陳 靖

在歐美國(guó)家，糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的首位病因。在我國(guó)，隨著生活水平的提高，糖尿病腎病也已躍居為第二位病因，僅次于腎小球腎炎。因此，糖尿病腎病的防治越來(lái)越受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。腎活檢作為確診腎臟疾病的“金方法”是否也可用于糖尿病腎病的早期診斷近年來(lái)有不少爭(zhēng)議。筆者所在華山醫(yī)院腎病科自二十世紀(jì)80年代末開(kāi)始從事糖尿病腎病的基礎(chǔ)和臨床研究，積累了很多經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)。在此，筆者將結(jié)合病理生理學(xué)改變和臨床特點(diǎn)，與大家分享本單位對(duì)于糖尿病腎病早期診斷和腎活檢指征的認(rèn)識(shí)。

糖尿病腎病早期診斷非常重要

糖尿病可由不同途徑損害腎臟，累及腎臟所有結(jié)構(gòu)，發(fā)生不同的病理改變，具有不同的臨床意義。這些損害包括與代謝異常有關(guān)的腎小球硬化癥、小動(dòng)脈性腎硬化、與感染有關(guān)的腎盂腎炎、以及與缺血有關(guān)的腎乳頭壞死，但只有腎小球硬化癥與糖尿病有直接關(guān)系，稱為“糖尿病腎病”(diabetic nephropathy)，其余均非糖尿病所特有，只是發(fā)病率比非糖尿病患者更高且病情更嚴(yán)重。為了便于普通民眾和其他領(lǐng)域?qū)W者的理解以及與CKD分型的匹配，2007年新發(fā)布的 K/DOQI指南將“diabetic nephropathy”更名為“diabetic kidney disease(DKD)”，而“diabetic glomerulopathy”作為病理診斷名稱繼續(xù)沿用。

DKD屬于糖尿病微血管合并癥，根據(jù)病程和病理特點(diǎn)可分為以下五期:

Ⅰ期，腎小球高濾過(guò)和腎臟肥大期:無(wú)病理組織學(xué)改變，血糖控制后可部分緩解。

Ⅱ期，正常白蛋白尿期:腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)高出正常，病理表現(xiàn)為腎小球基膜增厚，系膜區(qū)基質(zhì)增多。運(yùn)動(dòng)后尿白蛋白排出升高(＞20 μg/min)，休息后恢復(fù)正常。如能控制血糖，患者可以長(zhǎng)期處于該期。

Ⅲ期，早期DKD期，又稱“持續(xù)微量白蛋白尿期”:GFR降至正常，病理可出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變和小動(dòng)脈玻璃樣變。尿白蛋白排出持續(xù)升高20～200 μg/min，常伴血壓上升。嚴(yán)格降壓、應(yīng)用阻斷RAS類藥物可延緩進(jìn)展。

Ⅳ期，臨床DKD期:GFR下降，病理出現(xiàn)典型Kimmelstiel-Wilson(K-W)結(jié)節(jié)。持續(xù)大量白蛋白尿( ＞200 μg/min)或蛋白尿( ＞0.5 g/24h)，病情進(jìn)行性發(fā)展，如不積極控制，GFR將平均每月下降1 ml/min。

Ⅴ期，終末期腎功能衰竭:GFR＜10 ml/min，尿蛋白量因腎小球硬化而減少，最后進(jìn)入透析治療。

由此可見(jiàn)，DKD早期不易發(fā)現(xiàn)，即使有異常也非特異性，難以確診。當(dāng)患者出現(xiàn)明顯蛋白尿，大多可以確診，但往往出現(xiàn)腎功能的快速減退，故依靠顯性蛋白尿診斷DKD為時(shí)過(guò)晚。尋找可預(yù)測(cè)DKD進(jìn)展的早期診斷指標(biāo)非常重要，也是本領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

微量白蛋白尿仍是診斷DKD并判斷進(jìn)展的主要臨床指標(biāo)

1型糖尿病患者通常在確診后10～15年進(jìn)入臨床DKD期，但早在確診后2～5年就可能出現(xiàn)微量白蛋白尿。而2型糖尿病患者有些在確診當(dāng)時(shí)就可能存在微量白蛋白尿。近20年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量臨床研究均證實(shí)無(wú)論1型還是2型糖尿病患者，有微量白蛋白尿者進(jìn)展至臨床DKD的比例顯著高于正常白蛋白尿者，甚至處于正常白蛋白尿上限范圍的患者也較低限范圍者更易進(jìn)展為DKD。若合并血壓升高或腎功能減退，則進(jìn)展更快，預(yù)后更差。但是，出現(xiàn)微量白蛋白尿是否就肯定進(jìn)入臨床DKD?有人對(duì)386例2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者隨訪12年，發(fā)現(xiàn)26%患者轉(zhuǎn)為明顯蛋白尿，39%患者維持微量白蛋白尿狀態(tài)，35%患者轉(zhuǎn)成無(wú)白蛋白尿;凡微量白蛋白尿轉(zhuǎn)為正常者，無(wú)一例出現(xiàn)ESRD;微量白蛋白變成明顯蛋白尿的，87%轉(zhuǎn)變成ESRD。

我們?cè)谂R床工作中也發(fā)現(xiàn)，凡出現(xiàn)微量白蛋白尿早期就診的糖尿病患者，通過(guò)嚴(yán)格的降糖、降壓、應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑(至少2倍降壓劑量)等治療，微量蛋白尿絕對(duì)值可以在隨訪期間逐步下降，很少出現(xiàn)明顯蛋白尿。相反，如果微量蛋白尿持續(xù)增加，則發(fā)展為明顯蛋白尿的機(jī)會(huì)顯著升高。然而，遺憾的是多數(shù)糖尿病患者腎科就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)大量蛋白尿及腎功能損害，錯(cuò)失了早期診治的時(shí)機(jī)。

危險(xiǎn)因素有助判斷DKD發(fā)生和發(fā)展

世界衛(wèi)生組織曾經(jīng)對(duì)七個(gè)國(guó)家八個(gè)醫(yī)療中心的2 033例糖尿病患者隨訪15～23年，發(fā)現(xiàn)糖尿病類型和性別與DKD的發(fā)生無(wú)關(guān)，但糖尿病病程、血糖控制不佳、高血壓是預(yù)測(cè)尿蛋白增加的主要危險(xiǎn)因素，在有些中心吸煙、視網(wǎng)膜病變也與尿蛋白顯著相關(guān)。另一項(xiàng)在75例兒童1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，成年后(平均隨訪29年)12%患者出現(xiàn)臨床DKD，20%持續(xù)微量白蛋白尿，而入選時(shí)尿白蛋白＞15 ml/(min·24h)是強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，GFR的早期上升可預(yù)測(cè)蛋白尿的發(fā)生。但是，也有不少研究隨訪腎臟高灌注高濾過(guò)患者后發(fā)現(xiàn)白蛋白排泄率并無(wú)明顯變化，提示單純高灌注還不能作為確定腎臟病變發(fā)生的根據(jù)。因此，目前臨床上根據(jù)糖尿病病程、生化檢測(cè)、微量白蛋白尿以及有無(wú)視網(wǎng)膜病變、高血壓等基本可以確診絕大多數(shù)DKD并判斷預(yù)后，很少通過(guò)腎活檢確診。

腎活檢診斷DKD無(wú)太大優(yōu)勢(shì)

DKD典型的病理特點(diǎn)是腎小球基膜增厚，系膜基質(zhì)增多，K-W結(jié)節(jié)形成，出入球小動(dòng)脈透明樣變性，微血管瘤形成。但在早期腎小球改變大多非特異性，很難作為診斷DKD的有力指標(biāo)。臨床上隨訪腎臟病理也證實(shí)這些改變與尿白蛋白排泄、高血壓以及視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。因此，腎活檢對(duì)臨床已經(jīng)明確的DKD在診斷上幫助不大，但是對(duì)于臨床不確定的患者，如有糖尿病病史和微量白蛋白尿，但同時(shí)還有血尿、高血壓、腎功能損害，臨床無(wú)法判斷DKD、慢性腎臟病(CKD)或者兩者皆有時(shí)，腎活檢具有很高的鑒別診斷價(jià)值。

1型糖尿病患者，出現(xiàn)下列情況建議腎活檢:(1)出現(xiàn)蛋白尿晚于糖尿病確診5年，腎臟急性起病，尿沉渣出現(xiàn)紅細(xì)胞(尤其棘形紅細(xì)胞)和細(xì)胞管型;(2)無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變，有其他系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)2～3月GFR下降超過(guò)30%。

2型糖尿病患者，出現(xiàn)下列情況建議腎活檢:(1)出現(xiàn)蛋白尿時(shí)難以確診，腎臟急性起病，尿沉渣出現(xiàn)紅細(xì)胞(尤其棘形紅細(xì)胞)和細(xì)胞管型;(2)雖無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變但不能除外腎臟病變，或有其他系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)，應(yīng)用ACEI/ARB 2～3月GFR下降超過(guò)30%。

總之，目前診斷DKD仍依據(jù)糖尿病病史、微量白蛋白尿等臨床表現(xiàn)綜合判斷，尚難做到很早期的診斷，早期篩查和患者教育提高腎病防治意識(shí)非常關(guān)鍵。無(wú)必要盲目擴(kuò)大腎活檢指征，DKD患者多存在出血的危險(xiǎn)因素，如高血壓、腎功能減退、貧血等，因此腎活檢應(yīng)該有的放矢。