHB)的作用以及與飲酒相互作用對CHB的影響還不清楚。菲律賓Ong調(diào)查了咖啡因和酒精消耗與CHB患者肝臟硬度的關(guān)系。對 2006年 ～2008年期間接受順勢彈性成像檢查的CHB患者進行研究。進展性肝纖維化定義為:肝臟硬度＞9 kPa(ALT正常)或＞12 kPa(ALT升高)。使用標準化調(diào)查問卷記錄咖啡因和酒精的消耗情況。過量飲酒定義為男性 ＞30 g/d,女性＞20 g/d。結(jié)果1 045例患者納入研究,其中 652例為男性,平均(46.5 ±12.2)歲。肝臟硬度為(8.3±6.2)kPa。216例 (20.7%)患者有進展性肝纖維化。499例(47.8%)患者每日至少飲用一杯咖啡。每日飲用咖啡超過一杯與少于一杯的患者進展性肝纖維化的發(fā)生無差異(19.0%vs22.2%,P=0.21)。不飲咖啡與那些飲用＜1,1～2以及≥2杯的患者肝臟硬度無差異。咖啡因攝入量與飲酒量呈正相關(guān)(R=0.167,P＜0.001)。盡管231例(22.1%)患者均飲酒,但僅有11例(1%)患者過量飲酒。輕到中度飲酒者與非飲酒者進展性肝纖維化發(fā)生率相差不大(18.8%vs 21.0%,P=0.57)。這些結(jié)果提示,飲咖啡不會影響 CHB患者肝臟硬度。經(jīng)常飲咖啡的患者更易飲酒。然而,大多數(shù)CHB患者無過量飲酒。輕到中度飲酒不會增加進展性肝纖維化的發(fā)生風險。

喬治亞州Abramishvili研究了飲酒方式對大鼠發(fā)病和死亡的影響。研究者將75只wistar大鼠隨機分為5組:組A,7.5 m L 40%乙醇(伏特加酒)=3 g乙醇,1次/周(n=20);組B,0.55mL 40%乙醇(伏特加酒)=0.22 g乙醇,1次/d(n=20);組C1(對照組), 7.5m L水,1次/周(n=4);組C2(對照組),3.75 mL水,1次/周(n=11);組D,3.75mL 40%乙醇(伏特加酒)=1.5 g乙醇,1次/周(n=20)。乙醇通過灌胃法給予,持續(xù)時間30 d。Kap lan-Meier生存分析結(jié)果顯示,30 d后組A存活1只,組B存活3只,組C1存活3只,組C2存活10只,組 D存活16只。可見,大鼠存活率與飲酒方式有關(guān)。飲酒總量不變的情況下,與每天一次飲酒0.22 g相比,每周一次消耗酒精1.5 g大鼠死亡率明顯降低。

羅馬尼亞Mos報道了ALD患者幽門螺桿菌(H.pylori)感染率比普通人群高,與循環(huán)CD4+和CD8+T細胞減少有關(guān)。H.pylori感染與ALD患者消化性潰瘍或重度胃炎的存在無明顯相關(guān)性。H.pylori感染可通過影響肝硬化的進展而影響肝病的進展。對 ALD患者行H.pylori檢測和H.pylori感染治療很重要。

保加利亞Radicheva報道了酒精性肝病患者鐵超載最突出,而NAFLD和慢性丙肝患者鐵超載程度次之。

3 并發(fā)癥

羅馬尼亞Dumitru報道了重癥酒精性肝炎(severe alcoholic hepatitis,SAH)患者感染的發(fā)生風險很高,這些患者死亡率也很高。感染、肝衰和腎衰是死亡的獨立危險因素。

大連Zhou通過回顧性研究比較了病毒性肝硬化(viral cirrhosis,VC)與酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC)的臨床特征。結(jié)果顯示,上消化道出血是兩種肝硬化最常見的合并癥,肝性腦病是最常見的死因。而肝細胞肝癌(HCC)是復(fù)合病因患者的最常見死因。與VC相比,AC患者自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生率更高。提示在疾病防治上,不同病因所致肝硬化應(yīng)區(qū)別對待。

4 發(fā)病機制

波蘭Cichoz﹒-Lach對141例酒精依賴者和61例非飲酒者的乙醇脫氫酶1B(ADH1B)、ADH1C和乙醛脫氫酶2(ALDH2)的基因型和等位基因頻率進行檢測發(fā)現(xiàn),波蘭人ADH1C*1、ADH1B*1等位基因和ADH 1C*1/*1基因型與酒精成癮和酒精性肝硬化的發(fā)生有關(guān),而ADH 1B*2和ADH1C*2等位基因似乎抵抗酒癮和酒精性肝硬化的發(fā)生,ALDH2基因多態(tài)性與它們的發(fā)生無關(guān),波蘭人是單態(tài)型ALDH 2*1。此外,該學者還對 176例酒癮者和 95例非飲酒的健康志愿者CYP2E1等位基因和基因型頻率進行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn),c2等位基因的存在可促進波蘭人酒癮和酒精性肝硬化的發(fā)生。具有CYP2E1*c1/*c2基因型的個體與那些帶有CYP2E1*c1/*c1基因型的受試者相比,發(fā)生酒精依賴的年齡更小。

Dutta對北印度100例健康對照和 100例酒精依賴者(50例非肝硬化者,50例肝硬化者)6個功能相關(guān)的酒精代謝酶ADH2*2(rs2066702)、ADH 2*3 (rs1229984)、ADH 3*2(rs698)、ALDH2*2(rs671)、CYP2E1*5c(rs2031920)和CYP2E1*1d基因多態(tài)性與酒精依賴性進行研究。結(jié)果顯示,對照組正常純合子(NH)、雜合子(HE)和突變純合子的基因型頻率分別是0.93、0.07和0(ADH2*2);1、0和0(ADH2* 3);0.45、0.44和0.11(ADH 3*2);1、0和0(ALDH2 *2);0.997、0.003和0(CYP2E1*5);0.74、0.21和0.05(CYP2E1*1d)。不同等位基因頻率分別為0.96 (ADH 2*1),0.04(ADH 2*2);1(ADH2*3);0.67 (ADH3*1),0.33(ADH3*2);1(ALDH2*2); 0.995(CYP2E1*5b),0.005(CYP2E1*5c);0.85 (CYP2E1*1c),0.15(CYP2E1*1d)。ADH2*2基因多態(tài)性與酒精依賴有關(guān)。無 1例酒精中毒者攜帶ADH2*2等位基因。ADH2*2和ALDH2*2等位基因可對抗酒精依賴,健康對照ADH2*2較低的發(fā)生頻率(0.04)以及所有組人群ALDH2*2缺失可以解釋北印度人酒精中毒的高發(fā)生率。所有這些多態(tài)現(xiàn)象中只有CYP2E1*1d等位基因與酒精性肝硬化有關(guān)。

細胞外基質(zhì)合成與降解失衡是肝纖維化的主要原因。在這個調(diào)節(jié)系統(tǒng)中,尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、1型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP-1)是重要的因素。上海Song報道了PAI-1比uPA表達增加明顯,TIMP-1比MMP-2和MMP-9表達增加明顯,在酒精性肝纖維化發(fā)生中起重要作用。PAI-1可通過促進HSC細胞激活、增殖及TGF-β1的表達而促進酒精性肝纖維化發(fā)生。

乙醇作為一種肝毒性因子可增加細菌感染的發(fā)生風險。膿毒癥與肝臟不同程度的氧化和炎癥反應(yīng)有關(guān)。伊朗Razavi-Azarkhiavi調(diào)查了乙醇毒性與多種微生物感染相互作用對肝臟氧應(yīng)激因子的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙醇可加劇膿毒癥動物模型肝臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

染色體畸變在HCV和酒精相關(guān)HCC中常見。在肝癌形成中染色體畸變的具體機制尚不清楚,然而一些有絲分裂分子,包括細胞周期蛋白B1(cyclin B1)、Aurora激酶A和磷酸化的γ-微管蛋白,其功能異常與肝癌形成有關(guān)。意大利Alisi通過體內(nèi)外HCV和乙醇相關(guān)HCC模型研究了以上3種蛋白的表達及相關(guān)的細胞內(nèi)信號通路。結(jié)果顯示,表達HCV蛋白的人肝癌細胞株用乙醇處理可增加cyclin B1、Aurora激酶A和酪氨酸磷酸化的 γ-微管蛋白表達,來自人類 HCV或酒精相關(guān)HCC患者肝組織的這些蛋白的表達也均增加。體外模型結(jié)果顯示HCV致癌要求RNA激活蛋白激酶(PKR)的表達及c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的激活,而乙醇致癌不經(jīng)過這些途徑?？梢?HCV和乙醇可通過同樣的有絲分裂蛋白而促進腫瘤形成,但由不同的信號通路介導。

5 診斷

敘利亞Adwan對重度ALD患者的血漿和肝組織鈷胺素(維生素B12)及其載體運鈷胺蛋白(Holo TC)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水平進行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度 ALD與總B12從肝組織漏到血漿有關(guān)。血漿Holo TCⅠ和Ⅲ濃度增加,從而維持高水平的血漿 B12不被排泄。然而血漿Holo TCⅡ降低,提示進入血漿和組織中的外源性B12減少?？梢?在重度肝病時,肝組織中由TC結(jié)合和儲存的B12紊亂導致 B12從肝臟漏出到循環(huán)。盡管肝病時血漿總B12增加,但重度組織B12缺乏最終導致代謝異常。血漿B12升高及Holo TCⅡ降低,似乎可作為肝病嚴重程度的一個有用指標。

肝硬化門脈高壓進程中,心肌為對抗心臟容量負荷增加而出現(xiàn)功能障礙,氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)在預(yù)測早期心肌功能障礙中是一個可靠的無創(chuàng)指標。俄羅斯Komissarenko報道了酒精性肝硬化患者存在心肌功能障礙。NT-proBNP水平增加可能是肝硬化患者出現(xiàn)臨床前心肌功能障礙的高敏指標。

斯里蘭卡Satarasinghe報道了酒精中毒者發(fā)生上消化道出血主要是食管靜脈曲張破裂出血。血小板減少、低白蛋白血癥、凝血功能障礙是重要的評價指標,而轉(zhuǎn)氨酶是不可靠的指標。盡管如此,這些指標均反映了進展性肝病的存在及肝儲備功能的降低。

印度Ponnusamy報道了酒精性肝硬化時腹水膽固醇水平可作為惡性轉(zhuǎn)化的標志。

美國Sarma采用GE 1.5TSigna磁共振掃描儀對18例肝性腦病(HE)患者(年齡為53.3歲±10.6歲)和21例健康對照者(52.7歲±12.6歲)進行研究,同時采用西門子1.5T Avanto磁共振掃描儀對14例HE患者(49.6歲±14.7歲)和13例健康對照者(50.1歲±10.8歲)進行研究。二維L-COSY相關(guān)譜采用的參數(shù)為:重復(fù)時間(TR)/回波時間(TE)為2 s/30ms,體素大小為3 cm×3 cm×3 cm。ProFit算法用于量化二維L-COSY相關(guān)譜。結(jié)果顯示,使用ProFit算法對腦代謝產(chǎn)物進行量化后能區(qū)分二維L-COSY得到的谷氨酰胺(Gln)和谷氨酸(Glu)。

羅馬尼亞Copaci對224例組織學證實的ASH患者(平均年齡 53歲,29～70歲);男/女 =152/72;急性酒精性肝炎患者 93例,其中 43例為重癥型(其余為肝硬化患者),進行了為期3.5年的回顧性研究。所有Maddrey指數(shù)≥32或有肝性腦病的患者接受激素治療(甲基強的松龍32mg)超過28 d。結(jié)果顯示,72%患者接受了激素治療。3個月總體存活率是 74%。平均隨訪26 d(1～88 d)后,由于肝衰竭(n=29)、感染(n =14)、出血(n=6)和其他原因(n=11)死亡60例。Maddrey≥32、Child-Pugh＞10、MELD＞19,肝性腦病、消化道出血、年齡 ＞50歲、C反應(yīng)蛋白 ＞30、肌酐 ＞1.5mg/dL、V因子與3個月死亡率有關(guān)。多元分析顯示,年齡＞50歲,有肝性腦病、肌酐＞1.5mg/dL、MELD積分 ＞19是死亡率的獨立預(yù)測因素。受試者工作曲線(ROC)分析顯示,MELD的曲線下面積是0.846。19作為MELD積分的截斷值可預(yù)測3個月死亡率,其敏感度為86%,特異度為59%。可見,MELD積分對預(yù)測3個月死亡率的診斷性能優(yōu)于Maddrey指數(shù),且敏感性和特異性也增高。激素治療 7 d后血清膽紅素水平的降低可預(yù)測 30 d存活率,其陰性預(yù)測值是88.2%。

羅馬尼亞Dumitru報道了Fibroscan比天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血小板比率指數(shù)(APRI)的診斷性能更好。相對單獨應(yīng)用而言,Fibroscan與不同的無創(chuàng)實驗室試驗聯(lián)合應(yīng)用并不能改善診斷性能。超聲基礎(chǔ)上的瞬時彈性成像本身可用于酒精性肝纖維化的無創(chuàng)診斷。

肝組織改變(如壞死性炎癥),而不是肝纖維化可能會影響肝臟硬度測量。羅馬尼亞Dumitru評估了在急性酒精性肝炎(AAH)發(fā)病過程中肝臟硬度測量值(LSM)的動態(tài)變化。他指出,為了準確評估纖維化程度,LSM應(yīng)該在ALT標化后進行評估。

腹水與炎癥應(yīng)答有關(guān)。美國Van Thiel對41例伴有大量腹水、由不同病因所致的肝硬化患者腹水的原降鈣素(PCT)和12種不同細胞因子、白介素和生長因子進行檢測,并與正常人血漿(NHP)含量進行比較。結(jié)果顯示,41例腹水患者中,21例為酒精性肝硬化,8例為肝臟惡性腫瘤,4例為心源性肝硬化,8例為丙肝相關(guān)肝硬化。各組血漿PCT水平比NHP增加7～209倍,且為腹水中 PCT的 4～65倍。肝硬化腹水患者中,血漿細胞因子中只有IFN-γ比PCT大。酒精性肝硬化患者IL-4、IL-6、IL-8、VEGF、TNF-α、MCP-1和EGF增加;轉(zhuǎn)移性肝癌IL-4、IL-6和TNF-α增加;HCV相關(guān)肝硬化者IL-6、MCP-1和EGF增加;充血性心衰僅IL-6升高。惡性腫瘤組IL-2水平最高,酒精性肝硬化組IL-4、IL-1a、IL-1b含量最高。HCV相關(guān)肝硬化組IL-6、IL-8、VEGF、MCP-1水平最高;心源性肝硬化組EGF最多。這些結(jié)果提示不同原發(fā)肝病相關(guān)肝硬化患者腹水細胞因子有顯著的定性和定量差異;酒精性肝硬化時細胞因子對腹水的反應(yīng)最強;心源性肝硬化組腹水炎癥應(yīng)答最輕;HCV和肝惡性腫瘤相關(guān)的腹水炎癥應(yīng)答介于中間水平。

6 治療

印度Vairappan報道了外源性重組瘦素可阻止慢性酒精中毒小鼠模型發(fā)生壞死性炎癥。山東大學Zeng報道了大蒜油可抑制急性乙醇所致的小鼠肝組織游離脂肪酸水平的升高,并指出可能與 AMPK和PPAR-α的激活以及SREBP-1和脂肪酸合酶(FAS)的抑制有關(guān)。印度Krishna報道了黃花菊屬植物Flaveria trinervia的有效成分對ALD具有抗氧化和保肝作用。印度Saravanan報道了丁香酸可通過改善肝功能和降低氧應(yīng)激及炎癥反應(yīng)而對乙醇誘導的肝損傷大鼠發(fā)揮治療作用。

上海Shi將47例酒精性肝硬化合并肝性腦病患者隨機分為對照組(n=22)和治療組(n=25)。對照組給予精氨酸和谷氨酸加常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上用鳥氨酸天冬氨酸鹽和鹽酸納洛酮結(jié)合醒腦靜注射液進行治療。結(jié)果顯示,與對照組相比,治療組血氨水平明顯降低,總有效率明顯增加。印度Sidhu進行了一項前瞻性隨機試驗,結(jié)果顯示,單用激素或與己酮可可堿(PTX)聯(lián)合用于重癥酒精性肝炎(SAH)患者,均可降低短期死亡率,并可顯著降低Maddrey判別函數(shù)(DF),但聯(lián)合應(yīng)用PTX在降低短期死亡率上并沒有顯示出比單用激素更有益,且SAH長期死亡率仍然很高。

肝纖維化和肝硬化時細胞外基質(zhì)的積聚是由肝星狀細胞的激活及其向肌纖維母細胞轉(zhuǎn)分化所致。α平滑肌動蛋白(α-SMA)是肌纖維母細胞的一種標志。肝竇毛細血管化也是肝纖維化發(fā)生過程的重要環(huán)節(jié),可致門脈高壓的發(fā)生。CD34是內(nèi)皮細胞和造血干細胞的一種標志,正常肝竇內(nèi)皮細胞缺乏 CD34,肝竇周毛細血管化時出現(xiàn)。俄羅斯Burganova報道了造血干細胞自體移植可減少α平滑肌動蛋白(α-SMA)和CD34陽性細胞數(shù),提示這種方法可能降低肝纖維化發(fā)生,并可恢復(fù)肝竇內(nèi)皮細胞功能。在另一項研究中他報道了造血干細胞自體移植可降低酒精性肝硬化患者抗凋亡蛋白 Bcl-2的表達,提示可能降低肝癌的發(fā)生風險。

7 其他

俄羅斯Storozhakov報道了Zieve綜合征是酒精性肝病的一種罕見形式。研究納入 111例 20～81歲的ALD患者,其中78例(70%)為肝硬化,33例(30%)為酒精性肝炎(AAS),對鐵代謝、網(wǎng)織紅細胞量進行研究,胸骨穿刺行Coombs試驗檢查。結(jié)果顯示,貧血發(fā)生率為28.8%(n=32)。其中3例(2.7%,1男2女)由于疾病嚴重、腹痛、重度黃疸和輕度發(fā)熱而與阻塞性黃疸進行了鑒別診斷。具有以下癥狀可提示Zieve綜合征:長期慢性酒精中毒在過量飲酒后接受住院治療;輕度發(fā)熱;中度貧血(血紅蛋白7.9～10.3 g/L),網(wǎng)織紅細胞量(25%～53%)增加,血清膽紅素主要是間接膽紅素(140～204μmol/L)增加,甘油三酯血癥(2.4～3.2 mmol/L),高膽固醇血癥(7.0～7.2mmol/L), Coombs試驗陰性。這些患者血清鐵水平也升高(28～35μmol/L)。溶血但無脾大。本研究發(fā)現(xiàn)Zieve綜合征發(fā)生率為 2.7%。伴有慢性酒精中毒的患者出現(xiàn)Zieve綜合征可影響肝硬化的病程和預(yù)后。完全戒酒和使用抗氧化劑(如維生素E)可減少該綜合征的臨床表現(xiàn)。

俄羅斯Storozakov調(diào)查了肝硬化患者的并發(fā)癥和死因構(gòu)成。研究納入 246例 37～70歲的肝硬化患者(男 163例,女 83例),觀察期為 24個月。結(jié)果顯示Child-Pugh 12～15分的肝硬化患者死亡率為7.1%(n =21)。住院患者中一半(n=10;50%)是由于食管靜脈曲張出血和/或腹水。其他患者住院的原因是:急性酒精性肝炎、感染、水腫 -腹水綜合征。11例(57.1%)患者有感染,6例(28.5%)有顯著的類白血病反應(yīng)(白細胞增多35×109～70.4×109/L)。6例患者(37.5%)Maddrey指數(shù)超過32(33～87.8)。死因:肝昏迷(n=6)、食管靜脈曲張出血(n=1),肝腎綜合征(n=6)、胰腺壞死(n=1)。失代償期肝硬化與延遲治療、低的社會地位、慢性酒精中毒和腦病有關(guān)。住院患者病情惡化是由于出現(xiàn)了并發(fā)癥:食管靜脈曲張出血、感染及伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征的肝性腦病的加重。