劉志紅 龔德華

1977年Kramer等首次將連續(xù)性動(dòng)-靜脈血液濾過(guò)(CAVH)這一技術(shù)應(yīng)用于患者，標(biāo)志著血液凈化技術(shù)作為一種治療手段開(kāi)始進(jìn)入臨床。隨著后來(lái)泵驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)及雙腔導(dǎo)管的引入，在克服了CAVH本身缺陷的同時(shí)，也使這項(xiàng)技術(shù)更趨完善，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出一系列治療技術(shù)，被統(tǒng)稱為連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)。CRRT技術(shù)采用連續(xù)進(jìn)行的治療模式，加大了體外循環(huán)中的血流量，使用高通透性、生物相容性好的濾器，在高度精確的液體平衡系統(tǒng)的輔助下，在治療過(guò)程中可以給患者進(jìn)行大量的液體置換。其在治療上的優(yōu)勢(shì)為:穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué);連續(xù)、動(dòng)態(tài)地對(duì)容量及電解質(zhì)和酸堿平衡進(jìn)行調(diào)控;連續(xù)、不斷地清除循環(huán)中氮質(zhì)代謝產(chǎn)物及多種毒素和致病介質(zhì);為患者的營(yíng)養(yǎng)支持及藥物治療提供有效的途徑。CRRT的上述優(yōu)勢(shì)使它從最初的急性腎功能衰竭的腎臟替代治療迅速推廣至多種危重病癥救治中，作為多器官功能保護(hù)和生命支持治療手段被廣泛應(yīng)用。CRRT一詞，也被連續(xù)性血液凈化(Continuous Blood Purification，CBP)治療所替代。毋庸置疑，在危重病癥的救治中CBP發(fā)揮了傳統(tǒng)治療所不可企及的療效，不僅使它成為今天各種危重病癥救治中不可或缺的手段，而且也改變了臨床治療學(xué)的一些基本理念。

連續(xù)性血液凈化治療面臨的挑戰(zhàn)及存在的問(wèn)題

多器官功能衰竭是危重病癥患者最常見(jiàn)，也是最致命的并發(fā)癥。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)危重癥病人多器官功能衰竭的發(fā)生率高達(dá)60%以上。人體是一個(gè)整體，當(dāng)機(jī)體遭受嚴(yán)重打擊的時(shí)候，往往通過(guò)應(yīng)激性神經(jīng)體液反應(yīng)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)和內(nèi)皮系統(tǒng)等途徑，通過(guò)器官之間的“對(duì)話”(cross talk)將損傷播散出去，進(jìn)而株連其他重要臟器。因此，危重病癥患者單器官功能衰竭往往引發(fā)多臟器功能衰竭。而且，隨著損傷器官數(shù)目的增加，患者的死亡率也將急劇升高。在治療上，CBP作為一種基本的生命支持治療能發(fā)揮多器官保護(hù)的作用，它通過(guò)干預(yù)措施阻斷致病介質(zhì)引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，避免后續(xù)臟器損害的出現(xiàn)。同時(shí)通過(guò)重建內(nèi)環(huán)境來(lái)保護(hù)器官功能，減輕組織損傷，為臟器功能的恢復(fù)創(chuàng)造條件。但是，一旦出現(xiàn)多器官功能衰竭，如肝功能、呼吸功能及心功能衰竭時(shí)，單純CBP就顯得有點(diǎn)勢(shì)單力薄。這種情況往往需要人工肝支持或呼吸機(jī)機(jī)械通氣來(lái)度過(guò)難關(guān)。

臨床上無(wú)論是人工肝支持治療還是機(jī)械通氣呼吸支持治療一般都需在CBP提供基本生命支持的情況下加以應(yīng)用，否則很難充分發(fā)揮作用。此外，這些支持治療本身可能還會(huì)帶來(lái)新的器官功能損傷。以急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為例，機(jī)械通氣的應(yīng)用即存在兩難困境。由于肺部病變導(dǎo)致肺容量減少，從肺保護(hù)策略而言，提倡低潮氣量、低氣道壓及允許性高碳酸血癥，而這些措施的實(shí)施則又往往難以滿足機(jī)體氣體交換的需求，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低氧血癥及嚴(yán)重呼吸性酸中毒。因此臨床往往面臨逐步提高的機(jī)械通氣潮氣量及伴隨的氣道壓升高境地，而這些情況的出現(xiàn)最終導(dǎo)致機(jī)械通氣相關(guān)肺損傷(MV-ALI)及其他并發(fā)癥的出現(xiàn)，使病情進(jìn)一步惡化，加速患者死亡。除機(jī)械通氣相關(guān)肺損傷外，機(jī)械通氣相關(guān)急性腎損傷(MV-AKI)也是比較常見(jiàn)的并發(fā)癥。機(jī)械通氣增加腹內(nèi)壓，一方面可直接壓迫腎臟導(dǎo)致其灌注減少及腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降，另一方面增加腹腔靜脈回流阻力，回心血量減少，心輸出量下降，從而影響腎臟灌注及GFR。機(jī)械通氣使胸腔內(nèi)壓力增加，導(dǎo)致肺血管系統(tǒng)壓力升高，也會(huì)影響心輸出量，進(jìn)而導(dǎo)致腎灌注及GFR下降。機(jī)械通氣還會(huì)通過(guò)激活及興奮交感神經(jīng)，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，導(dǎo)致抗利尿激素及心房利鈉多肽分泌，也會(huì)影響腎臟GFR。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，機(jī)械通氣患者中有20.7%合并急性腎損傷，18.4%合并心臟損傷。在目前ICU救治技術(shù)逐步提高，CBP治療被廣泛應(yīng)用的情況下，多數(shù)危重癥患者能渡過(guò)疾病或首個(gè)打擊帶來(lái)的危象存活下來(lái)，但是隨著疾病控制和器官功能恢復(fù)進(jìn)入焦灼狀態(tài)，尤其是出現(xiàn)多器官功能衰竭時(shí)，由于缺乏組合式體外多器官功能支持治療使這類患者的病死率居高不下。因此，改進(jìn)治療策略，發(fā)展組合式體外多器官功能支持系統(tǒng)，成為提高危重患者救治水平必須解決的瓶頸問(wèn)題。

組合式體外多器官功能支持治療:危重病癥救治發(fā)展的方向

針對(duì)目前危重癥患者治療中存在的問(wèn)題，建立以CBP為基礎(chǔ)的組合式體外多器官功能支持系統(tǒng)是解決危重癥患者多器官功能治療的一個(gè)方向。肺功能障礙是ICU中最常見(jiàn)器官功能障礙，鑒于上述長(zhǎng)期機(jī)械通氣的弊端，人們開(kāi)始探索新的體外肺功能支持方法。臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，體外膜氧合系統(tǒng)(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO)較傳統(tǒng)的呼吸機(jī)輔助機(jī)械通氣顯著提高ARDS患者生存率。ECMO是通過(guò)體外循環(huán)將患者的血在體外氧合后再輸回患者體內(nèi)，以此來(lái)替代肺臟功能。因此，整個(gè)系統(tǒng)要求血流量高達(dá)2～4 L/min。與CRRT所需低血流量(＜300 ml/min)比，如此高的血流量需要的血管通路管徑亦增大很多，由此增加了血管通路的技術(shù)難度和一些嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如下肢的缺血壞死等。上述問(wèn)題使它在血管通路上與CBP缺乏兼容性，極大地限制ECMO在臨床的廣泛使用。無(wú)泵式動(dòng)靜脈徑路肺功能支持系統(tǒng)(iLA)是另一類體外肺功能支持裝置。它利用自體動(dòng)靜脈壓力差驅(qū)動(dòng)血液流經(jīng)體外氧合裝置，進(jìn)行氣體交換后再回輸體內(nèi)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)都觀察到將其與機(jī)械通氣聯(lián)合使用能改善氧合，降低CO2分壓，糾正呼吸性酸中毒。但由于iLA無(wú)泵驅(qū)動(dòng)，遇有患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，則無(wú)法使用。因此，組建以CBP為基礎(chǔ)的泵驅(qū)動(dòng)體外氧合系統(tǒng)，即組合式連續(xù)性血液凈化-體外肺功能支持系統(tǒng)更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。有觀察使用這種組合式肺功能支持治療系統(tǒng)后，ARDS患者肺泡通氣狀況得到明顯改善，過(guò)度通氣及通氣不良、無(wú)通氣肺泡顯著減少，而正常通氣肺泡則顯著增多。同時(shí)機(jī)體的炎癥狀態(tài)也得到改善?；颊叻闻莨嘞匆褐挟惓Ｉ叩募?xì)胞因子水平經(jīng)治療后顯著降低。雖然這種治療系統(tǒng)的臨床效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，但是以CBP治療為基礎(chǔ)的組合式體外多器官支持治療系統(tǒng)為危重病癥的治療開(kāi)啟了新的途徑。

本期刊登的“組合式連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)-膽紅素吸附系統(tǒng)在高膽紅素血癥治療中的應(yīng)用”一文即報(bào)道了南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所利用組合式人工肝支持系統(tǒng)治療高膽紅素血癥的結(jié)果。目前常用的人工肝支持系統(tǒng)為分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)。它利用外源性白蛋白作透析液，促使血液中與白蛋白結(jié)合的毒素解離，并彌散到透析液中。透析液再通過(guò)樹(shù)脂及活性炭吸附柱吸附將其中的毒素清除。該系統(tǒng)的一大問(wèn)題是，與蛋白緊密結(jié)合的毒素，很難被解離，清除效果差。這篇研究論文提出了一種新的人工肝支持系統(tǒng)，利用成分血漿分離器分離出以血漿白蛋白為主的成分，再將這些成分經(jīng)過(guò)CRRT濾器超濾后濃縮液經(jīng)膽紅素吸附，經(jīng)此處理后的血漿成分再返回體內(nèi)，同時(shí)補(bǔ)充與超濾液等量的置換液進(jìn)入血液。該治療系統(tǒng)很好地將CRRT與人工肝組合在一起，達(dá)到有效的蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素清除，同時(shí)具有CRRT維持內(nèi)環(huán)境、容量平衡及免疫調(diào)節(jié)的作用。與MARS系統(tǒng)及直接膽紅素吸附相比，不僅顯著增加膽紅素清除率，其他水溶性溶質(zhì)的清除也明顯提高，且對(duì)血漿白蛋白及凝血指標(biāo)無(wú)明顯影響。雖然上述治療系統(tǒng)的療效還需進(jìn)一步在擴(kuò)大病例的基礎(chǔ)上不斷完善，但這種將體外多器官功能支持組合在一起的治療模式，無(wú)疑在多器官功能衰竭患者的救治中具有廣闊的發(fā)展前景。我們希望在體外器官功能支持技術(shù)不斷發(fā)展的基礎(chǔ)上，能研發(fā)出對(duì)腎臟、肝臟、肺臟、造血功能、腦功能和腸功能的組合式，模塊化的體外多器官功能支持治療系統(tǒng)。

從“連續(xù)性血液凈化治療”到“組合式體外多器官功能支持治療”，不僅僅是一個(gè)名詞的變化，它反映的是認(rèn)識(shí)的提高和理念的更新，是臨床需求驅(qū)動(dòng)下的理論創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新。組合式體外多器官功能支持系統(tǒng)既遵循生命活動(dòng)的整體觀，又注重不同器官功能的特殊性，在充分發(fā)揮CBP技術(shù)優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，發(fā)展出更具應(yīng)用前景的組合式體外多器官生命支持系統(tǒng)。當(dāng)然，組合式體外多器官功能支持治療系統(tǒng)的研發(fā)離不開(kāi)產(chǎn)學(xué)研用的轉(zhuǎn)化型研發(fā)模式，離不開(kāi)在臨床實(shí)際應(yīng)用中的完善和提高。CRRT的應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了臨床危重病救治的新領(lǐng)域，組合式體外多器官功能支持治療系統(tǒng)的建立和完善必將使危重病癥的救治跨越到一個(gè)嶄新的階段。