臧雯雯 耿迎春

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000； 2.聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252000)

在慢性腎功能不全(chronic renal failure，CRF)患者中，充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的發(fā)病率很高且預(yù)后極差，有橫向研究指出在美國每年首次透析的CRF患者中有36%合并CHF，且在透析過程中又有7%的患者發(fā)展成CHF，CHF是終末期腎病患者主要的死亡原因。目前診斷心力衰竭主要依靠癥狀、體征，以及超聲心動圖(UCG)，但是主觀因素影響了其判斷心衰的準(zhǔn)確性，而且難以發(fā)現(xiàn)早期病變，所以需要一個更客觀、簡便的方法來代替UCG以判斷CRF患者是否并發(fā)CHF。2008年歐洲心力衰竭診治指南強(qiáng)調(diào)腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)濃度不僅用于排除心衰，也可用于確診。近年關(guān)于BNP對CRF患者合并心血管疾病的診斷價值也越來越受到關(guān)注，本文就此問題的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腦鈉肽的生物學(xué)特性

1.1 合成機(jī)制

B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，亦稱為腦鈉肽，是在結(jié)構(gòu)上相同的利鈉肽家族中的一種，BNP主要存在于心臟，也存在于腦、脊髓、肺等組織。人類控制BNP合成的基因位于1號染色體短臂遠(yuǎn)端，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，與其上游的ANP基因相連，其中包含高度保守的TATTTAT序列，反向轉(zhuǎn)錄為1900個核苷酸組成的cDNA(提示BNP合成分泌呈爆發(fā)式)，再合成2200～2275氨基酸(bp)的mRNA，翻譯成134 bp的BNP前體原(pre proBNP)，其裂解后成為含108 bp的BNP前體(pro BNP)，其分泌時釋放到血中后裂解成兩部分：一個是帶有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的、具有生物活性的32 bp肽鏈即BNP，半衰期短、相對不穩(wěn)定；另一個是直鏈結(jié)構(gòu)、無生物活性的76 bp肽鏈即氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal proBNP，NT-proBNP)，二者等摩爾分泌[1]。

1.2 影響合成、分泌的因素

正常情況下，BNP以顆粒形式存在，數(shù)量很少，BNP在心室內(nèi)儲備很少，其產(chǎn)生與分泌主要受心室壁張力的調(diào)控，當(dāng)心室受到容量、壓力負(fù)荷刺激后，BNP的表達(dá)增強(qiáng)，釋放BNP入血[2]。其中以左心室為主，因?yàn)樽笮氖逸^右心室有更多的心肌細(xì)胞。另外，年齡、性別、體重指數(shù)、貧血、藥物、呼吸及血液系統(tǒng)疾病等亦可影響其分泌。

慢性腎功能不全(CRF)時亦可有BNP升高，其原因可能為：(1)排泄減少：CRF時，非特異性中性內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase，NEP)功能障礙或缺乏，腎臟內(nèi)皮細(xì)胞上的利鈉肽受體C(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)減少，導(dǎo)致BNP降解與排泄減少，血中BNP上升。但Franz等提出在腎衰竭患者中BNP的排泄是增加的,甚至在血肌酐水平開始上升之前就通過血管擴(kuò)張?jiān)黾优判埂?2)BNP受體減少：CRF時腎臟結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重?fù)p害，BNP受體遭破壞，BNP不能通過受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)，而被結(jié)合的BNP減少，血漿游離BNP增加。(3)容量負(fù)荷增加：慢性透析的尿毒癥患者細(xì)胞外容量的增加，是血漿BNP升高的因素。(4)并發(fā)心血管疾?。鹤罱难芯縖3]認(rèn)為CRF患者中心臟功能受損是解釋BNP升高的主要因素，但確切的病理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。(5)腎小球?yàn)V過率(GFR)：有關(guān)腎功能對BNP的影響仍存在爭議，Susan vickery等發(fā)現(xiàn)BNP隨著GFR的下降而升高，與CKD分期呈正相關(guān)，從而認(rèn)為GFR是CKD患者血漿BNP水平的獨(dú)立影響因素。但Takami Y等發(fā)現(xiàn)如果沒有液體超負(fù)荷的證據(jù)，即使腎功能明顯下降，BNP也不會因?yàn)檠◆纳叨?。McCullough PA等[3]發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭患者透析前血BNP水平和腎功能相關(guān)性很弱，尤其是GFR<60 ml·(min·1.73m2)-1時，透析后BNP水平下降，其下降和血肌酐下降的程度并無關(guān)聯(lián)。

1.3 生理作用

BNP與靶細(xì)胞特異性受體利鈉肽受體A(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)結(jié)合后能激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)合成增加，以第二信使發(fā)揮作用，激活蛋白激酶,激活的蛋白激酶可以促進(jìn)鈣泵并抑制鈉泵的活動，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流，同時又可阻斷鈣通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流。BNP可直接合成及釋放，發(fā)揮相應(yīng)的生理學(xué)作用：(1)利尿、排鈉；(2)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮的分泌；(3)阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)；(4)舒張血管平滑肌，使動脈及靜脈擴(kuò)張，致使血壓下降和心室前負(fù)荷降低；(5)改善心肌重構(gòu)；(6)增強(qiáng)心肌抗缺血缺氧能力。

1.4 清除

BNP的清除有2種途徑：(1)通過利鈉肽受體C(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)介導(dǎo)的胞吞和細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解。NPR-C是利鈉肽清除受體，主要存在于腎臟及血管組織，廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞上，可以與BNP結(jié)合將其內(nèi)在化及酶化降解，然后NPR-C又回到細(xì)胞表面。(2)中性內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase，NEP)可使BNP肽鏈多處斷裂，破壞其環(huán)狀結(jié)構(gòu)使BNP失活[4]。NEP為血漿中膜結(jié)合鋅金屬蛋白酶，主要存在于腎小管上皮刷狀緣膜上，也存在于肺、胃腸道、腎上腺、腦、心臟和末梢血管等。

2 BNP和充血性心力衰竭(CHF)

Croenning等[5]進(jìn)行了多種血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素對評價心功能價值的研究發(fā)現(xiàn)BNP是心衰的最強(qiáng)標(biāo)志物。2008年歐洲心力衰竭診治指南強(qiáng)調(diào)腦鈉肽(BNP)濃度不僅用于排除心衰，也可用于確診。

2.1 BNP與超聲心動圖的相關(guān)關(guān)系

現(xiàn)階段，診斷心力衰竭除了癥狀、體征外，主要依靠超聲心動圖。Groenning等[5]研究發(fā)現(xiàn)BNP是反映心力衰竭病人左心室收縮末期容積(LVESF)、舒張末期容積(EDV)和左室射血分?jǐn)?shù)(EF)的獨(dú)立指標(biāo)。在國內(nèi)的研究中[6]，將血漿BNP水平與代表左室肥厚的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)BNP濃度與室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PVWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD) 、左心室重量指數(shù)(LVMI)等均呈顯著正相關(guān)。Kazanegra等[7]證實(shí)BNP水平和肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)的下降呈正相關(guān)，說明BNP能準(zhǔn)確反映失代償性心力衰竭患者PCWP的改變。

2.2 BNP有助于CHF的篩查

Martin等[8]通過測定122例臨床疑診CHF的病人血漿BNP濃度，發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平診斷CHF的準(zhǔn)確率非常高，因此認(rèn)為血漿BNP可作為CHF病人的篩查。Yamamoto等發(fā)現(xiàn)BNP診斷LVEF<45%的敏感度和特異度優(yōu)于心房利鈉肽(A-type natriuretic peptide，ANP)和氨基末端心房利鈉肽(N-terminal ANP，N-ANP)。Maise[9]研究發(fā)現(xiàn)，BNP在診斷CHF方面優(yōu)于超聲心動圖，因此認(rèn)為在超聲心動圖檢查難以確診的病人，BNP測定可以代替超聲檢查。

2.3 判斷CHF預(yù)后

研究[10]發(fā)現(xiàn)，在眾多生化因素，如ANP、去甲腎上腺素、肌鈣蛋白-T中，BNP水平對判斷預(yù)后最為有價值，對處于任何階段的CHF，BNP都是一個有效的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。Fisher等[11]發(fā)現(xiàn)，在CHF患者中，血漿BNP濃度較高者，其住院期間病死率和因心功能惡化再入院率均高于濃度低者。Ishii J等[12]的研究結(jié)果顯示，出院后30 d內(nèi)死亡的心衰患者，BNP濃度在住院期間無明顯降低，因此血漿中BNP水平與CHF存活分?jǐn)?shù)之間存在顯著的相關(guān)性。Mark等[13]總結(jié)多篇相關(guān)研究后，提出治療后BNP是否下降>30%可能是急性左心衰的預(yù)后良好與不良的分界點(diǎn)。

2.4 對CHF治療的監(jiān)測

CHF患者預(yù)后較差，4年總病死率幾乎達(dá)50%。介入血流動力學(xué)參數(shù)測定對CHF治療監(jiān)測費(fèi)時、昂貴、風(fēng)險(xiǎn)性大，且不宜重復(fù)進(jìn)行。BNP水平的變化常常反映心功能的改變，通過檢測BNP水平的變化可了解心功能的狀況。Maeda等[14]對102例CHF患者進(jìn)行平均807天隨訪認(rèn)為BNP應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用于CHF治療的監(jiān)測，高BNP患者應(yīng)予以積極治療。

3 BNP評價CRF的優(yōu)越性

3.1 受腎功能影響小

BNP的清除主要通過與利鈉肽受體C(NPR-C)結(jié)合被吞噬,有少量BNP通過腎臟清除，非特異性中性內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase，NEP)對BNP具有高親和力，可將其從循環(huán)中清除；而NT-proBNP唯一的清除途徑是腎小球?yàn)V過，腎功能對循環(huán)中NT-proBNP水平的影響要遠(yuǎn)大于BNP。為了評估腎功能不全和BNP水平的關(guān)系，Alessandro Cataliotti等[15]比較了15例無左心室肥厚(LVH)、左心室收縮功能不全，既往無心血管疾病、糖尿病、高血壓的“純”尿毒癥患者和年齡相當(dāng)正常組的BNP水平，兩者并無顯著性差異。由此表明腎臟疾病本身并不影響B(tài)NP濃度的升高。

3.2 較敏感

研究表明, 由于BNP的核酸序列包含了不穩(wěn)定的TATTTAT序列, 其mRNA的轉(zhuǎn)換較快，BNP可以瞬間合成，直接成比例地反映心室容量和壓力負(fù)荷加重，BNP是診斷心室功能不全的敏感特異性指標(biāo)，常常作為無癥狀心力衰竭的診斷依據(jù)。

3.3 受外界因素影響小

BNP的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平，只有在相對較長時間的刺激下，通過mRNA的表達(dá)增加，才導(dǎo)致BNP的合成及分泌增加，因此BNP比ANP更少受到外界因素的影響。

3.4 半衰期較長

BNP與受體及內(nèi)切酶的親和力均小于ANP，因此BNP半衰期較長為23 min，這種特性使BNP在血樣中較穩(wěn)定，使其測定方法較ANP簡便。

3.5 合成速度快、量大

BNP的合成和分泌主要在心室，在心室內(nèi)儲存很少，而ANP的合成、分泌和儲存主要在心房。BNP的合成和分泌速度較ANP快，合成量也較ANP大。

綜上所述，BNP合成分泌受心功能影響大，與評價充血性心力衰竭(CHF)的相關(guān)超聲心動圖指標(biāo)有密切相關(guān)性，且其較其他利鈉肽系統(tǒng)指標(biāo)如NT-proBNP有較多優(yōu)越性。大部分研究證BNP受腎功能影響小，但是，仍存在有不同觀點(diǎn)，認(rèn)為CRF時BNP清除受體減少等原因?qū)е翨NP水平升高，BNP是否可作為評價慢性腎功能不全并發(fā)心力衰竭的有力的客觀指標(biāo)仍需進(jìn)一步探討。

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