敖紅敏綜述,張 劍審校

(1.江西省新余市人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科 338025;2.南昌大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,江西南昌 330006）

垂體腺瘤是神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見疾病,發(fā)病率約為1/10萬,生前無任何表現(xiàn),尸檢時才發(fā)現(xiàn)有垂體腺瘤者并非少見,尸檢發(fā)現(xiàn)率約為11%;垂體腺瘤發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%。垂體腺瘤分侵襲性和非侵襲性兩種,非侵襲性垂體腺瘤為良性腫瘤;侵襲性垂體腺瘤(invasive pituitary adenomas,IPA)的生物活性介于良性和惡性之間,因其具有惡性腫瘤的某些特性,易向周圍侵襲性生長,且臨床演變急劇,易復發(fā),治療困難而倍受關注。除催乳素瘤一般首先采用藥物如溴隱亭治療外,所有垂體腺瘤,尤其是大腺瘤和功能性腫瘤均宜考慮手術治療。垂體腺瘤的發(fā)病機制尚不完全清楚,國內(nèi)外諸多學者對它進行了大量的研究,許多研究表明垂體腺瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲與眾多相關因子的異常表達有關。本文就垂體腺瘤侵襲性相關因子的研究進展作一綜述。

1 癌基因相關因子

癌基因是一類在生物界普遍存在的保守基因,對生物的正常生長、發(fā)育起調節(jié)作用。癌基因及其蛋白的異常表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉移等生物學過程有密切關系。研究證實IPA也有多種癌基因的表達[1]。

1.1 P21 p21家族包括p21、p27及p57基因系列。P21蛋白為原癌基因Ras的編碼產(chǎn)物,是一種與G蛋白結構相關的相對分子質量為21×103的蛋白質,具有三磷酸鳥苷酶活性。Neto等[2]證實P21在IPA中呈明顯的高表達,Ras基因突變和激活與IPA的發(fā)生密切相關,認為Ras基因突變可能是腫瘤高侵襲性的一個標志。

1.2 P62C-myc基因位于8q24,編碼結合蛋白P62,與DNA復制的啟動及細胞增殖的控制有關。有研究證實在垂體腺瘤中有P62蛋白表達,其表達水平高低反映了垂體腺瘤侵襲程度的高低,表達高者,細胞增殖活躍,因此,P62蛋白在垂體腺瘤中的表達水平可能作為預測垂體腺瘤生物學行為的一個指標[3]。

1.3 垂體腫瘤轉化基因(pituitary tumor transform ing gene,PTTG)PTTG是原癌基因之一,在正常人體組織中如睪丸、胸腺、結腸、腦、肺及胎肝等均能檢測到。PTTG在正常垂體組織微量表達,而在許多腫瘤組織中呈高表達,并與垂體腺瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Salehi等[4]研究表明,在垂體腺瘤中,PTTG表達增高不僅與垂體腺瘤的發(fā)生相關,同時也與垂體腺瘤的侵襲性密切相關。

1.4 成纖維細胞生長因子(fibrob last grow th factor,FGF)-2 FGF由癌基因hst基因編碼產(chǎn)生,具有信號肽序列,能促進細胞的有絲分裂。FGF是誘導血管生成因子之一,Zhu等[5]研究證實IPA中FGF-2的表達水平顯著高于非侵襲性垂體腺瘤,且表達水平與細胞增殖呈正相關,其作用機制可能與促進腫瘤的血管形成有關。

1.5 蛋白激酶C(protein kinase C,PKC) PKC能對細胞的生長進行調控,在許多腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)PKC的表達明顯增加,在細胞內(nèi)信號傳遞過程中發(fā)揮重要的作用。Hussaini等[6]實驗表明PKC抑制劑能夠抑制垂體腺瘤細胞的生長,誘導細胞凋亡,從而推測PKC與IPA的發(fā)生有關。

2 抑癌基因相關因子

抑癌基因能夠抑制細胞增殖,促進細胞分化以及抑制細胞遷移,起負調控作用。通常認為抑癌基因的突變是隱性的,正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的抑癌基因,它們的丟失、突變或失活可使激活的癌基因發(fā)揮作用而導致細胞無限生長。

2.1 P53p53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關性最高的基因之一,定位于染色體17p13[7],長16～20 kb,由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成,在其編碼區(qū)內(nèi)有5個高度保守的區(qū)域,編碼的蛋白為P53蛋白。p53基因有野生型及突變型,野生型p53是一種細胞周期的負調節(jié)因子,突變型p53失去抑癌作用,而且具有癌基因的功能。據(jù)Gejman等[8]研究,突變型P53蛋白在IPA中的表達明顯高于非侵襲性垂體腺瘤,它的高表達提示腫瘤惡性程度高,具侵襲和轉移傾向[9]。P53的異常表達可作為垂體腺瘤侵襲性的重要標志。

2.2 nm23nm23亦是一種重要的抑癌基因。nm23基因存在兩種亞型:H1和H2,對多種腫瘤的生長和轉移有抑制作用。在IPA中,H1和H2表達均減少,并與海綿竇侵襲呈高度負相關。nm23的抑癌機制可能在于其具有核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,NDPK)活性,在腫瘤生長、轉移和癌基因轉化中發(fā)揮重要作用。Pan等[10]研究發(fā)現(xiàn),IPA組nm23-H1的表達明顯低于非侵襲性腺瘤組,認為nm23-H1的異常表達與腺瘤侵襲性有關。nm23蛋白產(chǎn)物的改變或可作為早期診斷IPA的分子標記。

2.3 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 1型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN 1)基因 M EN 1在庫欣綜合征等內(nèi)分泌疾病中研究較多。Daly等[11]發(fā)現(xiàn)M EN 1、基因特異性引物(genespecific primer,GSP)在垂體腺瘤的發(fā)生階段已發(fā)揮作用。在垂體腺瘤侵襲性過程中,GSP突變?yōu)榫哂薪M織活性的G蛋白α亞單位,通過產(chǎn)生cAMP進而促使細胞周期素D3與細胞周期素依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK 4)增加,使腫瘤細胞從G1期進入S期。

2.4 P16p16基因對細胞增殖發(fā)揮負調控作用,與細胞周期密切相關。p16基因缺失后引起細胞周期紊亂,導致腫瘤細胞增殖過度。國外有學者認為垂體腺瘤中P16蛋白的過度表達,可能與腫瘤侵襲性有關[12]。

2.5 PTEN蛋白 磷酸酶與張力蛋白同源物PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten)是一種抑癌基因,對腫瘤細胞周期、細胞凋亡、腫瘤的侵襲和腫瘤血管生成均有影響。國內(nèi)外研究人員發(fā)現(xiàn)正常垂體和非侵襲性垂體腺瘤中PTEN的表達比IPA明顯增加,有顯著差異[13-14]。抑癌基因PTEN的失活可能與垂體腺瘤的侵襲性有一定的相關性。

3 其他相關因子

3.1 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)MMP包括間質膠原酶、Ⅳ型膠原酶和基質降解酶,其中Ⅳ型膠原酶即明膠酶有MMP-2、MMP-9兩種,其骨質降解作用較為突出[15]。在膽脂瘤上皮及破骨細胞中高表達,從而在骨質降解和破骨細胞性骨破壞中發(fā)揮作用。明膠酶可降解細胞外基質(extracellularmatrixc,ECM)和Ⅳ型膠原蛋白,為惡性腫瘤浸潤、轉移打開了通道[16]。MMP還對腫瘤的新生血管形成起重要作用[17]。Gong等[18]證實IPA的 MM P-9表達明顯高于非侵襲性垂體腺瘤,這種表達異?？赡芘c垂體腺瘤的侵襲性有關。

3.2 K i-67抗原 K i-67抗原是細胞周期特異性抗原,能反映細胞的增殖活性,與許多腫瘤的惡性程度相關。van Rijn等[19]報道,垂體腺瘤中Ki-67的表達與腫瘤的生長速度呈明顯正相關。Ogawa等[20]提出將Ki-67指數(shù)3.5%作為區(qū)分侵襲性和非侵襲性腺瘤的標準。

3.3 表皮生長因子(epithelial grow th fac tor,EGF)及其受體EGF幾乎在人體所有的體液和分泌物中存在,與其相應受體結合后使受體活化,在胞內(nèi)引起多種效應,導致細胞分裂和增殖。研究表明EGF及其受體在多數(shù)垂體腺瘤中表達,它們在IPA中的過度表達與腫瘤的侵襲性一致。國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)EGF及其受體可能在酪氨酸激酶(p rotein ty rosine kinases,PTKs)信號傳導通路中發(fā)揮調節(jié)作用[21]。

3.4 缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducib le factor-lα,H IF-1α)H IF-1α是調節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心轉錄因子,在機體的病理和生理過程中起關鍵作用,參與多種靶基因的轉錄調控。惡性腫瘤因為組織增生過快必然導致局部組織缺氧、低糖和酸性產(chǎn)物堆積,為適應缺氧微環(huán)境,腫瘤細胞的葡萄糖轉運和糖酵解增強,腫瘤組織多血管體系形成,同時使腫瘤更具侵襲性,容易發(fā)生遠處轉移。Yoshida等[22]提出,H IF-lα可使垂體腺瘤細胞避免缺氧誘導的細胞凋亡,在缺氧應激中發(fā)揮抗凋亡的作用。張晨冉等[23]研究表明HIF-lα定位于細胞質,在IPA中的表達遠遠高于在非侵襲性垂體腺瘤中的表達,它可能與血管內(nèi)皮生長因子(vascu lar endothelial grow th factor,VEGF)一起通過促進新生血管形成而刺激垂體腺瘤的生長和侵襲,同時,垂體腺瘤細胞VEGF的表達受到白介素(Interleukin,IL)-1α分泌量的影響[24]。但也有學者認為H IF-lα和VEGF表達的相關性無統(tǒng)計學意義,VEGF的表達并非絕對依賴H IF-lα的表達。

3.5 增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) PCNA是一種細胞周期調控蛋白,PCNA的免疫活性與有絲分裂和人類惡性腫瘤的分級有關,是增殖細胞的標記物,目前被廣泛用于檢測腫瘤細胞的增殖活性。Paw likow ski等[25]研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)性垂體腺瘤的PCNA標記指數(shù)比非復發(fā)性垂體腺瘤明顯增高,同一患者再次手術時PCNA標記指數(shù)比第一次顯著增高,因此認為PCNA標記指數(shù)與侵襲性有關,且有助于估計預后。

綜上所述,目前垂體腺瘤侵襲性相關因子在腫瘤血管形成方面的研究較多,如FGF-2、PTEN蛋白、MMP及 H IF-1α等。腫瘤的新生血管形成是垂體腺瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素,研究提示IPA主要是單克隆生長,有多種因素參與其中,機制復雜,需要在細胞生物學、染色體變異以及腫瘤的基因和生物治療等方面作進一步探討。目前許多藥物的作用機制及其療效的研究尚處于實驗階段,今后隨著抑制腫瘤血管的基礎研究、臨床實驗技術及其他相關技術的不斷發(fā)展,抑制腫瘤血管形成藥物的開發(fā)和臨床運用會日益成熟,為垂體腺瘤的治療提供一個新的途徑。

[1] Suhardja A,Kovacs K,Rutka J.Genetic basis of pituitary adenoma invasiveness a review[J].JNeurooncol,2001,52(3):195-204.

[2] Neto AG,M cCutcheon IE,Vang R,et al.Elevated exp ression o f p21(W AF1/Cip1)in hormona lly active pituitary adenomas[J].Ann Diagn Pathol,2005,9(1):6-10.

[3] Giacom iniD,Páez-Pereda M,Refojo D,et al.New mechanisms involved in the pathogenesis of pituitary adenomas[J].Medicina(B Aires),2003,63(2):147-150.

[4] Salehi F,Kovacs K,Scheithauer BW,et al.Immunohistochem icalexpression of pituitary tumor transform ing gene(PTTG)in pituitary adenomas:a correlative study o f tumor subtypes[J].Int JSurg Patho l,2010,18(1):5-13.

[5] Zhu X,Lee K,A sa SL,et al.Epigenetic silencing through DNA and histonemethylation of fibroblast grow th factor receptor 2 in neoplastic pituitary ce lls[J].Am J Patho l,2007,170(5):1618-1628.

[6] H ussaini IM,T rotter C,Zhao Y,etal.M atrixmetallop roteinase-9 is differentially expressed in nonfunctioning invasive and noninvasive pituitary adenomas and increases invasion in human pituitary adenoma cell line[J].Am J Patho l,2007,170(1):356-365.

[7] Lacm ix M,Toillon RA,Leclercq G.p53 and breast cancer,an update[J].Endocr Relat Cancer,2006,13(2):293-325.

[8] Gejman R,Swearingen B,Hed ley-Why te ET.Ro le of Ki-67 proliferation index and p53 expression in predicting progression of pituitary adenomas[J].Hum Pathol,2008,39(5):758-766.

[9] 沈曉黎,舒凱,萬鋒,等.PCNA、CD34與bcl-2在垂體腺瘤中的表達與生物學行為相關性研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2004,3(6):485-488.

[10]Pan LX,Chen ZP,Liu YS,et al.M agnetic resonance imaging and bio logicalmarkers in pituitary adenomaswith invasion of the cavernous sinus space[J].J Neurooncol,2005,74(1):71-76.

[11]Daly AF,Tichom irow a MA,Beckers A.The epidem io logy and genetics o f pituitary adenomas[J].Best Pract Res Clin EndocrinolMetab,2009,23(5):543-554.

[12]Machiavelli G,Cotignola J,Danilow icz K,et al.Expression o f p16(INK4A)gene in human pituitary tumours[J].Pituitary,2008,11(1):71-75.

[13]Tena-Suck ML,O rtiz-Plata A,de la Vega HA.Phosphatase and tensin homologue and pituitary tumor-transform ing gene in pituitary adenomas.Clinical-pathologic and immunohistochem ical analysis[J].Ann Diagn Pathol,2008,12(4):275-282.

[14]高建國,范月超,張華秋,等.PTEN蛋白和CyclinD1在垂體瘤中的表達和相關性研究[J].中國腫瘤臨床,2005,32(11):601-603.

[15]Gr?ssel S,Beckmann J,Rath B,et al.Expression profile of matrix metalloproteinase-2 and-9 and their endogenous tissue inhibitors in osteonecrotic femoral heads[J].Int JMol Med,2010,26(1):127-133.

[16]Delassus GS,Cho H,Hoang S,et al.Many new dow n-and up-regu latory signaling pathways,from know n cancer p rogression supp ressors to matrix metalloproteinases,differ w idely in cells of various cancers[J].JCell Physiol,2010,224(2):549-558.

[17]H awinkels LJ,Kuiper P,W iercinska E,et al.Matrix metallop roteinase-14(M T1-MM P)-mediated endoglin shedding inhibits tumor angiogenesis[J].Cancer Res,2010,70(10):4141-4150.

[18]Gong J,Zhao Y,Abdel-Fattah R,etal.M atrixmeta llop roteinase-9,a potentialbiologicalmarker in invasive pituitary adenomas[J].Pituitary,2008,11(1):37-48.

[19]van Rijn SJ,Grinwis GC,Penning LC,etal.Expression of K i-67,PCNA,and p27 kip1 in canine pituitary corticotroph adenomas[J].Domest Anim Endocrino l,2010,38(4):244-252.

[20] Ogawa Y,Ikeda H,Tom inaga T.Clinicopathological study of prognostic factors in patientsw ith pituitary adenomas and K i-67 labe ling index ofmore than 3%[J].J Endocrinol Invest,2009,32(7):581-584.

[21]張龍,雷霆,薛德麟,等.EGF、Genistein對垂體瘤細胞膜PI轉換的影響[J].中國腫瘤生物治療雜志,2002,9(4):252.

[22]Yoshida D,Kim K,Noha M,et al.Anti-apoptotic action by hypoxia inducible factor-l alpha in human pituitary adenomas cell line,HP-75 in hypoxic condition[J].JNeurooncol,2006,78(3):217-225.

[23]張晨冉,孫青芳,卞留貫,等.缺氧誘導因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子與垂體腺瘤侵襲性的研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2008,7(2):100-104.

[24]彭宇生,胡娟.IL-1α和 IL-6對 HP75垂體腺瘤細胞VEGF表達的影響[J].重慶醫(yī)學,2009,38(6):676-677.

[25]Paw likow ski M,Gruszka A,Kurnatowska I,et al.Proliferating cell nuclear antigen(PCNA)expression in pituitary adenomas:relationship to the endocrine phenotype of adenoma[J].Fo lia H istochem Cytobiol,2006,44(1):37-41.