張瀅瑩綜述,屈 強(qiáng),唐顯玲審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,四川 646000)

神經(jīng)遞質(zhì)參與精神興奮藥物成癮的研究進(jìn)展

張瀅瑩綜述,屈 強(qiáng),唐顯玲審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,四川 646000)

神經(jīng)遞質(zhì)藥;精神治療藥物;物質(zhì)相關(guān)性障礙;多巴胺

精神興奮藥物成癮是指反復(fù)使用具有成癮性的藥物,造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生適應(yīng)性變化而導(dǎo)致軀體耐受及心理依賴復(fù)雜的病理生理過程,并伴有覓藥、用藥等強(qiáng)迫行為。由于成癮形成涉及多種復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制、轉(zhuǎn)錄機(jī)制、信號傳導(dǎo)機(jī)制等,因此治療成癮仍是世界范圍的醫(yī)學(xué)難題。近年來研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)在成癮形成的機(jī)制中具有重要的作用,調(diào)控其與相應(yīng)受體的結(jié)合可能實現(xiàn)抗成癮。本文就神經(jīng)遞質(zhì)在成癮中的作用機(jī)制和相應(yīng)防治藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 成癮機(jī)制中與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基本環(huán)節(jié)

精神興奮藥物通過阻滯或逆轉(zhuǎn)伏隔核多巴胺軸突終末多巴胺載體而升高伏隔核內(nèi)多巴胺含量,從而刺激中等多棘γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元內(nèi)源性大麻素(eCBs)的釋放,導(dǎo)致伏膈核谷氨酸和腹蒼白球GABA含量降低,減弱了對多巴胺神經(jīng)元的抑制,升高伏隔核細(xì)胞外多巴胺含量,引起一系列成癮相關(guān)癥狀和適應(yīng)性改變[1-2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,突出傳遞最重要的方式是神經(jīng)化學(xué)傳遞。突觸前膜合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì),通過突出間隙與突觸后膜上的相關(guān)受體結(jié)合而發(fā)揮其生理作用。精神興奮藥物進(jìn)入體內(nèi)會導(dǎo)致海馬、前額葉皮層、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)及伏隔核等學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異常變化,通過作用于相應(yīng)的受體引發(fā)一系列分子事件,包括激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路,改變神經(jīng)營養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子、即刻早期基因或染色體的結(jié)構(gòu)等,并最終引起突觸的可塑性,甚至神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,從而導(dǎo)致成癮形成。由此可通過藥理學(xué)手段興奮或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)與其相應(yīng)受體的結(jié)合而達(dá)到抗成癮的目的。

2 神經(jīng)遞質(zhì)參與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)成癮機(jī)制及其抗成癮治療

2.1 多巴胺系統(tǒng)相關(guān)成癮機(jī)制 腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)主要有3條通路[3]:(1)起源于黑質(zhì)致密斑投射至背側(cè)紋狀體的黑質(zhì)-紋狀體通路,通路中的神經(jīng)元退變可引起運(yùn)動障礙,如帕金森病;(2)起源于腹側(cè)背蓋區(qū)終止于伏隔核的中腦邊緣通路,主要調(diào)節(jié)自然和藥物獎賞效應(yīng);(3)起源于腹側(cè)背蓋區(qū)而終止與前額葉皮層的中腦皮層通路,主要調(diào)節(jié)復(fù)雜認(rèn)知過程。中腦邊緣通路是多種精神興奮藥物引起獎賞效應(yīng)的共同通路,而神經(jīng)環(huán)路之間的相互作用對成癮的形成和維持是必需的。許多研究顯示了多巴胺在藥物成癮中的重要性:(1)包括可卡因、安非他命、阿片類、尼古丁、大麻和乙醇等幾乎所有精神興奮藥物使用后伏隔核細(xì)胞外多巴胺含量均顯著增加;(2)幾乎所有具有成癮性的藥物無論是靜脈注射或者腦內(nèi)多巴胺位點局部注射,其作用均可被任意一側(cè)多巴胺終端病變或者多巴胺受體拮抗劑阻斷;(3)腦內(nèi)多巴胺位點電刺激所產(chǎn)生的腦電刺激獎賞效應(yīng)可被濫用藥物增強(qiáng),也可被多巴胺受體拮抗劑阻斷[4]?？煽ㄒ蛲ㄟ^阻斷多巴胺重吸收而增加細(xì)胞外多巴胺水平,阿片通過間接抑制腹側(cè)背蓋區(qū)GABA神經(jīng)元活性而升高中腦邊緣多巴胺含量[5]。前腦獎勵位點多巴胺含量的增加,特別是伏隔核多巴胺水平的增加,是精神興奮藥物所致獎賞效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制,也是造成欣快感和藥物濫用的主要原因,而精神興奮藥物增高伏膈核區(qū)多巴胺含量的作用是形成復(fù)吸的基礎(chǔ)。

2.2 多巴胺系統(tǒng)抗成癮機(jī)制 左旋四氫巴馬汀(L-T HP)是一種非選擇性多巴胺受體拮抗劑,它曾作為鎮(zhèn)靜止痛劑用于治療慢性疼痛和焦慮失眠歷時40年[6]。L-THP可能通過下丘腦弓狀核和中腦中央導(dǎo)水管周邊灰質(zhì)(A RC-PAG)通路與機(jī)體的抗痛系統(tǒng)相聯(lián)系,優(yōu)先阻滯腹側(cè)背蓋區(qū)和伏隔核的D1、D2受體,加強(qiáng)內(nèi)源性阿片肽功能,并且增強(qiáng)腦干下行抗痛系統(tǒng)的功能,抑制痛覺信息上傳,從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用[6]。體內(nèi)微透析發(fā)現(xiàn)L-THP緩慢修復(fù)伏隔核區(qū)受損多巴胺神經(jīng)元,并以突觸后機(jī)制緩慢升高伏隔核多巴胺水平,呈劑量依賴性抑制可卡因誘導(dǎo)的獎賞效應(yīng),且由于其不與阿片受體結(jié)合而自身無成癮性[7]。由于L-THP是一種提取于草本植物的物質(zhì),且其人體耐受性好,不良反應(yīng)小,臨床前研究結(jié)果支持L-THP是一種具有潛在治療價值的抗成癮藥物。

伐諾司林(GBR-12909)是一種相對起效慢、作用時間長得多巴胺載體阻斷劑,也是迄今為止研究最透徹的治療可卡因成癮的一種多巴胺載體阻斷劑[8]。GBR-12909高親和力結(jié)合多巴胺載體并選擇性抑制多巴胺的重吸收,并且可與精神興奮藥物競爭結(jié)合多巴胺載體,從而抑制可卡因或者安非他命所致伏隔核細(xì)胞外多巴胺增多[9]。然而在大鼠和靈長類動物模型中GBR-12909可產(chǎn)生類可卡因樣大腦刺激獎賞增強(qiáng)和刺激區(qū)別效應(yīng),說明其自身具有潛在成癮性;在人體試驗Ⅰ期受試者中產(chǎn)生心臟QT間期延長[8],這些不良反應(yīng)限制了GBR-12909的進(jìn)一步研究發(fā)展。

Blum等[10]發(fā)現(xiàn)多巴胺興奮劑溴隱亭對多巴胺D2受體(DRD2)A1等位基因片段攜帶者的大腦獎賞效應(yīng)作用強(qiáng)于A2等位基因攜帶者。這可能與前者的D2受體明顯少于后者有關(guān)。DRD2A1等位基因在合成多巴胺的最后一步增強(qiáng)紋狀體L-氨基酸脫羧酶活性,應(yīng)對受體低密度的不良作用?；诖嗽硖岢觥跋拗茢U(kuò)增治療復(fù)吸方案(DART)”,而DART方案對DRD2A1等位基因攜帶者的治療依從性明顯更好。

3 乙酰膽堿受體相關(guān)成癮機(jī)制及其抗成癮治療

韁核復(fù)合體參與包括傷害感受、睡眠周期、運(yùn)動、焦慮相關(guān)反應(yīng)、情緒調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)和記憶等各種行為。在人類和猿類中韁核由負(fù)性獎勵或正性獎勵缺失所激活。當(dāng)大鼠所期望的獎賞被抑制,外側(cè)韁核受刺激從而抑制多巴胺神經(jīng)元活性[11]。韁核-腦腳間核通路與腹側(cè)背蓋區(qū)的伏隔核有直接或者間接的聯(lián)系,而中腦邊緣和韁核-腦腳間核通路有效的相互作用可能是依賴于這些聯(lián)系,從而共同調(diào)節(jié)精神興奮藥物的獎賞效應(yīng)和中樞化學(xué)效應(yīng)[12]。內(nèi)側(cè)韁核和腦腳間核的投射主要是乙酰膽堿能神經(jīng)元,α3β4煙堿乙酰膽堿受體位于人體內(nèi)側(cè)韁核的膽堿能神經(jīng)元、腦腳間核軸突終末以及腦腳間核和內(nèi)側(cè)韁核的GABA神經(jīng)元終端。當(dāng)膽堿能神經(jīng)元活動的緊張性很低時,抑制內(nèi)側(cè)韁核激動以及腦腳間核乙酰膽堿的突觸前易化效應(yīng),可減少韁核-腦腳間核神經(jīng)元上膽堿能的活性,從而增強(qiáng)韁核-腦腳間核通路GABA的傳出,降低中腦邊緣多巴胺對嗎啡的反應(yīng)性,減少嗎啡自我給藥[13]。

18-甲氧基狗牙花堿(18-MC)是人工合成伊波加因派生物,是一種非競爭性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑阻斷α3β4煙堿乙酰膽堿受體,可通過阻斷GABA神經(jīng)元上的突觸前α3β4煙堿乙酰膽堿受體,增強(qiáng)韁核-腦腳間核通路GABA的輸出,抑制中腦邊緣多巴胺對嗎啡的反應(yīng)性,以及通過抑制腦腳間核到伏隔核的傳導(dǎo)和阻斷韁核對腹側(cè)被蓋區(qū)的興奮效應(yīng),減少伏隔核多巴胺的釋放從而減少嗎啡自我給藥[14]。動物實驗表明,在韁核-腦腳間核通路上局部注射18-MC可減少嗎啡、尼古丁、乙醇、甲基苯丙胺的自我給藥[15-16],而且無伊波加因的心臟、神經(jīng)毒性和致幻作用等不良反應(yīng)[17]。

4 GABA系統(tǒng)相關(guān)成癮機(jī)制及其抗成癮治療

神經(jīng)遞質(zhì)GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),它在中腦邊緣多巴胺循環(huán)中意義重大。紋狀體大部分神經(jīng)元是合成GABA的中等多棘神經(jīng)元,它們主要從背側(cè)紋狀體投射至背蒼白球以及從腹側(cè)紋狀體(如伏隔核)投射至腹蒼白球。紋狀體GABA神經(jīng)元也接受來自腹側(cè)背蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元投射和來自前額皮層的谷氨酸能神經(jīng)元投射,調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺和谷氨酸的釋放,通過興奮DRD2可抑制紋狀體GABA的釋放。精神興奮藥物可抑制伏隔核區(qū)和紋狀體中等多棘GABA神經(jīng)元活性,減少腹蒼白球GABA的釋放。因此通過增加GABA轉(zhuǎn)運(yùn)的藥理學(xué)手段,無論是增加細(xì)胞GABA含量還是直接激動大腦獎賞環(huán)路GABA受體,均可能抵消由精神興奮藥物所致的GABA含量降低,達(dá)到拮抗精神興奮藥物濫用的目的。

γ-乙烯 GABA(GVG)是不可逆 GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑,能提升腦內(nèi)GABA含量。最近發(fā)現(xiàn)全身給予GVG或伏隔核局部注射GVG,呈劑量依賴性增加伏隔核細(xì)胞外GABA含量,但對多巴胺含量無影響。這說明多巴胺機(jī)制并沒有參與GVG對覓藥行為的抑制作用,而GVG升高GABA含量直接抵消可卡因?qū)е碌腉ABA含量降低,這可能是GVG治療可卡因成癮的潛在機(jī)制[1]。在臨床治療可卡因成癮的雙盲對照試驗中GVG顯示出明顯的抗成癮、反毒癮和抗復(fù)發(fā)作用[18]。

5 谷氨酸系統(tǒng)相關(guān)成癮機(jī)制及其抗成癮治療

L-谷氨酸是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在成癮行為的神經(jīng)可塑性中起重要作用。代謝性谷氨酸受體(mGluR)可抑制海馬體中間神經(jīng)元、丘腦和副嗅球GABA的釋放,增加紋狀體和伏隔核多巴胺含量,因此從理論上講,任何能夠增加已降低的谷氨酸基礎(chǔ)水平的藥物,以及抑制已增強(qiáng)的谷氨酸反應(yīng)性的藥物均可作為降低可卡因獎賞效應(yīng)、防止復(fù)發(fā)的治療手段。

2-甲基-6-苯-基乙炔基嘧啶(MPEP)是谷氨酸Ⅰ類 mGluR5受體拮抗劑,mGluR5受體控制D1或D2樣細(xì)胞信號傳導(dǎo)以及多巴胺的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn),通過阻斷mGluR5受體可調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞。mGluR5受體在伏隔核相對選擇性的區(qū)域分布是其成為治療精神興奮藥物成癮的關(guān)鍵[19]。MPEP預(yù)處理可顯著降低精神興奮藥物的獎賞效應(yīng),呈劑量依賴性減少大鼠可卡因覓藥行為[20],減少大鼠由食物、M PEP、安非他命所致自發(fā)運(yùn)動增多,抑制安非他命所致條件性位置偏愛[21]。

6 5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)相關(guān)成癮機(jī)制及其抗成癮治療

腦內(nèi)多巴胺3種通路的終端均由起源于內(nèi)側(cè)和中縫背核的5-HT神經(jīng)元支配,研究顯示5-HT和中腦多巴胺細(xì)胞有直接突觸聯(lián)系,因此5-HT可通過作用于中腦多巴胺細(xì)胞或終端而調(diào)節(jié)多巴胺含量。在5-HT的 14個亞型中 5-HT2A和5-HT2C受體是最重要的兩個受體。5-HT2C受體緊張性抑制多巴胺產(chǎn)量,而5-HT2A受體卻增加多巴胺的產(chǎn)量。因此,5-HT2C受體激動劑和5-HT2A受體拮抗劑均可能對精神興奮藥物引起的神經(jīng)化學(xué)和行為方面的作用改變有效。

M100907是一種強(qiáng)效的選擇性5-HT2A受體拮抗劑,它對5-HT2A受體的親和力比對其他受體的親和力大100倍。單獨給予M100907可抑制安非他命所致精神運(yùn)動活性增高,協(xié)同LY279268(mGlu2/3受體激動劑)可顯著降低安非他命所致活動過度,以及抑制可卡因所致條件性位置偏愛和覓藥行為復(fù)燃[3,22]。

Ro60-0175是非選擇性5-HT2C受體激動劑,可降低伏隔核和額皮質(zhì)終端多巴胺釋放,全身給予Ro60-0175可減緩氟哌利多和尼古丁所致紋狀體多巴胺含量增加[3],腹側(cè)背蓋區(qū)局部注射Ro60-0175可劑量依賴性降低可卡因所致伏隔核區(qū)多巴胺增加,并劑量依賴性抑制可卡因所致活動過度和可卡因靜脈自我給藥,但Ro60-0175可同時抑制自然獎賞效應(yīng)[23]。

盡管目前的研究很難確定哪一種化合物能夠確切有效治療藥物成癮,但隨著對涉及成癮機(jī)制的病理生理學(xué)、細(xì)胞及分子生物學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)的進(jìn)一步研究,以及在此基礎(chǔ)上多基因、多遞質(zhì)方面研究的深入展開,必將開發(fā)出新的藥物及治療方法。其中作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥理學(xué)手段可能成為緩解和治療精神興奮藥物成癮的最具潛力的治療手段。

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A

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2010-03-01

2010-08-29)

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