李建哲 王 軍 盧愛(ài)霞 李曉梅 劉海燕 丁繼強(qiáng)

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016；3.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000； 4.泰安市腫瘤防治院，山東 泰安 271000)

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，多數(shù)患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，同步放化療是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但目前同步放化療中放化療的最佳方案、劑量和方法尚不清楚，本研究的目的是探討三維適形放療同步應(yīng)用洛鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶對(duì)不能手術(shù)的食管癌的近期療效和毒性反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 入組條件：所有食管癌患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；經(jīng)食管鏡、CT或MRI檢查進(jìn)行分期為T(mén)3或T4期食管癌；年齡≤70歲； Karnofsky評(píng)分>80；能進(jìn)半流質(zhì)或流質(zhì)飲食；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；無(wú)穿孔前征象(龕影、穿透性潰瘍、扭曲成角)；血常規(guī)、心、肝、腎功能基本正常，無(wú)放化療禁忌；患者知情同意；影像學(xué)(食管造影、CT或MRI)和病理學(xué)資料取得1周內(nèi)進(jìn)行治療。

從2008年8月～2010年10月，有38例食管癌患者入組。其中男性25例，女性13例；年齡39～70歲(中位年齡63歲)；組織學(xué)類型包括食管鱗癌32例，食管小細(xì)胞未分化癌1例，賁門(mén)腺癌5例；頸段食管癌3例，胸上段食管癌9例，胸中段食管癌15例，胸下段食管癌11例。病變長(zhǎng)度≤3 cm 8例(21.5%)，3～5 cm 10例(26.3%)，≥5 cm 20例(53.0%)。TNM分期T328例，T410例。

1.2治療方法 放射治療：均采用三維適形放療技術(shù)，真空負(fù)壓袋固定體位，該體位用于定位掃描和放射治療全過(guò)程。圖像采集采用德國(guó)西門(mén)子Samatom Sensation 16 層螺旋CT 3 mm層厚連續(xù)掃描病變區(qū)域，掃描范圍包括頸部和胸部。圖像數(shù)據(jù)傳輸至拓能公司3D-CRT計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行靶區(qū)及危險(xiǎn)器官的勾畫(huà)。靶區(qū)的勾畫(huà)參照中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院食管癌三維適形放射治療靶區(qū)照射范圍和照射劑量實(shí)施方案[1]。計(jì)劃設(shè)計(jì)：采用西門(mén)子Primus M 直線加速器6MV-X 線。根據(jù)病變長(zhǎng)度，一般采用3～5個(gè)共面適形固定野照射。常規(guī)分割，95% PTV 56～60 Gy/2Gy/28～30F。用劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線優(yōu)化治療計(jì)劃。危險(xiǎn)器官劑量限定：脊髓：≤45 Gy；左、右肺分別為V20≤30%或V30≤20%；心臟：V30≤50%或V50≤30%。同步化療：從開(kāi)始放射治療的第1天即同步應(yīng)用全身化療，方案為洛鉑30 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2?；煏r(shí)常規(guī)給予地塞米松、胃復(fù)安、格拉司瓊等防治化療胃腸道反應(yīng)。每周復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能。

1.3療效和毒性評(píng)價(jià) 放療結(jié)束后1周復(fù)查食管造影、CT或MRI、胃鏡等進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。食管病灶近期療效評(píng)價(jià)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解( PR)、穩(wěn)定(NC)和進(jìn)展( PD)。有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+ NC。吞咽困難按Stooler分級(jí)，0級(jí)：吞咽正常；Ⅰ級(jí)：能進(jìn)半干食物；Ⅱ級(jí)：能進(jìn)軟食；III級(jí)：能進(jìn)流質(zhì)；Ⅳ級(jí)：完全不能進(jìn)食。吞咽困難指數(shù)以對(duì)應(yīng)分級(jí)記分(如Ⅰ級(jí)記1分，Ⅱ級(jí)記2分，依此類推)，于治療前1周內(nèi)和治療后1周各評(píng)估1次。毒副反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所(NCI-CTC)抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察記錄，分為0～4度[3]。根據(jù)美國(guó)放射腫瘤協(xié)作組(RTOC)1995年分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，急性放射性肺損傷：0級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)：輕微的干咳或用力時(shí)呼吸困難；2級(jí)：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時(shí)呼吸困難，X線無(wú)變化或有輕微棉絮狀或片狀影；3級(jí)：嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無(wú)效，安靜時(shí)呼吸困難，X射線呈致密影，需間斷性吸氧或激素治療；4級(jí)：呼吸功能不全，持續(xù)性吸氧或輔助通氣；5級(jí)：致命性。急性放射性食管炎分級(jí)：0級(jí):與放療前相比無(wú)變化；Ⅰ級(jí):輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需表面麻醉劑或非麻醉類止痛藥物可緩解；Ⅱ級(jí):中度吞咽困難或吞咽疼痛，可能需用麻醉類止痛藥，需進(jìn)濃湯或流食; III級(jí):嚴(yán)重吞咽疼痛伴有脫水及體質(zhì)量減輕，超過(guò)原體質(zhì)量的15%，需用鼻飼管及靜脈補(bǔ)液或高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；Ⅳ級(jí):因疼痛而完全不能進(jìn)食，出現(xiàn)放射性潰瘍、穿孔或瘺管。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進(jìn)行處理。治療前后吞咽困難指數(shù)比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1局部控制率 全部38例患者36例完成了全程治療，2例因不良反應(yīng)(1例為白細(xì)胞≤2×109/L，1例為血小板≤4×1012/L,且治療后不能恢復(fù)至正常范圍)退出治療。36例完成全程治療患者可評(píng)價(jià)療效，CR 1例，PR 5例，NC 18例， PD 12例，有效率(RR)為16.7%,疾病控制率(DCR)為66.7%。

2.2吞咽困難改善情況 治療后患者吞咽困難癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，吞咽困難指數(shù)由治療前3.06±0.53降為治療后1.44±0.71，評(píng)分差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.897，P=0.000)。

2.3毒性反應(yīng) 主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制和食管炎。白細(xì)胞下降的發(fā)生率為52.6% (28/38) ，其中3～4度占7.8% (3/38) ，在用藥后第10天左右出現(xiàn)，經(jīng)口服升白藥物如地榆升白片或應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子后均能恢復(fù)正常，基本未影響后續(xù)治療。血小板降低的發(fā)生率為52.0% ( 13/38) , 1例患者為4度，占2.6% (1/38)。血小板下降于治療的14～18天左右出現(xiàn)，給予白細(xì)胞介素-11治療后均在1周內(nèi)恢復(fù)。食管炎發(fā)生率為73.7%(28/38)，但多數(shù)較輕微，對(duì)癥處理可以緩解，無(wú)3～4度食管炎發(fā)生。惡心、嘔吐發(fā)生率不高，為22.4%(17/76) ，多為1～2度，應(yīng)用胃復(fù)安及格拉司瓊可緩解，不影響放化療進(jìn)程。所有患者未發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力下降和神經(jīng)毒性。1例慢性支氣管炎患者治療過(guò)程中出現(xiàn)1度放射性損傷。

3 討 論

在首次確診的食管癌病例中80%已屬中晚期[4]，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。放射治療和化療是局部晚期食管癌的重要治療手段，單純放療的中位生存時(shí)間僅6～12月，5年生存率為10%左右[5]，治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和未控，約占84.9%?；熌壳霸谑彻馨┑闹委熤腥蕴幱谳o助治療地位，DDP+5-Fu被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，近期療效約35%～55%，緩解期不到6個(gè)月[6]。1999年Cooper等[7]報(bào)道RTOG 85-01 III期臨床試驗(yàn)顯示，DDP+5-Fu化療方案同步放化療較單純放療可以提高局部控制率和生存率，放療劑量為50 Gy/25次/5周。自此，同步放化療成為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是在隨后進(jìn)行的RTOG 90-12試驗(yàn)[8]和RTOG94-05試驗(yàn)[9]，將放療劑量提高至6480 cGy/36次/7.2周，結(jié)果顯示提高放療劑量對(duì)提高生存率并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，主要原因是同步放化療的急性毒性反應(yīng)明顯高于單純放療。因此探索合適的放療劑量和分割方式，以及選擇毒性更低更有效的化療藥物，提高生存率和降低不良反應(yīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。

三維適形放療 ( 3D-CRT) 技術(shù)是應(yīng)用CT模擬定位，與常規(guī)模擬機(jī)食管造影定位比較，能更清楚、準(zhǔn)確地顯示腫瘤局部浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、食管的自然走形以及所需要保護(hù)的器官范圍，提高了靶區(qū)勾畫(huà)準(zhǔn)確性，最大限度地使正常組織避免不必要的照射，從而在不增加正常組織器官劑量的情況下提高了腫瘤劑量[10]。有研究[11]認(rèn)為，與常規(guī)模擬機(jī)食管造影定位相比較，食管3D-CRT 能夠在不增加全肺平均劑量(MLD)的前提下使食管受照劑量增加5～10 Gy，能夠提高局部控制率15%～25%。吳德華等[12]回顧性分析了頸段、胸上段接受3D-CRT 技術(shù)治療的食管癌患者33例，方案為：2 Gy/次，5次/周，總劑量66～68 Gy，6～7 周完成，作者認(rèn)為3D-CRT是治療頸段、胸上段食管癌的有效手段。3D-CRT通過(guò)精確定位、精確計(jì)劃設(shè)計(jì)及精確治療，具有提高靶區(qū)劑量，增強(qiáng)靶區(qū)劑量分布均勻度，降低周圍正常組織如肺、脊髓受量，進(jìn)而提高食管癌放射治療的療效和生存率，減少正常組織不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)[13]。

為進(jìn)一步提高療效，近幾年中外學(xué)者不斷探索三維適形放療同步應(yīng)用化療治療食管癌。目前，食管癌同步放化療的臨床研究大多來(lái)自國(guó)外，F(xiàn)rechette E等[14]應(yīng)用3D-CRT 同步每周應(yīng)用卡鉑、紫杉醇方案化療，發(fā)現(xiàn)部分局部晚期患者達(dá)到降期且手術(shù)切除的目的，提高了食管癌病灶術(shù)后完全病理反應(yīng)的比例和患者的生存率。國(guó)內(nèi)李金瑞等報(bào)道3D-CRT能提高食管癌的局部控制率，三維適形放療和化療聯(lián)合治療方式為食管癌的綜合治療開(kāi)辟了新的途徑[15]。

洛鉑(Lobaplatin, LBP D219466) 是由德國(guó)AstaMedica AG, Frankfurt研制的第三代鉑類抗癌藥。其抗腫瘤作用機(jī)制是通過(guò)形成Pt2GG和Pt2AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行。基礎(chǔ)研究[16]顯示LBP與PDD相當(dāng)甚至更高的細(xì)胞毒作用，且與PDD無(wú)交叉耐藥性。臨床研究表明，該藥的抗腫瘤效果與PDD、卡鉑(Cab)的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與Cab相同，且與PDD無(wú)交叉耐藥，但與順鉑比較其腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)均較輕[17]，因此不需要水化。

針對(duì)洛鉑治療食管癌的研究，國(guó)外Chmoll等[18]曾報(bào)告以LBP單藥治療18例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，其中5例PR，均為初治患者，總的RR為28%，3/4度血小板下降發(fā)生率是44%。國(guó)內(nèi)秦叔逵報(bào)道，應(yīng)用洛鉑聯(lián)合醛氫葉酸、氟尿嘧啶治療晚期食管癌，33例患者中，可評(píng)價(jià)療效患者為30例，獲得PR 4例，NC 13例， PD 13例，有效率(RR)為13.3%；疾病控制率(DCR)為56.7 %。研究者認(rèn)為洛鉑聯(lián)合治療方案安全性和耐受性均較好。李醒亞等[19]對(duì)40例未經(jīng)化療的晚期食管癌患者給予洛鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療可評(píng)價(jià)療效病例37例患者中，CR1例，PR16例，SD15例，PD5例，總有效率為45.9% (17/37)中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中白細(xì)胞下降3～4度為21.1%，血紅蛋白下降3～4度為10.0%，血小板下降3度為3.3%，未發(fā)現(xiàn)4度反應(yīng)。認(rèn)為該聯(lián)合方案顯示明顯的抗腫瘤作用，與其他含鉑方案相比，洛鉑不良反應(yīng)相對(duì)較輕，耐受性好。

本研究結(jié)果表明，三維適形放療聯(lián)合洛鉑方案治療食管癌近期療效確切，不良反應(yīng)能耐受。其中36例(94.7%)完成了治療計(jì)劃，可評(píng)價(jià)客觀療效的患者，獲得CR1例，PR5例，NC 18例，PD 12例, 有效率(RR)為16.7%，疾病控制率(DCR)為66.7%。

本研究的毒副反應(yīng)較輕，急性放射性食管炎和急性放射性肺炎發(fā)生率均較低，且主要為1～2級(jí)。其原因可能是三維適形放療通過(guò)精確的靶區(qū)勾畫(huà)和合理的計(jì)劃設(shè)計(jì)，使靶區(qū)周圍正常組織器官避免了不必要的照射，從而減輕了放射損傷。另外1例急性放射性肺炎患者合并有慢性支氣管炎，有研究表明[20]放療前患者的基礎(chǔ)肺功能與放療后急性放射性肺損傷的發(fā)生具有一定關(guān)系，因此對(duì)合并慢性肺疾患者治療過(guò)程中須謹(jǐn)慎觀察不良反應(yīng)，及時(shí)處理。另外，由于氣管與食管距離較近，一般PTV都包含部分氣管，目前尚無(wú)有效的手段解決這個(gè)問(wèn)題，3D-CRT也會(huì)引發(fā)放射性氣管炎[21]。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板下降，但多表現(xiàn)為1～2度，說(shuō)明洛鉑同步適形放療的毒性尚可耐受，但是在治療過(guò)程中一定要密切觀察患者血常規(guī)的變化，一旦白細(xì)胞<4.0×109/L ，必須及時(shí)治療，避免出現(xiàn)感染。

本研究顯示，三維適形放療同步應(yīng)用洛鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶治療局部晚期食管癌，收到了初步的較好的效果，并且毒性可以耐受。但研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，對(duì)遠(yuǎn)期效果的影響尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

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