向 群 綜述，陸士娟 審校

（海口市人民醫(yī)院心內(nèi)科，海南 海口 570208）

近年來由于人民衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，人民平均期望壽命延長，生活水平提高，滋長的不健康的生活方式使冠心病相對(duì)和絕對(duì)發(fā)病率提高，現(xiàn)已成為導(dǎo)致人口死亡的主要原因之一[1]。隨著近年來迅速崛起的心腦血管介入治療學(xué)和外周放射介入治療以及多種醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，含碘造影劑及對(duì)比劑大量應(yīng)用于臨床，由此引起的急性腎損傷已成為不可忽視的臨床問題。故及時(shí)發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防造影劑腎病(CIN)的措施顯得尤為重要。

大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，造影劑腎病的發(fā)生機(jī)制與造影劑引起腎組織內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常，缺血、缺氧、氧化應(yīng)激和造影劑本身的高滲透壓、黏滯度對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用有關(guān)，最終導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡、壞死。其中氧的代謝異常在造影劑腎病的發(fā)生發(fā)展中起到舉足輕重的作用?；谶@樣的認(rèn)識(shí)，可應(yīng)用抗氧化療法預(yù)防造影劑腎病。NAC作為廣泛應(yīng)用于歐洲的一種黏液溶解藥，自發(fā)現(xiàn)其對(duì)撲熱息痛中毒具有解毒作用后，它對(duì)活性氧損傷性疾病的治療作用受到了重視[2]。

1 造影劑腎病與氧化應(yīng)激

造影劑腎病是指使用造影劑48 h內(nèi)發(fā)生的無其他原因可解釋的急性腎功能損害性疾病，通常以血清肌酐上升超過5 mg/L或較造影前的基礎(chǔ)水平升高超過25%為診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。目前公認(rèn)的CIN危險(xiǎn)因素常見的有慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力哀竭、高齡(＞75歲)、圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、大量的應(yīng)用對(duì)比劑等[5-6]，且危險(xiǎn)因素具有累加效應(yīng)，危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量越多，發(fā)生CIN的危險(xiǎn)越高[7-8]。在普通人群，發(fā)生率低于1%，但腎功能受損的人群為7%～8%，腎功能受損合并糖尿病的患者發(fā)病率高達(dá)50%[9]，CIN后約1%的患者行血液透析，其中需要長期透析者為13%～50%[10]。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，更多的患者伴有慢性病，如動(dòng)脈粥樣硬化、腎功不全、糖尿病、充血性心衰等，造影劑腎病已成為院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第三大主要原因[11]，CIN不僅可導(dǎo)致急性腎衰竭，而且也會(huì)延長患者住院時(shí)間，增加患者的治療費(fèi)用，并存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。2009年對(duì)比劑腎病中國專家共識(shí)的發(fā)布成為指導(dǎo)臨床造影劑應(yīng)用的重要參考[9]，共識(shí)認(rèn)為CIN的預(yù)防措施策略主要包括5個(gè)方面：危險(xiǎn)分層、靜脈水化、藥物預(yù)防、血液透析和對(duì)比劑的合理使用。造影劑腎病是多因素共同作用的結(jié)果[13-15]，目前認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①造影劑對(duì)腎臟的直接化學(xué)毒性(離子性、含碘物質(zhì))；②造影劑影響腎血流動(dòng)力學(xué)，造成腎髓質(zhì)外層血流量減少，血漿內(nèi)皮血管收縮素增高，出現(xiàn)腎髓質(zhì)低氧、缺血損傷和腎小管細(xì)胞死亡；③造影劑的高滲性導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞質(zhì)的空泡形成，還可導(dǎo)致滲透性利尿和腎性貧血，尤其在容量不足的情況下造影劑可促進(jìn)尿酸的產(chǎn)生，尿酸的沉積和Tamm-Horsfall蛋白堵塞腎小管加重了腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，最終腎衰竭；④氧化應(yīng)激是導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷的重要因素，可導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡，特別是細(xì)胞凋亡。在上述基礎(chǔ)上，繼發(fā)的氧化應(yīng)激、炎癥等在對(duì)比劑腎病中扮演了非常重要的角色。有證據(jù)表明，氧自由基及脂質(zhì)過氧化參與了造影劑腎病的病理生理過程[16-18]，滲透壓的升高能啟動(dòng)活性氧(ROS)的產(chǎn)生[19]，而造影劑可通過影響腎內(nèi)滲透壓進(jìn)而影響腎功能[20]，Bakris等[16]在犬內(nèi)注射造影劑，發(fā)現(xiàn)ROS產(chǎn)生增加，另外，不管是阻止氧自由基合成還是促進(jìn)其分解的藥物均能使腎小球?yàn)V過率增大，從而改善腎功能。Zagerd等[21]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞氧化應(yīng)激為CIN的獨(dú)立致病因素。其次丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是氧化應(yīng)激標(biāo)志物，注射對(duì)比劑后發(fā)現(xiàn)尿MDA/血清肌酐(Scr)的比值增加，表明腎臟自由基產(chǎn)物增加，高濃度的氧自由基對(duì)腎小管細(xì)胞有毒害作用，導(dǎo)致氧化應(yīng)激及蛋白質(zhì)損害[22-23]。

近年來有不少實(shí)驗(yàn)研究表明，在造影劑刺激下，細(xì)胞原有的氧化還原平衡被打破了，細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激ROS產(chǎn)生增加，而過量的ROS是誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞HK-2細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制之一[24]。文獻(xiàn)報(bào)道ROS是細(xì)胞凋亡中的第二信使[25]，在刺激信號(hào)作用下，ROS升高，使p53磷酸化。p53是Bcl-2和Bax的上游調(diào)節(jié)基因。當(dāng)p53與Bax啟動(dòng)子中p53的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后上調(diào)Bax下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，使線粒體釋放前凋亡分子Cyt C和凋亡誘導(dǎo)因子，激活Caspases家族而促進(jìn)凋亡Bcl-2?？赏ㄟ^抑制ROS和(或)ROS引起的脂質(zhì)過氧化來抑制凋亡[26-27]。凋亡的內(nèi)源性途徑通過Bcl-2家族與線粒體途徑緊密相關(guān)。這些蛋白分子調(diào)節(jié)線粒體外膜滲透性控制Cyt C釋放[28-29]。文獻(xiàn)報(bào)道造影劑可引起線粒體損傷Cyt C釋放，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞受損[30]。也有文獻(xiàn)報(bào)道了造影劑參與調(diào)節(jié)p53活化及p53磷酸化，使細(xì)胞色素C從線粒體釋放至細(xì)胞漿這一現(xiàn)象[24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)造影劑上調(diào)Bax的表達(dá)，抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)減少，線粒體滲透性和膜電位改變而致線粒體功能障礙Cyt C釋放到胞質(zhì)，從而激活Caspase家族，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。而抗氧化劑NAC能減低造影劑上調(diào)的Bax蛋白的表達(dá)，阻止Bcl-2的下調(diào)?？沟蛲龌駼cl-2表達(dá)增加可通過抑制ROS升高和(或)抑制ROS引起的脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮作用，從而減少Caspase-3活化，避免ROS導(dǎo)致的細(xì)胞損傷及凋亡，進(jìn)一步證明氧化應(yīng)激在造影劑誘導(dǎo)HK-2凋亡中的重要作用。

2 N-乙酰半胱氨酸的抗氧化功能

對(duì)NAC的研究開始于20世紀(jì)60年代，常常被用來輔助研究自由基在體內(nèi)外的生物化學(xué)作用。它是左旋半胱氨酸的天然衍生物，分子量為163.29 g/mol，分子式為C5H9NO3S，分子內(nèi)含有活躍的-SH基團(tuán)，所以具有還原二硫化物的功能，以往廣泛應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾患祛痰的輔助治療，療效好且毒副作用小[31]。人口服或靜脈注射NAC后，可迅速被吸收，進(jìn)人體內(nèi)后脫去乙酰基變?yōu)榘腚装彼?，但它在通過腸黏膜及肝臟時(shí)經(jīng)受滅活代謝，生物利用度僅為10%，它的半衰期較短，為5～6 h，用藥1 h后，血漿中的NAC主要與血漿蛋白結(jié)合，以蛋白復(fù)合物的形式存在，12 h后尚有少量存留在體內(nèi)。

近年來，NAC的抗氧化活性受到了重視。許多研究結(jié)果顯示了它的抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用。NAC可促進(jìn)谷胱甘肽的合成，在谷胱甘肽循環(huán)中可激活多種酶，當(dāng)器官或組織發(fā)生氧化應(yīng)激損傷時(shí)，可以補(bǔ)充體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，發(fā)揮抗氧化作用及抗藥物和毒物損傷能力，維持氧化/抗氧化平衡，達(dá)到防止細(xì)胞損傷的目的。乙酰半胱氨酸通過消除氧自由基降低其聚積能力，減少細(xì)胞損傷[32]。NAC分子中的活性巰基(-SH)，可通過氧化還原反應(yīng)及與氧自由基親電子基團(tuán)直接作用，對(duì)體內(nèi)氧自由基(超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等)具有明顯的拮抗、發(fā)揮抗自由基損傷，維護(hù)鈣穩(wěn)態(tài)等重要作用。由于NAC易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)能透過細(xì)胞膜與多種細(xì)胞成分(如蛋白質(zhì)、DNA、氨基酸等)反應(yīng)、導(dǎo)致細(xì)胞損傷壞死的氧自由基(H2O2、OH)具有抑制、清除作用。乙酰半胱氨酸可促進(jìn)一氧化氮生成，提高一氧化氮生物活性，通過與其結(jié)合形成更穩(wěn)的化學(xué)形式S2亞胱基，而S2亞胱基具有擴(kuò)血管作用。NAC由于在體內(nèi)能激活體內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，升高血漿環(huán)磷酸鳥苷酸(cGMP)水平[33]，故能作為NO分子載體并增加體內(nèi)NO的生物利用度，發(fā)揮NO生理效應(yīng)，促進(jìn)收縮的微循環(huán)血管擴(kuò)張，有效增加血液對(duì)組織氧的輸送和釋放，糾正組織缺氧，防止細(xì)胞進(jìn)一步死亡。NAC的NO效應(yīng)尚表現(xiàn)在抑制血小板凝集，防止粘連，抑制細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、白三烯類、白細(xì)胞介素21、白細(xì)胞介素26、血小板活化因子、超氧陰離子及過氧化氫等。NAC可抑制細(xì)胞死亡通道，修復(fù)并挽救氧化反應(yīng)所致的瀕死細(xì)胞，另外還可通過清除自由基的同時(shí)增加GSH含量，從而抑制細(xì)胞凋亡水平。

3 N-乙酰半胱氨酸對(duì)造影劑腎病的預(yù)防作用

CIN缺乏明確的治療手段，CIN中國共識(shí)為臨床醫(yī)生提供了降低CIN風(fēng)險(xiǎn)的策略[9]，首先要遵循最新指南并參考循證依據(jù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危人群并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，停用腎毒性藥物，其次，在滲透壓相等的情況下，優(yōu)先考慮粘滯度較小的造影劑，對(duì)高危患者，減少造影劑的用量，較為復(fù)雜的介入手術(shù)，可以分次手術(shù)以免短時(shí)間內(nèi)使用大量造影劑，最大造影劑用量=5 ml×體重(kg)/基礎(chǔ)肌酐(mg/dl)?；谘C醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前主要采取預(yù)防方法，包括水化治療、抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、小劑量多巴胺、鈣通道阻滯劑、腺苷受體抑制劑、利尿劑，非諾多泮、內(nèi)皮素受體抑制劑、預(yù)防性透析、血液濾過等[34]。其中抗氧化劑乙酰半胱氨酸對(duì)造影劑腎病的預(yù)防作用已成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。

NAC在20世紀(jì)60年代首次被臨床應(yīng)用，Tepel等[35]對(duì)83例病人進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描(病人血清肌酐＞1.2 mg/dl，肌酐清除率＜50 ml/min)，所有患者均接受碘普羅胺75 ml并靜脈注射0.45%生理鹽水，按1 ml/kg速度輸注(術(shù)前12 h及及術(shù)后)，按隨機(jī)、雙盲原則分別給予NAC 600 mg口服，1 d兩次和安慰劑(CT掃描前一天及當(dāng)天)，造影劑腎病定義為肌酐值上升0.5 mg/dl，結(jié)果顯示10例患者發(fā)生了CIN，其中NAC組發(fā)病率為2%，安慰組為21%。NAC組平均血清肌酐值從2.5 mg/dl降至2.1 mg/dl，整個(gè)研究中無患者需要透析治療，但仍有大部分患者在術(shù)后第6天仍出現(xiàn)肌酐上升，NAC的耐藥性比較好，只有10%的胃腸不良反應(yīng)報(bào)道。自Tepel等[35]向世人宣告NAC可減少進(jìn)行造影增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描患者CIN的發(fā)病率后，近幾年中，進(jìn)行過很多觀察乙酰半胱氨酸預(yù)防高?；颊甙l(fā)生CIN的研究，但各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示結(jié)果并不一致。

有些前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸可以顯著減少高?；颊逤IN的發(fā)生。Diaz-Sandoval等[36]研究了54例接受冠脈造影的患者(肌酐＞1.4 mg/dl，肌酐清除率＜50 ml/min)，所以患者接受靜脈滴注0.45%生理鹽水。按隨機(jī)分組的方法隨機(jī)分成兩組，一組給予給予安慰劑，一組給予NAC處理。對(duì)比劑腎病定義為肌酐增加0.5 mg/dl或超過基礎(chǔ)值25%。結(jié)果顯示安慰組造影劑腎病的發(fā)生率為45%，NAC組為8%(P=0.05)。Kay等[37]研究了200名接受冠脈造影的香港患者(肌酐清除率＜60 ml/min)，按隨機(jī)、雙盲原則分為兩組，一組按照Tepel方案給予NAC處理，另一組給予安慰劑處理，以肌酐較基礎(chǔ)值上升25%為造影劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAC組發(fā)病率為12%，安慰組發(fā)病率4%(P=0.03)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)NAC對(duì)糖尿病患者獲益更大。其余包括Shyu等[38]、Baker等[39]的研究均表明NAC可降低患者肌酐值，對(duì)造影劑腎病有明顯預(yù)防作用。另外張益民等[40]報(bào)道N-乙酰半胱氨酸還對(duì)老年冠心病患者CIN具有一定預(yù)防保護(hù)作用。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病研究所張益民教授使用Mate分析的方法對(duì)那些取自BIOSIS+/RRM、MEDLINE、The Cochrane Library Databasea等資料庫的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析，得出結(jié)論：與造影劑使用前的單純使用水化療法相比，乙酰半胱氨酸聯(lián)合水化療法可顯著降低慢性腎衰竭造影劑腎病的危險(xiǎn)。造影劑腎病的相對(duì)危險(xiǎn)與造影劑的劑量以及原來的慢性腎衰竭的程度無關(guān)。

但也有研究結(jié)果顯示NAC并不能減少CIN的發(fā)生。Auaqaband等[41]入選了123例進(jìn)行冠脈造影的患者(肌酐＞1.6 mg/dl肌酐清除率＜60ml/min)，單盲法分為三組，一組給予單純生理鹽水，一組給予菲洛多泮，一組按Tepel方案給予NAC，均為靜脈注射，CIN定義為48 h內(nèi)肌酐上升0.5 mg/dl，結(jié)果顯示NAC組造影劑的發(fā)病率為17.7%，生理鹽水組為15.3%，菲洛多泮組為 15.7%(P=0.919)；Boccalandro 等[42]入選了73例接受造影的患者(肌酐＞1.2 mg/dl肌酐清除率＜50 ml/min)按隨機(jī)原則給予單純靜脈輸注生理鹽水和按Tepel方案給予NAV處理，結(jié)果顯示對(duì)照組造影劑腎病發(fā)病率為13%，NAC為12%(P=0.84)；Briguori等[43]入選了更廣泛的人群，患者為接受冠脈造影或外周血管造影的病人(肌酐＞1.2 mg/dl肌酐清除率＜70 ml/min)按隨機(jī)原則給予靜脈輸注生理鹽水及Tepel方案給予NAC處理，CIN定義為48 h后肌酐較基礎(chǔ)值上升25%，NAC組(共92例)有6例發(fā)生了造影劑腎病，發(fā)生率為6.5%，對(duì)照組(共91例)有10例發(fā)生了造影劑腎病，發(fā)生率為11%(P=0.22)，Goldenberg等[44]、Vallero等[45]所做的研究均說明NAC對(duì)造影劑腎病無預(yù)防作用。

上述這些研究都是近年的結(jié)果，研究項(xiàng)目之多，可見NAC對(duì)CIN的預(yù)防作用是當(dāng)今學(xué)者們的熱點(diǎn)研究對(duì)象。由于目前的各項(xiàng)研究多為單中心，小規(guī)模的，且各實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之間存在明顯的異質(zhì)性，故各項(xiàng)研究并不能很好的分析NAC對(duì)CIN預(yù)防效果，在大規(guī)模的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)完成之前，NAC的作用仍存在爭(zhēng)議。但由于NAC是安全，成本低的藥物，以及目前還未出現(xiàn)可以代替其預(yù)防CIN的藥物，NAC已在許多國家的造影患者中普遍使用。

4 結(jié) 語

對(duì)臨床醫(yī)生來說，對(duì)CIN的預(yù)防與治療，因?yàn)槠浒l(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性而顯得棘手，NAC在CIN預(yù)防的運(yùn)用，國內(nèi)外報(bào)道較多，但結(jié)論卻不一致。目前關(guān)于NAC、NS、SB之間及其組合之間對(duì)CIN的預(yù)防效果的比較有很多，結(jié)論也不一致，所以我們尚需要多中心、大規(guī)模的試驗(yàn)來證實(shí)。但從NAC的巰基抗氧化復(fù)合物特性來看，它的長期使用具有可行性與安全性。通過對(duì)氧化應(yīng)激、CIN病理機(jī)制及NAC作用機(jī)制的進(jìn)一步探討，有助于開辟其預(yù)防的新途徑。

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