□文

雌激素補(bǔ)充療法的過(guò)去、現(xiàn)在及未來(lái)（下）

不同給藥途徑的雌激素具有不同特點(diǎn)

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）于1991年啟動(dòng)了一項(xiàng)由心血管專家設(shè)計(jì)的、計(jì)劃長(zhǎng)達(dá)15年的、斥資6.28億美元進(jìn)行的女性健康行動(dòng)（Women's Health Initiative，簡(jiǎn)稱WHI），在這項(xiàng)行動(dòng)中的研究表明，激素補(bǔ)充治療的另一個(gè)副作用就是靜脈血栓的發(fā)生率增加，這是因?yàn)榭诜拇萍に刂苿┚哂懈闻K首過(guò)效應(yīng)，即口服的藥物經(jīng)腸道吸收后首先進(jìn)入肝臟代謝，然后再進(jìn)入全身起作用，這樣會(huì)發(fā)生三個(gè)方面的問(wèn)題：第一個(gè)方面是口服的雌激素在肝內(nèi)被大量滅活，口服生物利用度極低；第二個(gè)方面是在肝臟代謝過(guò)程中會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，在已有肝臟疾患者中會(huì)造成肝功能損傷。還有最重要的一個(gè)方面是，大多數(shù)的凝血和抗凝因子都是在肝臟中合成的，雌激素在肝臟中代謝的過(guò)程可能會(huì)影響這些因子的合成和滅活，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)皮吸收的雌激素成為激素補(bǔ)充治療領(lǐng)域的又一個(gè)焦點(diǎn)。經(jīng)皮吸收雌激素避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，對(duì)肝功能影響小，生物利用度高。尤其對(duì)代謝影響小，在脂代謝方面，經(jīng)皮雌激素可明顯降低甘油三酯，不影響血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白；在糖代謝方面，低劑量與高劑量的經(jīng)皮雌激素均可提高胰島素敏感性而不會(huì)改變血漿生長(zhǎng)激素濃度。另外，經(jīng)皮吸收的雌激素不會(huì)改變肝臟對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。因此，經(jīng)皮雌激素對(duì)于血脂異常，特別是甘油三酯高、患有糖尿病和高血壓且需要應(yīng)用雌激素的患者更安全。有較多的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，經(jīng)皮雌激素治療可以降低靜脈血栓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，凝血功能不良事件的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低。非口服給藥的雌激素，還可以使凝血因子以及首過(guò)效應(yīng)相關(guān)蛋白的肝誘導(dǎo)作用達(dá)到最低，這對(duì)心血管系統(tǒng)有好處。特別是，與口服雌激素相比，深靜脈血栓或肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)基本可以忽略不計(jì)。此外，經(jīng)皮吸收的雌激素進(jìn)入體內(nèi)后，雖然也可轉(zhuǎn)化為雌酮，但雌二醇與雌酮的比例更接近自然狀態(tài)。這一比例在生育期婦女中為2∶1，而在絕經(jīng)后婦女中為1∶2，絕經(jīng)后婦女雌二醇與雌酮的異常比值和雄激素分泌之間的關(guān)聯(lián)性可能是增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合因素。口服雌二醇后，雌二醇與雌酮的比例為1∶5。而經(jīng)皮雌激素進(jìn)入體內(nèi)后，雌二醇與雌酮的比例為1∶1，更接近生育期女性的比例。目前，一些初步證據(jù)表明，使用經(jīng)皮吸收雌激素后乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低（OR＝1.08）。

國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)在2004年的聲明和2005年的聲明修正中指出：①繼續(xù)推薦臨床使用雌激素補(bǔ)充治療，因?yàn)樗芫徑飧昶诎Y狀及改善泌尿生殖道萎縮；預(yù)防骨丟失和骨折；延緩結(jié)締組織和上皮萎縮；臨床上可能對(duì)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用（尚待證實(shí)）。②沒(méi)有新的理由對(duì)雌激素補(bǔ)充治療期限做強(qiáng)行限制：不主張用藥癥狀緩解就任意停藥；早絕經(jīng)的女性停藥可能會(huì)失去對(duì)心血管的保護(hù)作用；繼續(xù)服用應(yīng)每年進(jìn)行利弊評(píng)估。③沒(méi)有一個(gè)總體指南對(duì)個(gè)體是否要用以及是否要繼續(xù)用作出決策，腫瘤、代謝異常、心血管病、腦萎縮不僅是用雌激素補(bǔ)充治療女性要注意的問(wèn)題，也是所有絕經(jīng)后女性要警惕的健康問(wèn)題。④應(yīng)用雌激素或激素替代物將是延緩衰老和提高生活質(zhì)量的重要措施之一?？刂萍膊〉哪繕?biāo)是預(yù)防，而不是治療。用激素或激素替代物是總體預(yù)防措施的一部分。

而現(xiàn)在，面對(duì)一個(gè)潮水般的已過(guò)生育年齡的人群，除了改變生活方式和調(diào)理營(yíng)養(yǎng)外，雌激素補(bǔ)充治療也一直是這一人群用來(lái)預(yù)防疾病和維持生活質(zhì)量的一種重要手段。因此，雌激素補(bǔ)充治療應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行科學(xué)研究。

國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)2007年發(fā)布的《關(guān)于絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療的最新推薦》中指出，應(yīng)將激素補(bǔ)充治療作為維持絕經(jīng)后女性健康策略的重要組成部分。

2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)會(huì)組指出：雌激素是女性必不可少的激素，對(duì)于維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的補(bǔ)充治療。激素補(bǔ)充治療目前基本上采用與人體自身分泌一致的天然制劑。在各種雌激素制劑中，經(jīng)皮吸收的雌激素更接近于自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式。

女性絕經(jīng)后的煩惱

更年期女性的健康狀況一直令人擔(dān)憂。在我國(guó)，更年期綜合征的發(fā)生一般從40歲后開(kāi)始，持續(xù)時(shí)間約4年，短則1～2年，長(zhǎng)則5～10年。2003年，廣東省曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)大樣本的調(diào)查，結(jié)果顯示，該省女性的平均絕經(jīng)年齡約為48歲，與全國(guó)的基本情況相似。更年期女性中，有10%左右的患者癥狀較重；還有少數(shù)女性在40歲以前就已絕經(jīng)，在醫(yī)學(xué)上稱為卵巢早衰。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在占我國(guó)總?cè)丝诩s11%的40～59歲的女性中，50%以上存在絕經(jīng)相關(guān)癥狀或疾病，包括骨質(zhì)疏松、結(jié)腸癌、心血管疾病、老年癡呆等疾病和潮熱盜汗、失眠、煩躁、疲倦、胸悶、陰道干燥、性欲減退、性交疼痛、陰道瘙癢等癥狀。更年期綜合征成了許多女性難以邁過(guò)的坎，嚴(yán)重地影響了廣大女性的生活質(zhì)量。但還有不少的女性對(duì)更年期綜合征的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，認(rèn)為那是每個(gè)女性都必須經(jīng)歷的階段，是每個(gè)女人都必須忍受的痛苦，因而從來(lái)沒(méi)有去考慮是否加以預(yù)防和治療。

女性除了生殖系統(tǒng)和雌激素有關(guān)，體內(nèi)很多組織器官都有雌激素的靶器官。最新研究發(fā)現(xiàn)，女性體內(nèi)有400多個(gè)部位含雌激素的受體，主要分布在子宮、陰道、乳房、盆腔（韌帶與結(jié)締組織）以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦，還有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼、泌尿系統(tǒng)等。當(dāng)女性進(jìn)入更年期以后，隨著體內(nèi)雌激素含量的大量減少，這400多處受體所在的組織、器官、系統(tǒng)都發(fā)生了變化：子宮萎縮、外陰萎縮、陰道萎縮、乳房萎縮、盆腔內(nèi)臟器下垂；皮膚變得缺少?gòu)椥院凸鉂桑兏?、變皺、易癢，各種色素沉著漸現(xiàn)，毛發(fā)變得干枯和灰白；冠心病發(fā)病率顯著增高、骨質(zhì)疏松悄然出現(xiàn)，阿爾茨海默病、牙齒脫落、弱視失明、結(jié)腸腫瘤、聲帶受損聲音變粗等接二連三出現(xiàn)。雌激素是女性生理健康必需的物質(zhì)，也是女性天然的化妝品，使細(xì)胞分裂活躍，修復(fù)受損皮膚，增加血液供應(yīng)，令雙頰顯現(xiàn)出動(dòng)人的紅暈，減緩膠原老化，增加透明質(zhì)酸合成，使皮膚具有晶瑩剔透的質(zhì)感，不易生皺紋。

雌激素補(bǔ)充療法的未來(lái)

所謂的更年期綜合征，本質(zhì)上是一種現(xiàn)代病。它會(huì)隨著現(xiàn)代化的進(jìn)程而蔓延，因現(xiàn)代化程度的加深而惡化。圍絕經(jīng)期的研究與討論是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要突破——揭示圍絕經(jīng)期綜合征是由于激素缺乏引起的，是可以治療和預(yù)防的。

雌激素補(bǔ)充（替代）療法經(jīng)歷過(guò)幾起幾落，似乎到了塵埃落定的時(shí)候。但科學(xué)探索永遠(yuǎn)不會(huì)終止，對(duì)雌激素補(bǔ)充（替代）療法的研究還在繼續(xù)，到底孰是孰非，一切都要看證據(jù)。醫(yī)學(xué)界期待有更多更新的研究成果，不是讓人們感到困惑，而是更加深入、更加正確地認(rèn)識(shí)這一療法，使之真正造福人類。

最新的研究成果表明：從數(shù)字看女性絕經(jīng)，上世紀(jì)40年代我國(guó)女性的平均壽命是45歲；現(xiàn)在我國(guó)女性的平均壽命是75歲；我國(guó)女性平均絕經(jīng)年齡在48歲左右；如今，女性三分之一的人生是在絕經(jīng)后度過(guò)；2000年～2020年，我國(guó)絕經(jīng)女性人數(shù)會(huì)增長(zhǎng)39%。

雌激素是女性必不可少的激素，對(duì)于維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的補(bǔ)充治療。激素補(bǔ)充治療目前基本上采用與人體自身分泌一致的天然制劑（雌二醇）。在各種雌激素制劑中，經(jīng)皮吸收的雌激素更接近于自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式。如北京麥迪海藥業(yè)研發(fā)的國(guó)家新藥、專利保護(hù)品種苯甲酸雌二醇軟膏，酯化的雌二醇增加了透皮性，而具有專利的促透皮劑，不僅促進(jìn)吸收還在角質(zhì)和表皮內(nèi)儲(chǔ)存并不斷吸收雌二醇入血。

苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和組織中緩慢水解，釋放雌二醇，延長(zhǎng)了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按陰道上皮角化活性是17-β雌二醇的2.34倍）；使用后具有與正常人自身分泌激素相近的模擬性，即每日早晨涂擦后產(chǎn)生的吸收峰與人體分泌雌激素的時(shí)間接近，從而避免了周釋貼劑外源性雌激素恒釋吸收而可能產(chǎn)生對(duì)人體自身分泌雌激素能力的負(fù)反饋抑制的副作用；因其穩(wěn)定性好，國(guó)際上把它作為決定雌激素活性國(guó)際單位的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。臨床驗(yàn)證能較快提升血中雌二醇水平，降低FSH水平，100%緩解更年期綜合征。使用者的感受是提高了睡眠質(zhì)量；恢復(fù)了活力和自信；擺脫了“壞脾氣”；潮熱，盜汗也消失了；告別了健忘，重新?lián)碛辛嗣翡J的思考能力；皮膚的黃褐斑消失，變得紅潤(rùn)、光滑細(xì)膩。更遠(yuǎn)期的好處：它能使女性老年后降低了心腦血管病、骨質(zhì)疏松骨折、癡呆、結(jié)腸癌、失明等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)雅享受高質(zhì)量的后半生。而未來(lái)的雌激素補(bǔ)充治療應(yīng)在正確的時(shí)間、針對(duì)正確的對(duì)象、使用正確的藥物、采取正確的給藥途徑、進(jìn)行正確的治療和預(yù)防，最終達(dá)到正確的目標(biāo)。