王文文 劉煥星

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是具有最強(qiáng)抗原提呈功能的專職抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell，APC)，由于它能高水平表達(dá)MHCⅡ類分子且高效率提呈抗原，有強(qiáng)大的激活CD8+、CTL及CD4+T輔助細(xì)胞的能力，被認(rèn)為是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要啟動(dòng)者，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中發(fā)揮主導(dǎo)作用。近年來，隨著對(duì)DC異質(zhì)性的深入研究，DC在激活免疫應(yīng)答的同時(shí)也可負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)度，誘導(dǎo)免疫耐受這一特性逐漸引起人們重視。DC的異質(zhì)性主要表現(xiàn)在其來源、表型和成熟狀態(tài)的多樣性，由此人們提出了調(diào)節(jié)性DC(regulatory DC，DCreg)的概念，DCreg具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能，在體內(nèi)外誘導(dǎo)T細(xì)胞的低反應(yīng)性，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell ，Treg)的產(chǎn)生，參與免疫耐受的形成，并由此衍生出多種疾病如腫瘤、器官移植等的生物治療方案應(yīng)用臨床治療。

1 調(diào)節(jié)性DC的概述

1.1 調(diào)節(jié)性DCs與 DCs

DC起源于骨髓CD34+細(xì)胞，其數(shù)量不及外周血白細(xì)胞數(shù)量的1%，卻發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型大腦中分離出大量表型為CD11b+CD11c+DCs，能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，抑制免疫應(yīng)答[1]，突破了人們認(rèn)為腦中沒有DC分布的觀點(diǎn)，使DC的分布范圍擴(kuò)展到了全身。體內(nèi)DC主要分為髓系DC(myeboid-drived DC，DC1)和淋巴系DC(lymphoid-related DC，DC2)兩大類。DC1、DC2的前體細(xì)胞經(jīng)外周血，再分布到全身各組織，經(jīng)歷前體DC、非成熟DC、成熟DC的三個(gè)過程。DC作為體內(nèi)專職抗原提呈細(xì)胞，其抗原遞呈功能與其表面的MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、共刺激分子及粘附分子的表達(dá)密切相關(guān)。MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子能與抗原肽結(jié)合，把抗原和免疫復(fù)合物分別遞呈給CD8+、CD4+T淋巴細(xì)胞。調(diào)節(jié)性DCs是一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，是具有免疫負(fù)向調(diào)節(jié)功能的DCs的總稱，其表面標(biāo)志具有多樣性。研究[2]發(fā)現(xiàn)小鼠的調(diào)節(jié)性DCs高表達(dá)DCs的特異性標(biāo)記CD11c及主要組織相容性復(fù)合體(major histocom-patibility complex，MHC)分子，低表達(dá)共刺激分子CD40、CD80、CD86。曹雪濤等[3]研究發(fā)現(xiàn)脾臟內(nèi)皮細(xì)胞可以在某些因子作用下誘導(dǎo)脾臟成熟DC分化發(fā)育為一種表型為CD11cloCD11bhiMHC-Ⅱlow的新型調(diào)節(jié)性DC，可以通過分泌NO阻止T細(xì)胞反應(yīng)，并且在體內(nèi)找到了對(duì)應(yīng)一群細(xì)胞，在受到LPS刺激后分泌NO與IL-10等抑制性因子，此外肝臟基質(zhì)細(xì)胞能使CD117+Lin-HSCs分化發(fā)育為CD11cloCD11bhiMHC-Ⅱlo的調(diào)節(jié)性DC[4]。說明了既往被認(rèn)為終末分化狀態(tài)的成熟性DC可被誘導(dǎo)為具有抑制T細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)性DC。Wong等[5]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性DCs表達(dá)低水平的CD11c和高水平的CD45RB，這些調(diào)節(jié)性CD11clowCD45RBhiDCs在瘧原蟲感染后上調(diào)CD11c的表達(dá)，阻止T細(xì)胞反應(yīng)?？梢娬{(diào)節(jié)性DC在控制免疫反應(yīng)強(qiáng)度、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)方面與DCs相比具有調(diào)和作用。

1.2 調(diào)節(jié)性DCs來源

體內(nèi)DCs的含量極微，不能滿足臨床研究應(yīng)用。如何體外擴(kuò)增DCs并維持其處于負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的功能狀態(tài)成為其應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵。目前文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于調(diào)節(jié)性DCs的來源主要有以下幾種方式：(1)體外應(yīng)用細(xì)胞因子生物制劑。研究發(fā)現(xiàn)GM-CSF、IL-4、TGF-β等因子均可刺激DCreg產(chǎn)生。(2)應(yīng)用化學(xué)藥物誘導(dǎo)DC向DCreg轉(zhuǎn)化或誘導(dǎo)DC產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)的作用。核因子κB被認(rèn)為是DCs發(fā)育成熟的關(guān)鍵性調(diào)控基因，藥物包括阿司匹林、維生素D3代謝產(chǎn)物1，25羥化維生素D3和它的類似物，葡糖胺、免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、雷帕霉素、脫氧精胍菌素和麥考酚嗎乙酯等)均可抑制核因子κB，誘導(dǎo)出具有未成熟DCs表型的調(diào)節(jié)性DCs[6]。(3)不成熟DC轉(zhuǎn)化為DCreg，肺臟基質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)C57BL/6L來源的HSCs分化發(fā)育為一種表型特殊的調(diào)節(jié)性DC，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞的低反應(yīng)性。(4)通過凋亡細(xì)胞或CD8+CD28-抑制性T(CD8+CD28-T)細(xì)胞誘導(dǎo)DCreg生成[7]。干擾素-γ(IFN-γ)可上調(diào)DC表面吲哚胺2，3雙加氧酶( indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO)表達(dá)[8]，并通過CD8+CD28-T細(xì)胞的刺激作用促進(jìn)DC表面免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物( ILT3，ILT4)表達(dá)，以降低DC活化T細(xì)胞的能力，加強(qiáng)DC調(diào)節(jié)免疫耐受作用。(5)寡聚脫氧核苷酸(CpG)刺激或人白細(xì)胞G抗原介導(dǎo)生成DCreg。Bonham等[9]應(yīng)用核因子κB寡聚脫氧核苷酸誘騙劑和聯(lián)合使用腺病毒載體編碼細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原，使未成熟骨髓源性的DCs分泌潛在的阻滯共刺激分子的細(xì)胞因子。(6)神經(jīng)肽(血管活性腸肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽)刺激誘導(dǎo)DCreg產(chǎn)生，Chorny等[10]利用DCs與血管活性腸肽共培養(yǎng)證實(shí)血管活性腸肽能非常有效的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性DCs的產(chǎn)生。上述刺激方式皆可降低DC的成熟度，減少DC細(xì)胞因子的分泌，減弱DC對(duì)T細(xì)胞的活化。也有報(bào)道[12]經(jīng)脂多糖(LPS)刺激的成熟DC可引起Th2型反應(yīng)從而降低實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎的炎癥反應(yīng)(EAE)。

2 DCreg 誘導(dǎo)免疫負(fù)向調(diào)節(jié)的作用與效應(yīng)機(jī)制

2.1 DCreg分泌具有負(fù)向調(diào)節(jié)免疫的細(xì)胞因子

(1)IL-10(細(xì)胞因子合成抑制因子)。IL-10是一種非常重要的與DCreg功能密切相關(guān)的細(xì)胞因子，它與DC的分化、成熟、免疫調(diào)控功能密切相關(guān)。IL-10是DC的自分泌細(xì)胞因子，不同DC亞群分泌IL-10能力不同。IL-10對(duì)DC的抑制效應(yīng)體現(xiàn)在減少M(fèi)HC-Ⅱ類分子、共刺激分子及細(xì)胞粘附分子的產(chǎn)生。能減少炎性細(xì)胞因子及IL-12的合成[13]，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生IL-2及IFN-γ。此外，IL-10可有力地抑制活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-α等致炎細(xì)胞因子及與免疫炎癥細(xì)胞募集有關(guān)的趨化因子如MCPI、L28、IP-10等，還誘導(dǎo)天然抗炎分子如IL-lra的產(chǎn)生。(2)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)。TGF-β是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的蛋白質(zhì)，機(jī)體多種細(xì)胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β，其主要生物學(xué)活性有抑制細(xì)胞增殖、對(duì)細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)、抑制淋巴細(xì)胞的分化、抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生等。TGF-β和IL-10一樣，都屬于強(qiáng)免疫抑制因子。有研究者發(fā)現(xiàn)TGF-β誘導(dǎo)后，DC表面協(xié)同刺激分子、MHC類分子表達(dá)下降，并明顯抑制了混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中同種異體T細(xì)胞增殖，說明TGF-β可以降低DC的成熟狀態(tài)，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞活化、增殖。(3)一氧化氮(NO)。Sistiama等[14]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，DC在暴露于自身循環(huán)蛋白、血清蛋白時(shí)，可表達(dá)高水平的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，從而促進(jìn)NO的生成。NO作為一類重要的細(xì)胞信號(hào)分子，能激活初始T細(xì)胞，但抑制T細(xì)胞的增殖。(4)吲哚胺2，3-雙加氧酶( indoleamine-2，3-dioxyge-nase，IDO)，許多細(xì)胞內(nèi)都有IDO表達(dá)，如DC、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。IDO在體內(nèi)作用于色氨酸,是其代謝的限速酶，而色氨酸是T細(xì)胞尤其是抗原活化的T細(xì)胞增殖所必需的氨基酸，色氨酸的耗竭及其代謝產(chǎn)物的表達(dá)有利于抑制T細(xì)胞的增殖和活化[15]。Fogel-Petrovic等[16]研究證明調(diào)節(jié)性DCs可以表達(dá)環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2，并能自發(fā)合成地諾前列酮，介導(dǎo)免疫耐受。

2.2 DCreg與Treg相互作用

(1)DCreg誘導(dǎo)Treg生成 。Treg是一類在體內(nèi)、體外對(duì)免疫具有調(diào)節(jié)(或限制)作用的T細(xì)胞?？乖禺愋訲細(xì)胞在DC的作用下最終分化成為輔助性T(Th)細(xì)胞1、Th2或Treg。Treg可分為CD4+CD25+Treg、Tr1和Th3等多種亞型。Treg特異性抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，能夠不表達(dá)或表達(dá)極低水平的增殖能力和細(xì)胞因子，并且通過非抗原特異性方式明顯抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖以達(dá)到免疫的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，從而阻止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。iDC能通過誘導(dǎo)抗原特異性CD4+和CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的形成抑制抗原特異性T細(xì)胞的增殖及活化，表達(dá)低水平MHC分子及共刺激分子的調(diào)節(jié)性DCs亞群，能為Treg提供適宜的刺激信號(hào)，例如Moseman等[17]報(bào)道寡聚脫氧核苷酸CpG基序可通過Toll樣受體9信號(hào)識(shí)別通路有效激活pDCs，從而刺激naiveCD4+CD25-T細(xì)胞分化成Treg。DCreg可以分泌白細(xì)胞介素-10(IL-10)影響B(tài)細(xì)胞或者T細(xì)胞，引發(fā)免疫耐受。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性DC均能分泌IL-10，因此具有彼此促進(jìn)分化的作用，加強(qiáng)了DCreg的免疫調(diào)節(jié)/耐受作用，與此同時(shí)與Treg直接接觸的DC不再刺激T細(xì)胞增殖，而是通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)誘導(dǎo)更多的Treg。不過另有研究表明CD4+CD25+Treg可抑制mDC誘導(dǎo)的Th1型應(yīng)答，且與DC分泌的IL-10無關(guān)。(2)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)DC的作用。Treg也能通過DC發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，Treg能通過共刺激分子作用于DC，使DC高表達(dá)IDO；Treg能誘導(dǎo)DC產(chǎn)生TGF-β，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活。nTreg可通過抑制DC的成熟來維持免疫耐受或免疫平衡，nTreg在DC周圍大量增殖，通過LFA-1(淋巴功能相關(guān)抗原-1)和CTLA-4依賴的方式，下調(diào)CD80/CD86的表達(dá)，抑制DC激活效應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生免疫耐受。DC與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞接觸后能升高具有免疫調(diào)節(jié)功能的DC上共刺激分子的表達(dá)，而這種DC反過來能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的無反應(yīng)，從而建立一個(gè)限制性的反饋環(huán)，發(fā)揮免疫耐受作用。

3 DCreg在臨床應(yīng)用

3.1 DCreg與器官移植排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病的關(guān)系

DCreg具有下調(diào)免疫強(qiáng)度誘導(dǎo)免疫耐受的作用，因此DCreg完全可以成為減輕自身免疫性疾病與器官移植免疫排斥反應(yīng)的治療策略。在小鼠心臟移植前給予供者來源凋亡白細(xì)胞而不采用免疫抑制劑的情況下，能顯著延長(zhǎng)移植心臟的存活時(shí)間，并且能抑制同種異體特異性轉(zhuǎn)基因CD4+T細(xì)胞激活、增殖進(jìn)而被清除[18]。在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下，以DCs作為靶向目標(biāo)輸注供者來源凋亡白細(xì)胞，可能能在活體內(nèi)選擇性產(chǎn)生調(diào)節(jié)性DCs而作為移植中的一種細(xì)胞治療方案，但必須獲取供者白細(xì)胞并在機(jī)體穩(wěn)態(tài)下于移植前幾天注入，該方案在活體器官移植中是可以應(yīng)用的。在角膜移植耐受中利用imDCs能表達(dá)抑制T細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的分子(如NO，F(xiàn)asL等)，可誘導(dǎo)移植物高表達(dá)FasL形成免疫耐受而延長(zhǎng)移植物的存活期。imDC介導(dǎo)T細(xì)胞克隆清除角膜內(nèi)皮和上皮細(xì)胞表面表達(dá)Fas，使進(jìn)入角膜內(nèi)的活化的T細(xì)胞凋亡，而角膜細(xì)胞本身免于殺傷。在變異性哮喘的發(fā)病過程中，CCR7表達(dá)上調(diào)可作為一種DC免疫負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制，Runx3(一種抑制CCR7表達(dá)的轉(zhuǎn)化因子)缺陷小鼠在缺少外源性刺激情況下可形成哮喘樣疾病。研究表明病毒感染的漿細(xì)胞DC能產(chǎn)生IL-10-Treg，同時(shí)能產(chǎn)生吲哚胺-2，3雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)使色氨酸水平升高，T細(xì)胞被清除，漿細(xì)胞樣DC對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用已在哮喘小鼠模型中得到證實(shí)，漿細(xì)胞樣DC缺失能導(dǎo)致哮喘癥狀惡化和產(chǎn)生這些癥狀的細(xì)胞增加[19]。

3.2 DCreg與感染性疾病的關(guān)系

在感染性疾病過程中，一些慢性病毒感染持續(xù)刺激未成熟DC可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原體產(chǎn)生耐受和免疫逃避。感染紅細(xì)胞的瘧原蟲能夠結(jié)合到DCs的清道夫受體CD36阻止LPS誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞源的DCs的成熟和活化初始T細(xì)胞的能力。研究[20]發(fā)現(xiàn)，在盲腸結(jié)扎穿孔(CLP)所致膿毒癥小鼠模型的腹腔或靜脈注射經(jīng)C57BL/6小鼠骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)分化出的CD11clowCD45RBhighDC進(jìn)行干預(yù)，可迅速控制小鼠膿毒癥，降低其死亡率。CD11c+CD11b+DC在炎性腸病中能產(chǎn)生IL-23，IL-23在結(jié)腸炎癥小鼠模型中的腸道炎癥中起主導(dǎo)作用。成熟DC產(chǎn)生的活性氧能導(dǎo)致結(jié)腸黏膜的損傷、炎癥及上皮細(xì)胞通透性增加，補(bǔ)充活化的DC至固有層可以加重局部的炎癥反應(yīng)。COPD患者中吸煙者與不吸煙者氣道DC數(shù)目沒有差異，卻比正常人氣道中的DC明顯增多，可以認(rèn)為COPD患者氣道DC數(shù)目升高可能與肺部感染對(duì)DC在肺部的遷徙有一定影響有關(guān)。通過DC在正常組織與COPD小鼠或患者肺組織中分布對(duì)比，考慮DC可能啟動(dòng)自身免疫系統(tǒng)，參與了COPD的發(fā)病過程。

3.3 DCreg與腫瘤

腫瘤微環(huán)境中存在著抑制性細(xì)胞因子如：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、地諾前列酮、TGF-β、粒系、IL-10等，可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性DCs的生成，抑制DCs的抗原遞呈能力和激活T細(xì)胞的能力，從而使腫瘤組織產(chǎn)生免疫逃逸。頭頸鱗狀皮膚癌腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞分泌大量VEGF-A，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人血漿VEGF-A水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人。應(yīng)用腫瘤上清或VEGF-A孵育DCs，可以上調(diào)其表達(dá)B7-H1，B7-H1并誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生，使DCs再分化成未成熟DCs，失去對(duì)異源基因T細(xì)胞的促增殖作用，同時(shí)可以促進(jìn)T細(xì)胞表達(dá)CD25、CTLA-4，并分泌TGF-β和IL-10，加快效應(yīng)T細(xì)胞的凋亡[21]。進(jìn)展期的腫瘤壞死組織分泌大量的IL-10，從進(jìn)展期黑色素瘤組織分離到的DCs表型分析顯示低表達(dá)CD86和CD83，而且對(duì)異源基因T細(xì)胞的增殖活化能力下降。成熟DC比未成熟DC的抗腫瘤免疫功能強(qiáng)，前者能抵抗腫瘤來源的抑制因子IL-10、TGF-β并激活T細(xì)胞，被激活的淋巴細(xì)胞具有腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒作用。因此，可以利用體外發(fā)育完善的成熟DC激活免疫應(yīng)答克服腫瘤逃逸，達(dá)到根治腫瘤的目標(biāo)。

3.4 DC與疫苗設(shè)計(jì)的研究

以DC做為疫苗設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)已經(jīng)人們的廣泛關(guān)注。動(dòng)物腫瘤模型研究中，體外用腫瘤特異性T細(xì)胞表位肽致敏的樹突狀細(xì)胞疫苗接種動(dòng)物后，能產(chǎn)生保護(hù)性的抗腫瘤T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，并可使腫瘤消退。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料顯示：樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗對(duì)腦膠質(zhì)瘤有顯著療效，Saskia等在已患有C3腦膠質(zhì)瘤的小鼠注入樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗，67%的小鼠都獲得長(zhǎng)期生存(90 d)，而對(duì)照組不超過41 d。研究結(jié)果表明，腦組織中的一些細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞等，在某些條件下可轉(zhuǎn)化為樹突狀細(xì)胞，并發(fā)揮樹突狀細(xì)胞的功能。研究結(jié)果還顯示由腫瘤細(xì)胞或腫瘤提取物、多肽等致敏的樹突狀細(xì)胞,回輸體內(nèi)之后，可引起體內(nèi)腫瘤的消退，這種方法不需進(jìn)行尋找和分離特異性抗原，致敏的效率較高，方法也較簡(jiǎn)單，易于操作。經(jīng)HBsAg沖擊樹突狀細(xì)胞制備的HBsAg-DC疫苗，明顯促進(jìn)反映DC成熟程度的表面共刺激分子CD40、CD80的表達(dá)，在異體T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)中能夠誘導(dǎo)出很強(qiáng)的增殖應(yīng)答反應(yīng)，大大降低了乙肝肝移植術(shù)后HBV的再感染率。

4 展 望

DC作為最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞在免疫應(yīng)答中具有誘導(dǎo)免疫耐受與負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的雙重作用，隨著其機(jī)制的研究在不斷深入，臨床應(yīng)用也日趨廣泛。調(diào)節(jié)性DC作為DC的一種新亞群，與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相互作用也引起了極大的關(guān)注，它們的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)都是由多種膜功能分子和分泌不同細(xì)胞因子的功能亞群共同擔(dān)負(fù)，其功能亞群的紊亂可能與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。經(jīng)不同誘導(dǎo)條件體外可獲得相應(yīng)的亞群細(xì)胞，這些亞群細(xì)胞具有潛在的臨床應(yīng)用前景。目前，對(duì)于體內(nèi)調(diào)節(jié)性DCs這一異質(zhì)性群體來源和功能上的多樣性有了越來越多的發(fā)現(xiàn)，而且體外誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性DCs生成的新方法不斷被建立，這些都提示調(diào)節(jié)性DCs在免疫反應(yīng)中具有重要作用。調(diào)節(jié)性DCs因?yàn)樵谝恍┎≡⑸锍志酶腥疽约澳[瘤逃避免疫監(jiān)視等病理過程中發(fā)揮不利的作用，以及對(duì)于自身免疫性疾病和器官移植耐受可能的治療價(jià)值，使得對(duì)于調(diào)節(jié)性DCs的研究具有重要的現(xiàn)實(shí)臨床意義。

[1] LiH, Zhang GX, Chen Y, et al. CD11c+CD11b+dendritic cells play an important role in intravenous tolerance and the suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. J Immuno, 2008, 181(4): 2483-2493.

[2] SatoK, Yamashita N, Baba M, et al. Regulatory dendritic cells protectmice from murine acute graft-versus-hostdisease and leukemia relapse[J]. Imminity, 2003, 18(3): 367-379.

[3] Zhang M,Tang H,Guo Z, et al.Splenic stroma drivesmature dendritic cells to differentiate into regulatory dendritic cells [J]. NatIm-munol, 2004, 5(11): 1124-1133.

[4] Xia S, Guo ZH, Xu XF, et al. Hepatic microenvironment programs hematopoietic progenitor differentiation into regulatory dendritic cells maintaining liver tolerance[J]. Blood, 2008, 112(8): 3175 -318.

[5] Wong K, Rodriguez A. Plasmodium infection and endotoxic shock induce the expansion of regulatory dendritic cells[J].J Immunol, 2008, 180(2): 716-726.

[6] Hackstein H, Thomson AW. Dendritic cells: energing pharmacological targets of immunosuppressive drugs [J]. Nat Rev Immuno, 2004, 4(1): 24-34.

[7] Chang CC, Ciubotariu R, Manavalan JS. Tolerization of dendritic cells byT(S) cells the crucial role of inhibitory receptors ILT3 and ILT4 [J]. Nat Immunol,2002, 3(3): 237-243.

[8] Xiao BG, Wu XC, Yang JS. Therapeutic potential of IFN-γ modified dendritic cells in acute and chronic experimental allergic encephalomyelitis [J]. Int Immunol， 2004, 16(2): 13-22.

[9] Bonham CA, Peng L, Liang X, et al. Marked prolongation of cardiac allograft survival by dendritic cells genetically engineered with NFkappa B oligodeoxyribonucleotide decoys and adenoviral vectors encodingCTLA-Ig[J]. J Immunol, 2002, 169(6): 3382-3391.

[10] Chorny A, Gonzalez-Rey E, Fernandez-Martin A, et al. Vasoactive intestinal peptide induces regulatory dendritic cells that prevent acute graft-versus-host disease while maintaining the raft-versus-tumor response[J]. Blood, 2006, 107(9): 3787-3794.

[11] Qian C, An H，Yu Y, et al. TLR agonists induce regulatory dendritic cells to recruit Th1 cells via preferential IP-10 secretion and inhibit Th1 proliferation[J]. Blood, 2007, 109(8): 3308-3315.

[12] Moore KW, De Waal Malefyt R, Coffman RL, et al. Interleukin-10 and the interleukin-10 reeeptor[J]. Annu Rev Immnol, 2001, 19: 683-765.

[13] Sistiama A, Maria N， Pieeinini G, et al. Thymic dendritic cells express indueiblenitric oxide synthase and generatenitric oxidein response to self and alloantigens[J].J Immunol，2000, 164: 4649-4658.

[14] LiN J, Pu XT, Chen GD. Immunoregulatory effects of indoleamine 2,3-dioxygenase in transplantation[J]. Transplant Immunol, 2009, 21(1): 18-22.

[15] Fogel-Petrovic M, Long JA, Knight DA, et al. Activated human dendritic cells express inducible cyclo-oxygenase and synthesize prostagland in E2 but not prostagland in D2[J]. Immunol Cell Biol, 2004, 82(1): 47-54.

[16] Moseman EA, Liang X, Dawson AJ, et al. Human plasmacytoid dendrictic cells activated by CpG oligodeoxynucleotides induce the generation of CD4+CD25+regulatory T cells[J].J Immunol, 2004, 173(7): 4433-4436.

[17] Ferguson TA，Hemdon J，Elzey B, et al. Uptake of apoptotic antigen-coupled cells by lymphoid dendritic cells and cross-priming of CD8(+)T cells produce active immune unresponsiveness[J]. J Immunol, 2002, 168(11): 5589-5595.

[18] HeerH J,Hammad H, Soullie T, et al. Essential role of lung plasmacytoid dendritic cells in preventing asthmatic reactions to harmless inhaled antigen[J]. Exp Med, 2004, 200(1): 89-98.

[19] Fujita S, Seino K, Sato K. Regulatory dendritic cells act as regulators of acute lethal systemic inflammatory response [J]. Blood, 2006, 107(9): 3656-3664.

[20] Bekered jian-Ding I, Schafer M, Hartmann E, et al. Tumour-derived prostag land in E and transforming growth factor-beta synergize to inhibit plasmacytoid dendritic cell-derived interferon-alpha[J]. Immunology, 2009, 128(3): 439-450.

[21] Santegoets SJ，Vonden Eertwegh AJ，Van de loosdrecht AA, et al. Human dendritic cell line models for DC differentiation and clinical DC vaccination studies[J]. Leukoc Biol, 2008, 84(6): 1364-1373.