柳 華，楊 翼

運動性心肌肥厚中PKC信號通路研究進展

柳 華，楊 翼

心肌肥厚是心臟受到刺激后的一種代償反應(yīng)。心肌的生理性肥厚可提高心臟機能，但病理性肥厚則會引起心血管疾病心律失常發(fā)病和死亡，亦是運動員發(fā)生猝死的原因之一。明確運動性心肌肥厚的機制，可為保護運動員心臟提供理論依據(jù)。目前為止，形成心肌肥厚的信號通路包括PKC、蛋白激酶B(Akt)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaM)、絲裂原活化蛋白激酶MAPK、酪氨酸激酶受體gp130/STAT、牽拉敏感離子通道以及細胞骨架等。其中PKC途徑是調(diào)控心肌細胞的生長、分化以及肥厚的過程中信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。心肌細胞可通過Gq/PLC/Ca2+/PKC、PKC/MAPK、PKC/NF－κB等相關(guān)途徑促使活化晚期反應(yīng)基因使心肌肥厚。在運動過程中，形成的生理性肥厚主要通過Akt/mTOR途徑。心肌細胞的機械牽拉亦可以通過PKC信號傳導促使肥厚。PKC包括13種亞型，各亞型對心臟的作用不一。PKCa對多次運動后心肌有保護作用;PKCβ1對心肌可能有保護作用，β2則是相反的作用;PKCδ有利于心肌細胞的適應(yīng);PKCε對心肌的保護作用亦有可能有相反的作用;PKCζ促使心肌肥厚。

PKC;心肌肥厚;信號傳導;運動

心肌肥厚是心臟受到刺激后的一種代償反應(yīng)。生理性肥厚可提高心肌機能，但病理性肥厚是引起心血管疾病心律失常發(fā)病率和死亡率的重要影響因素，亦是運動員發(fā)生猝死的原因之一。為保護運動員心臟明確運動性心肌肥厚的機制尤為重要。發(fā)生心肌肥厚的機制復雜，在肥厚心肌大鼠心肌細胞上可出現(xiàn)動作電位時間顯著延長，靜息電位去極化持續(xù)，離子通道活性發(fā)生改變等變化。目前心肌肥厚信號通路研究包括PKC、蛋白激酶B(Akt)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaM)、絲裂原活化蛋白激酶MAPK、酪氨酸激酶受體gp130/STAT、牽拉敏感離子通道以及細胞骨架等途徑。其中PKC途徑是調(diào)控心肌細胞的生長、分化以及肥厚的過程中信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1 PKC概述

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一種蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，廣泛參與多種生物學行為，包括生長、分化、細胞周期調(diào)節(jié)、細胞凋亡、T細胞的免疫過程及學習記憶等。Nishizuka等1977年最先報道。

1.1 種類

迄今為止PKC家族至少有13種不同的PKC亞型，它們是由不同基因編碼的功能相似的同工酶，從不同種屬的器官組織分離、純化出來的。按其生化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)可分為4大類:①傳統(tǒng)型 PKC(classical PKCs)包括 a、β1、β2 和 γ，由鈣、磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine)、二?；视?DAG)或佛波脂(phorbol 12－myristate 13－acetate，PMA)類激活;②新型PKC(novel PKCs)，包括 δ、ε、θ、η 和 μ，不依賴鈣而由 PL、DAG或佛波脂活化;③非典型PKC(atypical PKCs)包括ι、ζ、λ，僅由脂類物質(zhì)激活;④PRKs(PKC－Relaled－Kinase):PRK1和PRK2。

PKCs的表達有組織特異性，如PKC－β基因主要分布在腦、垂體、脾臟、胰島和其他內(nèi)分泌腺;PKC－γ主要表達于腦脊髓;PKCθ特異性分布于骨骼肌、淋巴器官和造血細胞，胸腺表達PKC a與PKCβ2 1;腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)細胞表達PKC a，而間質(zhì)細胞表達PKCγ與PKCβ1。心肌細胞表達大部分PKCs，但不同種屬、不同發(fā)育階段的心肌細胞上PKC表達會不同，在成年人心肌中可檢測到9種PKC異構(gòu)體的表達，它們分別是 PKC a、β1、β2、δ、ε、η、μ、ζ和 λ。在成年兔的心肌內(nèi)，可檢測到12種PKC異構(gòu)體的表達。成年大鼠的心肌中表達的 PKC 異構(gòu)體有 PKC a、β1、β2、δ、ε、η、μ 和 ζ，成年小鼠心肌中可以檢測到6種PKC異構(gòu)體的表達，它們是PKC a、β1、β2、δ，ε 和 η。雖然在人、兔、豚鼠、大鼠、小鼠的心肌中均能檢測到PKC a、δ和ε，但其作用可能不盡相同。

1.2 PKC 的激活

PKCs通常以無活性的形式存在于胞漿。激活PKC的機制尚不明確，最具代表性的是Bell提出的通過磷酸化調(diào)節(jié)和變構(gòu)調(diào)節(jié)激活PKC。首先，新合成的PKC停留在質(zhì)膜中，其上游分子PDK－1的磷酸化使得PKC兩個C末端自磷酸化，磷酸化后的PKC釋放入胞漿，在第二信使(DAG和IP3)的作用下，DAG與 PKC結(jié)構(gòu)中C1區(qū)結(jié)合以及磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)與C2區(qū)的結(jié)合后，進行轉(zhuǎn)位，暴露假底物結(jié)合位點，并具有活性。IP3使Ca2+池釋放Ca2+增加胞內(nèi)Ca2+濃度，在激活PKC過程中與DGA具有協(xié)同作用。形成活化的復合物后，對其底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，進行信息傳遞。其它類型的PKC直接可由激活劑激活。此外，細胞膜尚存在固有的且具有活性的PKC，即內(nèi)在性PKC。其不受TPA或Ca2+的調(diào)節(jié)。

PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化，靶蛋白包括各種質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶，從而影響功能蛋白的活性，引起一系列生理、生化反應(yīng)。PKC對基因的活化過程分早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個階段。早期反應(yīng)多發(fā)生在轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化上，并促使自身的表達，例如AP－1(activating protein－1，為 C－Jun和C－fos形成的二聚體)，可最終活化晚期反應(yīng)基因促使靶基因轉(zhuǎn)錄和細胞的增殖和肥大，癌變或凋亡。

2 心肌肥厚的PKC途徑

心肌肥厚是心臟為適應(yīng)各種刺激而產(chǎn)生的心肌細胞體積增大的過程。一般來說有三種原因會導致心肌肥厚:生長發(fā)育期間的心肌纖維的增粗、運動產(chǎn)生適應(yīng)性變化和病理刺激導致的失代償。生理性肥厚則伴隨心肌機能提高;病理性肥厚伴隨心肌機能的下降，最終發(fā)展為心衰。

2.1 心肌肥厚的過程

心肌肥厚經(jīng)歷一般三步途徑:胞外信號的刺激、胞內(nèi)信號傳導、核內(nèi)蛋白質(zhì)的翻譯。胞外信號目前認為有幾種:①血流動力學超負荷后，心肌細胞受到外界機械性的牽拉，會發(fā)生一系列的功能改變，并促使局部血管活性物質(zhì)的分泌促使心肌肥厚。②一些活性物質(zhì)血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素ET－1、兒茶酚胺類、甲狀腺素及一系列生長因子(IGF－1、TGF、FGF)等的釋放。③還有一些氧化應(yīng)激，炎性因子，內(nèi)皮功能障礙，能量代謝相關(guān)酶的功能變化等均能刺激心肌細胞肥厚。

胞內(nèi)信號的傳導途徑較為復雜。目前認為有蛋白激酶C、蛋白激酶B途徑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶、絲裂原活化蛋白激酶MAPK、酪氨酸激酶受體gp130/STAT途徑、牽拉敏感離子通道以及細胞骨架等途徑，把信號傳遞到核內(nèi)。激活即刻早期反應(yīng)基因，如一些原癌基因因(c－fos、c－myc、c－jun)及熱休克基因，最后活化晚期反應(yīng)基因，如β肌球蛋白重鏈(MHC)、肌動蛋白異構(gòu)體β、心房利鈉素基因、ATP酶等，促使細胞表型發(fā)生變化。

2.2 心肌肥厚過程中PKC相關(guān)途徑

心肌肥厚是一個非常復雜的細胞信號傳導的過程，與PKC有很直接的關(guān)系。主要途徑包括:Gq/PLC/Ca2+/PKC、PKC/MAPK、PKC/NF－κB等。

2.2.1 Gq/PLC/Ca2+/PKC 途徑

一般認為，正常生長和生理性肥厚的心臟受生長因子的刺激(生長激素GH、胰島素樣生長因子IGF等)，激活的是PI3K/Akt通路;病理性和應(yīng)激性的心肌肥厚則激活Gq/PLC/Ca2+途徑，然后激活PKC。其中應(yīng)激性的心肌肥厚對心臟機能的利弊程度，取決于刺激量的大小。

生理性肥厚的信號傳導機制:生長激素GH、胰島素樣生長因子IGF等結(jié)合并激活細胞膜上的酪氨酸激酶受體P110 a(PI3K的組成部分)，募集 Akt和PDK1，通過 PI3K/mTOR、PI3K/Gsk－3β兩個正反途徑調(diào)節(jié)心肌肥厚，PI3K/mTOR途徑促使蛋白質(zhì)的合成促進肥厚的形成，PI3K/Gsk－3β則是抑制肥厚，Gsk－3β可阻礙由內(nèi)皮素、去氧腎上腺素PE、異丙腎上腺素和Fas信號通路導致的心肌肥厚，還能逆向調(diào)節(jié)Ca2+－NFAT通路，阻礙與GATA4的結(jié)合，ANP、BNP和MHC等特異性表達沒有被激活，從而抑制了肥厚。在生理性肥厚中PI3K 的 P110a、Akt、Gsk－3β、mTOR 參與代償性的心肌肥厚和功能恢復。耐力訓練可以通過提高心臟Akt/mTOR途徑，使衰老的小鼠心臟發(fā)生生理性的運動性肥大。

病理性肥厚的信號傳導機制:血管緊張素(Ang)、內(nèi)皮素(ET)、去甲腎上腺素等激素激活Gaq和Gq的β和γ亞基，與PI3K的P110γ(PI3K的組成部分)結(jié)合，募集PDK1，同樣通過PI3K/mTOR、PI3K/Gsk－3兩個途徑調(diào)節(jié)心肌肥厚。激活Gaq同時激活 PLCβ，產(chǎn)生 IP3和 DAG，IP3肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，Ca2+結(jié)合CaN，調(diào)節(jié)NFAT的去磷酸化，進入核內(nèi)導致病理性肥厚。同時Ca2+的釋放，可以直接激活PKCs和CaN，PKCs包括PKCa、β1、β2和γ，與β腎上腺素機能不良相關(guān)的心力衰竭有關(guān)，CaN則能激活NFAT產(chǎn)生病理性肥厚;分解的DAG 留在質(zhì)膜上，可以直接激活 a、β1、β2、γ(classical PKCs)和 δ、ε、θ、η、μ(novel PKCs)，δ 和 ε 等與抑制心肌肥厚有關(guān)。DAG和Ca2+激活的PKC還可以激活PKD，然后激活組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶(HDAC－1)，使端磷酸化HDAC的N端出核來阻斷肥大，CaN亦能直接激活HDAC－1。

是生理性的還是病理性的肥厚，取決于刺激信號的強弱和刺激時間，以及激素種類，和激活途徑是通過P110 a還是P110γ。同時沒有過度表達Gq的心臟，心肌細胞會快速凋亡，沒有出現(xiàn)肥厚。說明Gq/PLC/Ca2+/PKC途徑在心肌凋亡中亦有重要的意義。

2.2.2 PKC/MAPK 途徑

絲裂原活化蛋白激酶通路MAPK，屬酪氨酸激酶系統(tǒng)。有5條通路:①ERK1/2，P42/P44MAPK;②ERK3/4;③SAPK(應(yīng)激活化蛋白激酶)或叫c－jun N末端激酶(JNK);④P38MAPK;⑤ERK5/BMKI。3個級聯(lián)反應(yīng):MAPKKK、MAPKK、MAPK。不同的通路功能不同，例如調(diào)控生長、分化、炎癥、凋亡等等。在此過程中，PKC激活 MEKK1－4后，使MEK4－7和MEK1/2活性提高，MEK4－7直接激活JNK1/2/3，然后MEK1/2激活ERK1/2;PKC還可以通過激活Ras系統(tǒng)，激活 Raf、MEK1/2，最后激活 ERK1/2。PKCa參與此過程，PKCa可直接激活ERK1/2，促使心肌肥厚。運動訓練可通過此途徑刺激a腎上腺素分泌，通過PKC途徑刺激ERK的升高，促使心肌肥厚。

生理性肥厚和病理性肥厚的區(qū)別在于后者可持續(xù)激活MAPKs、P38 MAPK和JNK，而前者很少，抑制P38MAPK可使CaN－NFAT表達升高，從而抑制心肌肥厚。MAPKs的表達具有時間依賴性。有研究表明在一次劇烈運動后MAPK增加，12周大鼠心肌肥厚后的運動則沒有差異，說明MAPK在生理性肥厚的建立時有作用而建立之后作用不大。

2.2.3 PKC/NF —κB

核因子κB(NF－κB)是一個多功能的轉(zhuǎn)錄因子，激活后可促進細胞因子、趨化分子、粘附分子的轉(zhuǎn)錄。NF－κB是心臟疾病的中間調(diào)節(jié)因子，與心肌肥厚、心臟重塑等有關(guān)。ET、Ang－II和PE能提高NF－κB的活性，促使心肌功能發(fā)生改變。

PKC亦可直接激活NF－κB。PKC/NF－κB途徑與細胞生長、代謝、凋亡、惡變等有密切關(guān)系。但具體機制尚未明確。

3 運動性心肌肥厚中PKC亞型的作用

3.1 運動性心肌肥厚的形成

運動員在適宜運動負荷影響下，心臟可在形態(tài)結(jié)構(gòu)、代謝功能方面都產(chǎn)生肥厚性適應(yīng)，心肌細胞內(nèi)高爾基復合體增多，肌質(zhì)網(wǎng)粒、橫管系統(tǒng)發(fā)達、核糖體和糖原增多等，使得心臟的泵血功能加強、耗氧量降低、能量利用率提高、心肌有氧氧化與能量產(chǎn)生增多、心力儲備和內(nèi)分泌功能增強。通常認為這種肥厚是生理性的，是有利于身體健康的。但隨著運動猝死和運動員由于心臟問題提前退役的報道越來越多，研究進一步發(fā)現(xiàn)隨著運動的強度的增大，肥厚的心臟可能出現(xiàn)一些不可逆的病理性變化，可能與缺血、缺氧和心肌的凋亡有關(guān)。亦有可能運動者本身是肥厚型心肌病患者，運動作為一個影響因素，導致此類患者在運動中后猝死。

3.2 PKC亞型的作用

PKC參與心肌細胞生長、分化和心肌肥厚信號傳導的關(guān)鍵過程。心肌細胞是生理性肥厚還是病理性肥厚，取決于PKC亞型表達、磷酸化的程度和定位。

3.2.1 PKC a

研究表明，心肌肥厚和心力衰竭等心臟疾病均可刺激PKC a、PKCβ上調(diào)。在低壓低氧環(huán)境下，右心室的肥厚依賴于PKCa的調(diào)節(jié)。通過對新生大鼠腺病毒轉(zhuǎn)染刺激PKCa表達，并激活細胞外調(diào)節(jié)激酶ERK1/2，與心肌肥厚呈顯著相關(guān)性。在體內(nèi)實驗的時候只有PKCa抑制劑有抑制心肌肥厚的作用，其余亞型作用不大。在壓力超負荷所產(chǎn)生的心肌肥大和心衰中，用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以抑制PKCa轉(zhuǎn)位，出現(xiàn)心肌細胞收縮功能增強。耐力訓練可使心肌細胞上PKCa的表達和磷酸化增強，并促使PKC通過VGCC(L－型電壓門控鈣通道)調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白。一次運動之后PKCa升高，是心肌適應(yīng)性的反應(yīng)，多次運動適應(yīng)之后PKCa下降，對心肌起到了保護作用，減少了病理性肥厚。運動后即刻和運動后24小時，PKCδ、a、ε均上升。猜測PKCa的作用是通過調(diào)節(jié)鈣離子的釋放和β腎上腺素受體來改變心肌收縮能力。激活PKCa能激活蛋白磷酸抑制因子－1，使蛋白磷脂酶PP－1的活性增加，去磷酸化的受磷蛋白增加，鈣離子ATP酶(SERCA－2)，肌漿網(wǎng)鈣離子釋放下降，因此心肌收縮力降低。

3.2.2 PKCβ

PKCβ的過度表達可促使小鼠心肌肥厚，但不是獨立的致病因素，敲除此基因的小鼠心肌細胞中PKCβ含量較少，不能緩解心肌肥厚，也有一種可能就是PKCβ在人身上的重要作用在小鼠身上被另外一種亞型所替代。心肌肥厚和心力衰竭的模型中，PKCβ活性和表達增加，其變化與時間呈相關(guān)性。PKCβ有兩個的結(jié)構(gòu)β1和β2，PKCβ2與心功能不全相關(guān)，PI3活化后通過 Akt下調(diào) PKCβ2的表達，能抵制 PKCβ2對心肌的負作用。研究發(fā)現(xiàn)一次運動之后PKCβ1下降，長期運動之后PKCβ1、β2均沒有變化，猜測PKCβ1對心肌有營養(yǎng)作用，β2在即刻運動后則是相反的作用。原因可能是與PKCβ2使CtnI threonine－144磷酸化，從而抑制了CTnC與鈣離子的親和力，從而使心肌收縮力下降。

3.2.3 PKCδ

PKCδ在心力衰竭和缺血再灌注的大鼠心臟上表達。PKCδ可調(diào)節(jié)心肌細胞的舒縮功能和壞死，抑制心肌細胞骨架的破壞，并介導由缺血再灌注時的細胞凋亡，并可能介導心肌肥厚轉(zhuǎn)向心肌凋亡。目前認為小劑量的PKCδ對心肌有保護作用，而大劑量的PKCδ對心肌卻造成細胞骨架的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)PKCδ在一次運動之后心肌細胞膜上表達和磷酸化PKCδ低水平增加，有利于心肌細胞的適應(yīng)，7天運動之后磷酸化PKCδ下降，能減少細胞骨架的損傷，對心肌起到保護作用。其機制可能與調(diào)節(jié)線粒體的K+通道有關(guān)。高膽固醇飲食使豬的冠狀動脈平滑肌細胞上PKCε、PKCβ2表達增高，以75%最大攝氧量運動16周后，雄性豬的冠脈上PKCβ1、δ、ζ均上升，雌性豬無變化，PKCβ2與高血糖和糖尿病相關(guān)，PKCε升高可刺激NIH3T3細胞，兩者均對血管有破壞作用，相反，PKCβ1、δ、ζ對血管有保護作用，且實驗研究發(fā)現(xiàn)PKCδ和雄性激素有很高的相關(guān)性。PKCδ介導心肌細胞凋亡，caspase對PKCδ的激活可能起到了正反饋作用。用ET－1、AngII培養(yǎng)肥大心肌細胞凋亡實驗發(fā)現(xiàn)，肥大心肌細胞的凋亡率高于正常細胞，PKCδ的抑制劑rottlterin可以輕中度肥大細胞的凋亡，正常細胞不受影響，說明肥大的心肌細胞凋亡敏感性增加，PKCδ參與ET－1誘導的肥大心肌細胞向凋亡的轉(zhuǎn)化，和正常心肌的凋亡無關(guān)。

3.2.4 PKCε

PKCε是公認的潛在心肌保護因子。在心肌肥厚的過程中，有抑制Gq的作用，是心臟生理性肥厚的調(diào)節(jié)因子。心肌肥厚和心力衰竭等心臟疾病PKCε優(yōu)先活化和上調(diào)。PKCε和PKCδ能顯著下調(diào)心肌細胞肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶(SERCA2)基因表達。在調(diào)節(jié)心肌收縮，離子通道，心肌肥厚和缺血預(yù)處理中有重要的作用。Kawamura等報道IPC(反復短暫的缺血發(fā)作可以使心肌在后續(xù)的持續(xù)性缺血中得到保護，從而減少心肌梗死的面積)大鼠心臟中存在PKCε和δ轉(zhuǎn)位，而在其他整體大鼠心臟實驗中可見 PKCa、β和ε轉(zhuǎn)位，在缺氧預(yù)適應(yīng)的新生大鼠心肌同樣得到類似的結(jié)果。成年大鼠心臟中存在的主要PKC亞型是ε，平時大部分ε存在于胞漿，心肌肥厚的刺激因素干預(yù)后迅速出現(xiàn)ε移位、激活。當細胞受到AngII刺激時，激活PLC和DAG等并使Ca2+增加激活PKCε，其可磷酸化AE3胞質(zhì)區(qū)的絲氨酸67，誘導陰離子交換(Na+依賴的Cl－HCO3－交換)增加，促進心肌肥厚進展。甲狀腺素T3則可以減少PKCε的表達并減少AngII引起的PKCε的增多，卻對其他亞型的PKC無影響。PKCε并不是心肌肥厚的必要條件。Kilts等觀察了在人心房組織中3種不同Gaq偶聯(lián)受體(GPCR)興奮下PKC各亞型的激活情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是長期還是短期刺激GPCR，都只激活PKCε和PKCδ，并在Gaq刺激下PKCε和PKCδ向質(zhì)膜移位，PKCδ同時還向線粒體再分布，提示人心房中參與GPCR介導的肥厚信號途徑的主要PKCε和PKCδ。Porter等研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠心室肌中ε、δ兩種PKC過度表達均可下調(diào)SERCA2的基因表達，認為ε、δ可能是互補的作用。從心肌肥厚向心力衰竭過渡時，PKCε有保護作用，亦可促進心衰形成，具體的作用機制還不清楚。運動后即刻、24小時、長期運動后ε上升，可能與NO的信號傳導有關(guān)。何華等發(fā)現(xiàn)ε的下游蛋白aBC、網(wǎng)格蛋白1異構(gòu)體6、蛋白質(zhì) Loc28126、未命名蛋白質(zhì)(65530/5.95)、另一種未命名蛋白(37847/5.55)與POH形成有關(guān)，線粒體RPS27、MLC－2、sipa－1蛋白、Trim347參與心力衰竭進展，MAD1和Lyn A蛋白與肥厚逆轉(zhuǎn)有關(guān)。

3.2.5 PKCζ

前研究對PKCζ的研究甚少。有些研究顯示PKCζ與成纖維的增生有關(guān)，其機制可能與鈉鉀ATP酶的活性有關(guān)。運動后，hi－FGF－2通過激活PKCε和a對心肌產(chǎn)生保護作用，同時還能刺激PKCζ和P70s6激酶升高，PKCζ可以調(diào)控心肌肌原纖維蛋白的磷酸化和去磷酸化，并調(diào)節(jié)P70s6激酶，形成心肌肥厚。長期慢性運動后，冠脈上PKCζ可升高，對心肌有保護作用。

3.2.6 PKCθ

我們知道，CaN激活NFAT3去磷酸化后，轉(zhuǎn)位入核，信號傳遞激活GATA4，促使肥厚，Cain為生理性的鈣調(diào)磷酸酶CaN的抑制劑，長期耐力運動之后，Cain蛋白和基因表達增高，猜測其發(fā)揮了抑制心肌肥厚的作用，可能是心肌生理和病理肥厚的分子機制之一。有研究發(fā)現(xiàn)CaN和PKCθ有協(xié)同活化JNK，刺激IL－2的表達，促進肥厚的作用。

3.3 機械牽拉PKC途徑

心肌細胞的機械牽拉也可以對信號傳導有作用。如垂直牽拉可以激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶A;平行牽拉可以激活PI3K，PKC和ERK1/2;搏動牽拉可以使ERK1/2、應(yīng)激蛋白激酶、P38MAPK、P125FA等磷酸化。PKC還參與心肌細胞拉伸的重新排列過程。血液流動時對內(nèi)皮細胞的剪切力作用可以激活PKC途徑，釋放ET－1，ET－1和ETB結(jié)合釋放NO，和PKC的細胞內(nèi)信號傳導等共同發(fā)揮第二信使的作用，激活A(yù)P－1(C－Jun/C－fos)，最終調(diào)節(jié)基因表達。容量超負荷的時候早期可激活PKCa、ζ、δ，促進心臟肥厚。

3.4 心肌預(yù)刺激PKC保護機制

心肌缺血后適應(yīng)可使PKC表達增加，減少心肌損傷;穴位電刺激可通過激活PKC途徑，保護過度訓練疲勞大鼠的心肌;預(yù)熱處理心肌保護作用中，激活PKC信號轉(zhuǎn)導通路機保護缺血心臟;短期中等強度運動訓練通過激活PKC對L/R心肌有保護作用;在低氧預(yù)處理延遲心肌保護中鈣網(wǎng)蛋白表達升高，可能與MAPK的保護作用有關(guān)。原因可能與PKC作用的以下幾點效應(yīng)有關(guān):①可開放ATP敏感性鉀(KATP通道)通道，提高心肌的耐力。AngII通過PKC激活心臟Iks。KATP通道有三個同源的磷酸化位點，受PKC激活后，動作電位時程縮短，心肌細胞產(chǎn)生超極化，促進K+外流，抑制缺血后期Ca2+內(nèi)流，避免細胞內(nèi)鈣超載，減少ATP的消耗，保護心肌。激活K+－ATP酶、Ca2+－Mg2+－ATP酶，通過Na+－Ca2+交換、抑制L型 Ca2+通道，使細胞內(nèi) Ca2+減少，保護心肌細胞;②PKC使5’－核苷酸酶的絲氨/蘇氨酸殘基磷酸化，從而激活5’－核苷酸酶，該酶可降解ATP，促進腺苷的釋放，達到保護心臟的作用;③MAPK的保護作用。④PKC上調(diào)心臟營養(yǎng)素－1提高心肌細胞存活率。適量的運動可能通過以上的機制保護心臟，但需要進一步實驗證實。

4 展望

PKC是一個信號傳導的大家族，在心肌肥厚和細胞凋亡中扮演重要角色，可能成為治療心臟疾病和防治心臟衰老的一個潛在點。PKC亞型轉(zhuǎn)位方式的不同決定細胞效應(yīng)的不同。目前為止，各亞型轉(zhuǎn)位激活的機制還不清楚。還有一些亞型如PKCε在心肌不同狀態(tài)時，呈現(xiàn)作用不同。心肌肥厚時，PKCε有利于生理性肥厚的形成，用腺病毒介導的PKCε基因轉(zhuǎn)移卻誘發(fā)了導致了心肌肥厚和心力衰竭，PKCε可能又介導了左心室收縮功能的降低。因此，PKC家族各亞型與心肌肥厚以及對心臟功能的影響;在心肌肥厚中PKC各亞型轉(zhuǎn)位激活的機制;運動量、運動強度、運動時間等與PKC表達的關(guān)系;PKC在運動后變化的趨勢;性別和PKC表達;冠狀動脈平滑肌細胞和心肌細胞表達是否一致;動物與人的PKC亞型對心臟作用的區(qū)別等問題還需要進一步探討，在改進實驗方法提高結(jié)果的可信度等方面要進一步研究。

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Advance of PKC Signaling Pathway in Exercise－induced Cardiac Myocyte Hypertrophy

LIU Hua，YANG Yi
(Sports Health＆Sciences School，Wuhan Sports University，Wuhan Hubei，430079)

Myocardial hypertrophy is a compensatory response after the heart stimulation.Myocardial physiologic hypertrophy can improve heart function，but pathological hypertrophy may cause cardiovascular disease as onset of arrhythmia and death，and also one of the causes of sudden death in athletes.The clearing mechanism of exercise－induced cardiac hypertrophy can provide a theoretical basis for the protection of athlete’s heart.So far，formation of myocardial hypertrophy signaling pathways includes PKC，protein kinase B(Akt)，calcineurin(CaM)，activation of the mitogen－activated protein kinase MAPK，tyrosine kinase receptor gp130/STAT，and the stretch of sensitive ion channels and cytoskeletal etc..The PKC pathway is the regulation of myocardial cell growth，differentiation and hypertrophy in the process of signal transduction pathway of key links.Myocardial cells through Gq/PLC/Ca2+/PKC，PKC/MAPK，PKC/NF kappa B related pathways induce activation of late response gene to myocardial hypertrophy.In the process of movement，formation of physiological hypertrophy makes Akt/mTOR the pathway.Myocardial cells to mechanical stretch are also available through PKC signal transduction induce hypertrophy.The PKC includes 13 subtypes，and each subtype on cardiac function is a.PKCa repeatedly after exercise myocardial protective effect;PKC beta 1 on myocardial may have a protective role，and beta 2 is the opposite effect;PKC Delta in favor of myocardial cell adaptation;PKC E on the myocardial protective effects also may have the opposite effect;PKC zeta induces myocardial hypertrophy.

PKC;myocardial hypertrophy;signal transduction;movement

G804.5(R87)

A

1003-983X(2011)06-0676-05

2011-10－05

國家自然科學基金(30700388)、湖北省教育廳科研計劃項目(Q20083303)

柳 華(1981－)，女，湖北黃岡人，助教，研究方向:運動醫(yī)學研究和應(yīng)用.

武漢體育學院健康科學學院，湖北武漢430079