魏偉，章意亮，郭瀛軍，黃金鳳，孫樹(shù)漢

·綜述·

核酸識(shí)別Toll樣受體特性及在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用

魏偉，章意亮，郭瀛軍，黃金鳳，孫樹(shù)漢

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種由于免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生多種自身抗體的自身免疫病。SLE 發(fā)病緩慢，臨床表現(xiàn)多樣化，涉及多個(gè)系統(tǒng)和多種臟器損傷，造成細(xì)胞和體液免疫功能障礙，產(chǎn)生多種自身抗體。SLE 的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、漿膜炎及腎、心血管、肺、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等系統(tǒng)損傷，死亡率高。雖然目前 SLE 發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚，但對(duì)于其發(fā)病原因比較公認(rèn)的是核酸識(shí)別 Toll 樣受體對(duì)于自身核酸復(fù)合物的識(shí)別而引發(fā)的針對(duì)自身的免疫反應(yīng)。Toll樣受體是一類介導(dǎo)機(jī)體天然免疫并能作為橋梁連接機(jī)體天然免疫與獲得性免疫的重要受體。Toll 樣受體被配體激活后能夠產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子并釋放 I 型干擾素，從而介導(dǎo)機(jī)體抵御多種病原微生物的免疫反應(yīng)。Toll 樣受體信號(hào)的異常激活將導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。本綜述首先從細(xì)胞生物學(xué)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的角度闡述 Toll 樣受體在機(jī)體天然免疫過(guò)程中的作用，之后將探討 Toll 樣受體信號(hào)激活在 SLE發(fā)病過(guò)程中的影響。

1 Toll 樣受體概述

1.1 Toll 樣受體的組成與功能

Toll 樣受體屬于模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR），它通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular patterns, PAMP），介導(dǎo)機(jī)體天然免疫反應(yīng)。自 20 世紀(jì) 90 年代 Toll 樣受體發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的具有生物學(xué)功能的 Toll 樣受體共有 10 種，而小鼠體內(nèi)則有 12 種，其中 TLR1-TLR9 在兩物種間均保守存在。小鼠體內(nèi) TLR10 沒(méi)有生物學(xué)功能，而人的基因組則缺失了 TLR11、TLR12 與 TLR13。對(duì)于 Toll 樣受體基因缺失小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，每一種 Toll 樣受體都能識(shí)別不同的病原相關(guān)分子模式，從而在體內(nèi)發(fā)揮不同的免疫學(xué)功能[1]。例如，TLR2 能夠與 TLR1 和 TLR6 形成復(fù)合物識(shí)別脂蛋白與脂肽；TLR3 能夠識(shí)別病毒雙鏈 RNA；TLR4 能夠識(shí)別脂多糖；TLR5 能夠識(shí)別細(xì)菌的鞭毛蛋白；TLR7 和 TLR8能夠識(shí)別單鏈 RNA；TLR9 能夠識(shí)別微生物的非甲基化DNA[2]。

1.2 核酸識(shí)別 Toll 樣受體

與 TLR2、TLR4 等細(xì)胞膜表面 Toll 樣受體不同，TLR3、TLR7、TLR8、TLR9 主要表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)體表面，識(shí)別各類核酸物質(zhì)，如雙鏈 RNA、單鏈 RNA 及非甲基化修飾的 CpG DNA 等，介導(dǎo)機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)。

最早發(fā)現(xiàn) TLR3 是因?yàn)槠淇梢宰R(shí)別人工合成的雙鏈RNA 的類似物 poly I:C，介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生 I 型干擾素[3]。雙鏈 RNA 既可以作為單鏈 RNA 病毒復(fù)制中間體，又可以作為雙鏈 RNA 病毒基因組存在于被感染細(xì)胞內(nèi)。因此，TLR3 作為機(jī)體防御外界病毒入侵的重要受體能夠識(shí)別多種病毒，如呼吸道合胞體病毒、腦心肌炎病毒、West Nile 病毒等[4]。TLR3 特異性地表達(dá)于 cDC 細(xì)胞中，在漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞（pDC）細(xì)胞中卻不表達(dá)。TLR3 同時(shí)也表達(dá)于子宮、陰道、角膜及腸的上皮細(xì)胞中。值得注意的是，雖然子宮上皮細(xì)胞與角膜上皮細(xì)胞能夠表達(dá)多種 Toll 樣受體，但只有 TLR3 可以被其配體 poly I:C 激活[1]。對(duì)于 TLR3 晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)其胞外區(qū)呈馬蹄形結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)可擴(kuò)大TLR3 分子胞外區(qū)表面積，從而使其易于識(shí)別雙鏈 RNA。TLR3 分子識(shí)別其配體時(shí)首先發(fā)生同源二聚化作用，接著雙鏈 RNA 結(jié)合于胞外區(qū)分子的靠近 N’末端與跨膜區(qū)的兩個(gè)位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn) TLR3 對(duì)其配體的識(shí)別[1-5]。雖然 TLR3能夠識(shí)別雙鏈 RNA 被認(rèn)為是機(jī)體防御病毒入侵的重要受體，然而有報(bào)道指出 TLR3 并非起始機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)所必需[6]。對(duì)于 TLR3 基因缺失鼠的研究發(fā)現(xiàn)，TLR3 的缺失并不能引起小鼠對(duì)于 MCMV、VSV、LCMV 等病毒易感性的提高[7]。因此，TLR3 對(duì)于機(jī)體抗病毒免疫雖然重要，但卻不是機(jī)體起始抗病毒天然免疫的受體。

TLR7 定位于 X 性染色體上?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn) TLR7 能夠識(shí)別咪唑喹啉衍生物與鳥(niǎo)嘌呤類似物，并且能夠識(shí)別單鏈RNA 病毒，介導(dǎo)機(jī)體的抗病毒免疫過(guò)程[8-9]。許多研究證明，TLR7 能夠在 HIV、A 型流感病毒、HCV、皰疹性口炎病毒感染引起的天然免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10-11]。而 TLR7被激活后能夠介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種促炎因子與 I 型干擾素，干擾阻斷病毒的復(fù)制過(guò)程。由于 TLR7 表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)體的表面，其對(duì)于單鏈 RNA 病毒的識(shí)別依賴于 pDC 細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬作用。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng) pDC 細(xì)胞缺乏吞噬相關(guān)蛋白 Atg5 時(shí)，利用皰疹性口炎病毒感染細(xì)胞無(wú)法引起 IFN-α的產(chǎn)生[12]。也就是說(shuō)，只有在 pDC 細(xì)胞能夠吞噬并將病毒或病菌的核酸遞交至內(nèi)體表面時(shí)，TLR7 才能夠被其配體激活，從而介導(dǎo)機(jī)體抗病毒免疫過(guò)程。

與 TLR3、TLR7 不同，TLR9 在天然狀態(tài)下的特異性配體為細(xì)菌或病毒的非甲基化 CpG DNA 序列。這些序列在細(xì)菌與病毒等病原微生物體內(nèi)廣泛存在，而在哺乳動(dòng)物體內(nèi)則較為少見(jiàn)[13]。人工合成的 CpG 寡聚核苷酸序列在 pDC 細(xì)胞內(nèi)也能夠通過(guò)激活 TLR9 誘導(dǎo) IFN-α 的產(chǎn)生[11]。在體內(nèi) TLR9 主要表達(dá)于 pDC 細(xì)胞，并能夠介導(dǎo)機(jī)體識(shí)別 DNA 病毒，如：鼠的巨細(xì)胞病毒、HSV-1 與HSV-2 等[14-16]。

2 核酸識(shí)別 Toll 樣受體信號(hào)通路

2.1 TLR7 與 TLR9 激活信號(hào)通路

MyD88 是 Toll 樣受體信號(hào)通路中最早被發(fā)現(xiàn)的接頭蛋白，它能介導(dǎo)除 TLR3 外其他所有 Toll 樣受體的激活信號(hào)。MyD88 最初被認(rèn)為在 I 型 IL-1 受體信號(hào)通路中起作用，而 Medzhitov 等于 1998 年證明其參與了 Toll 樣受體的激活過(guò)程[17-18]。TLR7 和 TLR9 能夠通過(guò) MyD88 激活NF-κB 信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生與 I 型干擾素的釋放（圖1）。

圖1 TLR7、TLR9 信號(hào)激活通路

MyD88 包含 2 個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)為 TIR 結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)為死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD）。MyD88 可以通過(guò) TIR結(jié)構(gòu)域與 Toll 樣受體胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，通過(guò) DD 結(jié)構(gòu)域募集IL-1 受體相關(guān)激酶 IRAK4 等。IRAK4 能夠激活 TRAF6。TRAF6 是一種 E3 泛素連接酶，能夠誘導(dǎo)靶蛋白第 63 位的賴氨酸（63K）泛素化。K63-泛素肽鏈也可以與 NEMO 蛋白的泛素結(jié)合區(qū)結(jié)合，從而激活 NEMO 蛋白。該蛋白能夠調(diào)控 IKKα 與 IKKβ 組成復(fù)合體，而 IKK 復(fù)合體可以激活轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 的表達(dá)[13, 19-20]。

TLR7 與 TLR9 被激活后除了能夠誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還能夠產(chǎn)生 I 型干擾素，激活機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)。在 pDC 細(xì)胞中被激活的 TRAF6 可以激活 TRAF3，進(jìn)而激活 IRAK1 和 IKKα。被激活的 IRAK1 與 IKKα 能夠使 IRF7 磷酸化，從而使 IRF7 進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng) I 型干擾素基因的表達(dá)。

2.2 TLR3 激活信號(hào)通路

與其他 Toll 樣受體不同，TLR3 被激活后能夠通過(guò)TRIF 通路激活 NF-κB 與 IRF3 誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子與I 型干擾素（圖2）。TLR3 被其配體激活后能夠通過(guò)其胞內(nèi) TIR 區(qū)募集 TRIF 蛋白。TRIF 蛋白與下游的 TIAF6、TRADD、Pellino-1 及 RIP1 組成多信號(hào)復(fù)合體，共同激活TAK1。被激活的 TAK1 進(jìn)而激活 NF-kB 通路與 MAPKs通路，誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn) TRADD、Pellino-1 與 RIP1 缺失的細(xì)胞株均無(wú)法通過(guò)刺激 TLR3激活 NF-κB 通路，因此， TRIF 依賴的多信號(hào)復(fù)合體中的各種組成部分對(duì)于 TLR3 信號(hào)傳遞均必不可少[21-23]。

圖2 TLR3 信號(hào)激活通路

與 TLR7、TLR9 類似，TLR3 被激活后除了通過(guò)NF-κB 通路產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子外，還能通過(guò)激活 IRF3產(chǎn)生 I 型干擾素。TRIF-IRF3 通路首先由 TRIF 募集TRAF3 蛋白，緊接著 TRAF3 蛋白通過(guò)非經(jīng)典途徑激活TBK1 與 IKKi。當(dāng) TBK1 與 IKKi 被激活后，能夠進(jìn)一步激活 IRF3 從而誘導(dǎo) I 型干擾素的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，TRAF3 是模式識(shí)別受體誘導(dǎo)產(chǎn)生 I 型干擾素所必需的分子，TRAF3 的缺失將影響 TLR3、TLR7、TLR9 等一系列模式識(shí)別受體誘導(dǎo)產(chǎn)生 I 型干擾素[24-25]。

3 核酸識(shí)別 Toll 樣受體在 SLE 發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1 SLE 與 MyD88 信號(hào)通路

MRLlpr/lpr 小鼠作為一種能夠自發(fā)產(chǎn)生針對(duì)自身核酸免疫復(fù)合物抗體的動(dòng)物模型被廣泛應(yīng)用于 SLE 疾病相關(guān)研究中。Lau 等[26]在 MRLlpr/lpr 小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)阻斷MyD88 蛋白合成時(shí)，針對(duì)染色質(zhì)、類風(fēng)濕因子與 Sm 等自身免疫復(fù)合物的抗體滴度明顯下降。而對(duì)于另一種 SLE 模型小鼠 FcγRIIB-/-的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng) TLR9 與 MyD88 信號(hào)被阻斷時(shí)自身免疫 B 細(xì)胞將無(wú)法完成抗體類型轉(zhuǎn)變，從而改善了該小鼠的腎功能并提高了小鼠的存活率[27]。這些結(jié)果都提示了 MyD88 介導(dǎo)的 Toll 樣受體激活信號(hào)在 SLE發(fā)生發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要。

3.2 TLR7 在 SLE 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

pDC 是體內(nèi)主要抗原遞呈細(xì)胞，有研究發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞被自身核酸免疫復(fù)合體激活后能引起 I 型干擾素過(guò)表達(dá)，并最終導(dǎo)致多種免疫細(xì)胞激活引發(fā)針對(duì)自身的免疫反應(yīng)，這是目前公認(rèn)的 SLE 發(fā)病機(jī)制[28]。TLR7 信號(hào)在激活 pDC產(chǎn)生 I 型干擾素的過(guò)程中至關(guān)重要。有研究證實(shí)，當(dāng)利用SLE 患者血清刺激體外培養(yǎng)的 DC 細(xì)胞時(shí)能夠誘導(dǎo)分泌 I型干擾素，而加入 TLR7 的抑制劑后則能夠阻止 I 型干擾素的產(chǎn)生[29-30]。

除了能夠激活 DC 細(xì)胞外，TLR7 在其他自身免疫細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)中也必不可少。有研究證實(shí)TLR7 信號(hào)通路的激活能夠刺激自身免疫型 B 細(xì)胞的增殖，從而加重 SLE 患者的病情[31]。因此，TLR7 通路的異常激活在 SLE 發(fā)生與病程發(fā)展過(guò)程中均具有重要的促進(jìn)作用。

3.3 TLR9 在 SLE 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

與 TLR7 不同，對(duì)于 TLR9 在 SLE 發(fā)病過(guò)程中的作用存在較多爭(zhēng)議。Christensen 等[32]對(duì)于 TLR9 缺失的MRL-FaslprSLE 小鼠動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn) TLR9 激活信號(hào)的缺失導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)雙鏈 DNA 免疫復(fù)合物的抗體滴度明顯減少，但對(duì)于腎損傷與自身免疫反應(yīng)卻影響不大。而針對(duì)另一種 TLR9 缺失 SLE 小鼠動(dòng)物模型 MRL/MPlpr/lpr的研究則發(fā)現(xiàn) TLR9 的缺失導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)加重，血液中 pDC 與淋巴細(xì)胞活化程度增加，血清中 IgG 與 IFN-α的含量增高[33]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn) TLR9 信號(hào)的缺失將導(dǎo)致自身免疫 B 細(xì)胞無(wú)法進(jìn)行抗體類型轉(zhuǎn)換以產(chǎn)生IgG2a 與 2b 亞型，而與之相對(duì)的是有研究報(bào)道稱在 TLR9缺失的 C57BL/6-Faslpr小鼠體內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)自身雙鏈 DNA抗體滴度升高、IgG2a 抗體亞型含量升高等現(xiàn)象[27-34]。因此，TLR9 在 SLE 發(fā)生發(fā)展中究竟是起促進(jìn)作用還是抑制作用還有待進(jìn)一步研究。

3.4 TLR3 在 SLE 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

目前研究發(fā)現(xiàn)，TLR3 被其配體 poly(I:C) RNA 激活后能夠通過(guò)刺激血管系膜細(xì)胞加重 MRLlpr/lpr小鼠狼瘡腎炎的程度[35]。上述過(guò)程并不增加針對(duì)自身雙鏈 DNA 抗體的滴度。在該小鼠內(nèi)封堵 TLR3 激活信號(hào)后，發(fā)現(xiàn)對(duì) SLE 病程發(fā)展與自身免疫反應(yīng)無(wú)明顯影響[32]。因此，TLR3 在 SLE發(fā)生發(fā)展過(guò)程中僅起協(xié)同作用。

4 展望

Toll 樣受體是一類天然免疫識(shí)別中的重要受體，該受體家族參與包括抗病毒反應(yīng)過(guò)程在內(nèi)的機(jī)體抵御多種病原微生物的免疫防御過(guò)程。而該受體信號(hào)的異常激活也將導(dǎo)致包括 SLE 在內(nèi)多種自身免疫疾病的發(fā)生。針對(duì)人 SLE 疾病相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) TLR7 與 TLR9 信號(hào)對(duì)于該病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。因此，闡明 Toll 樣受體在 SLE 引發(fā)自身免疫反應(yīng)中的作用對(duì)于 SLE 的防治具有重要的臨床意義。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2011.06.013

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81071680）

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室

孫樹(shù)漢，Email：shsun@vip.sina.com

2011-05-19