曾彩虹 朱小東

病例摘要

病史 男性患者，51歲，因“血壓升高伴尿檢異常1月余，發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高1d“于2011-01-17入院。

患者于2010-11-22日上感，并感視物模糊，無頭暈，發(fā)現(xiàn)血壓升高達(dá)190/130 mmHg，服用降壓藥(具體不詳)后多次復(fù)測(cè)血壓160/120 mmHg。同時(shí)查尿蛋白3+，隱血2+，血清白蛋白(Alb)34.8 g/L，肝功能正常，SCr 67.4 μmol/L，血紅蛋白(Hb)109 g/L，予“雷公藤多苷”(60 mg/d)、依那普利、氨氯地平及呋塞米等藥物治療后，血壓控制正常，尿檢無改善。2011-01-14至我科門診查尿蛋白定量3.98 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 9萬/ml(多形型)，Alb 39.7 g/L，球蛋白(Glo)25.8 g/L，SCr 118 μmol/L，血脂、空腹血糖均正常，輕度正細(xì)胞正色素性貧血(Hb 96 g/L)。病程中有輕度眼瞼水腫，夜尿1次/夜，無皮疹、關(guān)節(jié)痛，精神飲食好，體重?zé)o明顯變化。

既往史無特殊。

個(gè)人史:吸煙史20余年，20支/d。

家族史:母親因腦溢血去世，父親癱瘓后去世，家族中否認(rèn)腎臟病、糖尿病病史。

體格檢查 體溫37.8℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓130/90 mmHg。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.6 kg/m2。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，查體合作，皮膚黏膜無黃染、潰瘍，無出血點(diǎn)及紫癜，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。甲狀腺無腫大，氣管居中。胸廓無畸形，肋骨無壓痛及串珠樣改變，心率90次/min，律齊，未聞及病理性雜音。雙肺未及干濕啰音。腹軟，肝、脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩壓痛。四肢關(guān)節(jié)無畸形，生理反射正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 88 g/L，WBC 4.7×109/L，中性粒53%、淋巴37%，PLT 139×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例2.5%。

尿液 尿蛋白定量6.29 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)9萬/ml(多形型);視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)5.19 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，溶菌酶1.49 mg/L(正常值 ＜ 1.0 mg/L)，N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)30.9 U/g·cr(正常值≤16.5 U/g·cr)，C3 3.0 mg/L，α2微球蛋白 2.41 mg/L，氨基酸 83.1 mg/L。本周氏蛋白陰性，尿κ游離輕鏈81.41 mg/L(正常值＜11.52 mg/L)，尿λ游離輕鏈53.30 mg/L(正常值 ＜1.46 mg/L)，尿κ/λ=1.52。禁水13h尿滲量 484 mOsm/(kg·H2O)。

血生化及血清學(xué)檢查 Alb 34.7 g/L，Glo 22.2 g/L，尿 素 氮 (BUN)6.03 mmol/L，SCr 134.3 μmol/L，尿酸 472 μmol/L，胱抑素 C 1.85 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶26 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶29 U/L，乳酸脫氫酶207 U/L，總膽固醇4.85 mmol/L，三酰甘油 1.85 mmol/L，高密度脂蛋白0.78 mmol/L，低密度脂蛋白3.18 mmol/L，電解質(zhì)正常，鈣2.11 mmol/L，磷1.31 mmol/L。C反應(yīng)蛋白 0.7 mg/L?？崭寡?.53 mmol/L，餐后2 h血糖11.69～12.85 mmol/L，糖化血紅蛋白 4.9%。ANA、A-dsDNA、抗心磷脂抗體、ANCA 陰性，IgG 12.1 g/L，IgA 0.877 g/L，IgM 0.355 g/L，IgE 55.9 IU/ml，ASO 和類風(fēng)濕因子陰性。補(bǔ)體C3 0.990 g/L，C4 0.245 g/L。冷球蛋白221.3 mg/L(正常值 ＜193 mg/L)。乙肝兩對(duì)半HBcAb、HBsAb、HBeAb陽(yáng)性，丙肝抗體檢查陰性。外周血淋巴細(xì)胞亞群 CD4+812個(gè)/μL，CD8+401個(gè)/μL，CD3+1 257 個(gè)/μL，CD20+50 個(gè)/μL。甲狀腺功能:FT3 3.86 pmol/L，F(xiàn)T4 7.9 pmol/L，TSH 5.49 mIU/L。血免疫固定電泳:見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶。血κ輕鏈28.65 mg/L(正常值7～23 mg/L)，血λ輕鏈 16.16 mg/L(正常值6～20 mg/L)，κ/λ=1.77(正常值 0.7 ～1.6)。間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。

雙腎B超 左腎:106 mm×40 mm×53mm，右腎:104 mm×49 mm×53mm，皮質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰。腎血管超聲未見明顯異常。

其他 心電圖:T波窄尖;胸片、腹部B超、甲狀腺B超、胸部CT未見異常;心臟超聲:室間隔厚度11 mm，LVEF 61%，左室舒張功能減低，輕度二尖瓣關(guān)閉不全。眼底:動(dòng)靜脈比例2∶3，動(dòng)脈硬化程度1級(jí)。頸部血管超聲:雙側(cè)頸總動(dòng)脈球部軟斑形成，左側(cè)頸部各級(jí)動(dòng)脈阻力指數(shù)略偏低;頭顱及骨盆平片未見明顯異常。

骨髓活檢及細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條。55個(gè)腎小球中23個(gè)球性硬化，多位于組織一端。未硬化的正切腎小球體積增大，明顯增寬的系膜區(qū)中心基質(zhì)增多，呈PAS陽(yáng)性，部分系膜區(qū)結(jié)構(gòu)不清晰，系膜區(qū)周圍袢融合(圖1A)，袢內(nèi)較多細(xì)胞增生及少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，增生的細(xì)胞胞質(zhì)較豐富，袢腔及內(nèi)皮下大量嗜伊紅的物質(zhì)沉積(圖1B)。PASM-Masson:節(jié)段腎小球外周袢分層，多處袢內(nèi)皮下較多團(tuán)塊狀、節(jié)段系膜區(qū)少量、上皮側(cè)散在顆粒狀嗜復(fù)紅物沉積(圖1C、D)。腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上存在急性病變，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)灶性纖維化，多處灶性漿細(xì)胞及單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，硬化球周呈聚集性分布。急性病變包括灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落、細(xì)顆粒變性，管腔內(nèi)較多蛋白管型，部分腎小管基膜(TBM)斷裂，管型突入間質(zhì)，周圍見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。動(dòng)脈未見明確病變。

免疫熒光和免疫組化 腎小球8個(gè)，冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG++、C3+，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于血管袢及部分系膜區(qū)(圖2A、B)。IgA、IgM、C1q陰性。TBM未見免疫復(fù)合物、補(bǔ)體沉積。球門區(qū)血管、管周毛細(xì)血管、間質(zhì)血管未見免疫復(fù)合物、補(bǔ)體沉積。腎小球纖維蛋白節(jié)段毛細(xì)血管袢陽(yáng)性。免疫熒光IgG亞型染色:IgG1++，呈顆粒狀沉積于血管袢及少數(shù)系膜區(qū)(圖2C)。IgG2、IgG3、IgG4陰性。冰凍切片熒光染色κ輕鏈，節(jié)段毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)陽(yáng)性(圖2D)，λ輕鏈陰性，κ、λ輕鏈腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)陽(yáng)性。腎組織石蠟切片行CD68染色，腎小球袢內(nèi)增生的細(xì)胞CD68陽(yáng)性，CD8、CD20、CD138陰性，間質(zhì)一處硬化球周見CD20+細(xì)胞聚集。

圖1 A：腎小球系膜區(qū)增寬，節(jié)段系膜區(qū)基質(zhì)增多，呈小結(jié)節(jié)樣(↑)，有的系膜區(qū)結(jié)構(gòu)不清晰，周邊袢融合(△)(PAS，×400);B：腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢內(nèi)細(xì)胞增生，外周袢及內(nèi)皮下見嗜伊紅性物質(zhì)沉積(↑)(HE，×400);C：腎小球系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增多呈嗜銀性，外周袢內(nèi)皮下見團(tuán)塊狀嗜復(fù)紅物沉積(↑)，偶見上皮側(cè)沉積(△)(PASM-Masson，×400);D：節(jié)段增寬的腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)樣，多處袢內(nèi)及內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積(↑)(Masson三色，×400)

圖2 A：IgG在外周袢及部分系膜區(qū)沉積;B：C3在部分外周袢沉積;C：IgG1亞型在腎小球外周袢及系膜區(qū)沉積;D：κ輕鏈在腎小球部分外周袢和系膜區(qū)沉積(IF，×400)

電鏡 電鏡下觀察1個(gè)腎小球，系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增多，毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下區(qū)域顯著增寬，少數(shù)袢內(nèi)皮細(xì)胞從腎小球基膜(GBM)剝脫，致袢腔狹小，系膜區(qū)及內(nèi)皮下見大量菱形或長(zhǎng)方形、高電子密度的物質(zhì)，少數(shù)類似沉積物見于基膜上皮側(cè)(圖3)，內(nèi)見晶格狀結(jié)構(gòu)，晶格橫切面內(nèi)徑為13～16 nm左右，晶格條紋間的間隔距離為8～10 nm，多數(shù)塊狀沉積物內(nèi)晶格狀條紋呈平行排列，少數(shù)塊狀物內(nèi)晶格條紋呈束狀分布，有的呈橫切面，有的呈縱切面，界限清晰。偶見袢腔內(nèi)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)亦見類似晶格狀物，被雙層膜包繞，有的裸露于胞質(zhì)中，有的緊貼胞膜位于細(xì)胞外，呈內(nèi)吞樣改變(圖4)。毛細(xì)血管袢腔內(nèi)尚見單核細(xì)胞。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段性融合增寬。免疫電鏡顯示IgG和κ輕鏈金顆粒在腎小球內(nèi)晶格狀物質(zhì)處陽(yáng)性(圖5)。

小結(jié):本例患者光鏡下腎小球呈增生性病變，伴內(nèi)皮下及系膜區(qū)嗜復(fù)紅物沉積，免疫熒光證實(shí)為IgG1亞型，單一κ輕鏈沉積，超微結(jié)構(gòu)顯示GBM內(nèi)皮下及系膜區(qū)，少量上皮側(cè)和細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見晶格狀物質(zhì)沉積，結(jié)合臨床血清免疫固定電泳見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢未見異常。腎組織沉積的κ型IgG1與血清κ型IgG單克隆免疫球蛋白有關(guān)，最終診斷考慮增生性腎小球腎炎伴具有晶格狀結(jié)構(gòu)的單克隆IgG沉積。

討 論

本例患者以高血壓起病，腎臟損害主要表現(xiàn)大量蛋白尿，低白蛋白血癥，伴少量鏡下血尿，腎功能異常。腎外表現(xiàn)有輕度正細(xì)胞正色素性貧血，血清免疫固定電泳提示κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢和骨髓細(xì)胞學(xué)檢查均陰性，臨床診斷符合意義未明的單克隆γ病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。腎活檢腎小球內(nèi)見單一κ型IgG1亞型沉積，因此腎臟損害考慮為單克隆IgG沉積相關(guān)的腎臟疾病。而單克隆IgG沉積相關(guān)腎臟疾病包括多種類型，需從以下幾方面進(jìn)行鑒別。

圖3 A、B：腎小球系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增多，內(nèi)皮下區(qū)域增寬，見高密度的塊狀電子致密物(↑);C：少數(shù)袢上皮側(cè)見類似的電子致密物(↑);D：致密物在高倍鏡下呈排列有序、中空的晶格狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)徑為13～16 nm(EM)

圖4 A、B：細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見中等密度的物質(zhì)(↑);C：高倍鏡下觀察晶格樣物質(zhì)被膜包繞，有的膜破裂，直接裸露于胞質(zhì)中(↑);D：有的緊貼胞膜呈內(nèi)吞樣(↑)(EM)

圖5 A、B：腎小球內(nèi)晶格狀物質(zhì)沉積處可見IgG金顆粒沉積(金顆粒為10 nm);C、D：腎小球內(nèi)晶格狀物質(zhì)沉積處可見κ輕鏈金顆粒沉積(金顆粒為10 nm)(EM)

輕鏈及重鏈沉積病 本例節(jié)段腎小球的系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)樣病變，腎小球有單一IgG1亞型和單一κ型輕鏈沉積，應(yīng)與輕、重鏈沉積病鑒別。輕鏈和重鏈沉積病光鏡多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性病變，免疫熒光見IgG和(或)單一輕鏈在腎小球和TBM沉積，同時(shí)超微結(jié)構(gòu)觀察可見GBM內(nèi)側(cè)緣和TBM外側(cè)顆粒狀電子致密物沉積，也常繼發(fā)于MGUS和骨髓瘤。該患者TBM未見IgG和κ型輕鏈沉積，電鏡下未見GBM內(nèi)側(cè)緣和TBM外側(cè)緣細(xì)顆粒狀的電子致密物沉積，而是在GBM內(nèi)皮下及系膜區(qū)見晶格樣物質(zhì)分布，因此不符合輕鏈和重鏈沉積病的病理表現(xiàn)。

免疫管狀腎小球病和纖維性腎小球腎炎 免疫管狀腎小球病(immunotactoid glomerulopathy，ITG)和纖維性腎小球腎炎(fibrillary glomerulonephritis，F(xiàn)GN)也可有腎小球單一IgG亞型伴單一輕鏈沉積。ITG電鏡下觀察到的沉積物為中空微管狀物，多數(shù)直徑為30～60 nm，少數(shù)小至20 nm，大至90 nm，微管狀物呈平行有序排列，有的排列緊密，有的排列松散。微管狀物主要在腎小球系膜區(qū)沉積，致系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞增生，有時(shí)沉積于GBM內(nèi)皮下、基膜內(nèi)，造成GBM分層，少數(shù)見上皮側(cè)沉積，有的微管狀物被基膜樣物質(zhì)分隔或包繞。免疫熒光染色顯示IgG陽(yáng)性，常呈顆粒狀分布于系膜區(qū)及外周袢，IgG在外周袢常呈不連續(xù)的線樣或顆粒樣。半數(shù)患者IgM弱陽(yáng)性，約1/3患者IgA弱陽(yáng)性。補(bǔ)體C3常陽(yáng)性，但強(qiáng)度低于IgG。IgG亞型則以IgG1或IgG4陽(yáng)性多見，輕鏈以 κ輕鏈陽(yáng)性多見［1，2］。本例沉積的物質(zhì)在電鏡低倍鏡下為菱形或長(zhǎng)方形或多邊形，高倍鏡下具有晶格狀結(jié)構(gòu)，而非獨(dú)立的中空微管狀物，且有的分布于胞質(zhì)內(nèi)，因此不支持 ITG的診斷。FGN電鏡下腎小球系膜區(qū)增寬，見無分枝，無序排列的纖維絲，直徑10～30 nm，多數(shù)20 nm左右。纖維絲還分布于基膜內(nèi)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)。沉積物免疫熒光最常見為 IgG，C3，κ和 λ輕鏈，少數(shù)(＜10%)為單克隆免疫球蛋白沉積(一般為IgG κ型)。IgG 以 IgG4 和 IgG1 亞型最常見［3，4］。因此本例沉積物的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)也不支持FGN的診斷。

I型冷球蛋白血癥 I型冷球蛋白血癥約占冷球蛋白血癥的10% ～15%，是單克隆免疫球蛋白，多數(shù)情況下為IgM型，少數(shù)為IgG型，常見于漿細(xì)胞異常增生性疾病如多發(fā)性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥。冷球蛋白血癥引起的腎臟損傷可表現(xiàn)為膜增生樣病變，球內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn)，伴袢腔內(nèi)冷球蛋白栓塞，超微結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)觀察GBM內(nèi)皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積，有時(shí)見彎曲的微管狀結(jié)構(gòu)或指紋狀結(jié)構(gòu)［5-8］。而該患者沉積物的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為晶格狀，且冷球蛋白水平僅略高于正常，也不符合I型冷球蛋白血癥的診斷。

增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG免疫球蛋白沉積 2004年Nasr報(bào)道10例增生性腎小球腎炎伴單克隆 IgG免疫球蛋白沉積(proliferative glomerulonephritis with monoclonalIgG deposits，PGNMID)，光鏡下以增生性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)，免疫熒光只有單一亞型IgG和單一輕鏈沉積，電鏡下為顆粒狀電子致密物沉積于系膜區(qū)和(或)內(nèi)皮下，類似于一般的免疫復(fù)合物性腎炎［9，10］。本例光鏡和熒光染色特點(diǎn)與PGNMID類似，腎小球內(nèi)沉積的物質(zhì)也是單一的IgG1亞型和單一κ輕鏈，但沉積物的超微結(jié)構(gòu)不是顆粒狀電子致密物，而是具晶格狀結(jié)構(gòu)。所以不完全等同于PGNMID。

分析該患者的特點(diǎn)，光鏡為腎小球增生性病變，除系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生外，袢內(nèi)浸潤(rùn)的細(xì)胞主要為CD68+細(xì)胞，同時(shí)見大量GBM內(nèi)皮下、少量系膜區(qū)、偶見上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積，沉積物只有IgG1和κ輕鏈陽(yáng)性，電鏡觀察到的沉積物具有晶格狀結(jié)構(gòu)。免疫電鏡證實(shí)這些晶格狀的物質(zhì)IgG和κ輕鏈陽(yáng)性，與PGNMID不同之處在于沉積物的超微結(jié)構(gòu)為晶格狀，因此本例診斷考慮增生性腎小球腎炎伴具有晶格狀結(jié)構(gòu)的單克隆 IgG沉積，以區(qū)別于PGNMID。

在腎活檢標(biāo)本中可觀察到晶格狀超微結(jié)構(gòu)的物質(zhì)還可見于輕鏈腎小管病(immunoglobulin light chain proximal tubulopathy)。結(jié)晶狀物質(zhì)主要位于近端腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，低倍鏡下外觀呈針狀、圓形、矩形或棒狀的電子密度較高的物質(zhì)，在高倍鏡下部分見周期性的平行線樣排列的晶格狀結(jié)構(gòu)(lattice-like structure)或條紋狀結(jié)構(gòu)，條紋間隔為80?，包涵體被一單層膜包繞。免疫膠體金技術(shù)證實(shí)包涵體輕鏈陽(yáng)性。而輕鏈腎小管病也可繼發(fā)于意義未明的單克隆γ病或早期骨髓瘤［11-14］。本例患者的晶格狀物質(zhì)主要沉積于內(nèi)皮下區(qū)域，少量見于袢內(nèi)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，臨床也存在MGUS，提示單克隆IgG在腎小球內(nèi)皮下區(qū)域局部沉積，形成晶格狀結(jié)構(gòu)，沉積的結(jié)晶狀物質(zhì)可刺激局部細(xì)胞增生。綜合文獻(xiàn)，這是首次報(bào)道在腎小球內(nèi)晶格狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積的病例。

從以上分析看，單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病有多種表現(xiàn)形式，包括免疫管狀病、纖維性腎小球腎炎，輕鏈和(或)重鏈沉積病，I型冷球蛋白血癥，增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG免疫球蛋白沉積，還有文獻(xiàn)報(bào)道單克隆IgG沉積性疾病表現(xiàn)系膜增生性病變、膜性病變等［15］。以上疾病多數(shù)繼發(fā)于異常副球蛋白血癥及骨髓瘤，有的則在隨訪過程中出現(xiàn)骨髓瘤。雖然這些疾病的光鏡和超微結(jié)構(gòu)有不同之處，但共同點(diǎn)是免疫熒光染色為單克隆性的IgG沉積。同為單克隆免疫球蛋白在腎臟沉積，卻可造成不同的光鏡、超微結(jié)構(gòu)改變和臨床表現(xiàn)，造成這種差異及現(xiàn)象的具體機(jī)制目前并未闡述清楚。

單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病光鏡和超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)多樣，確診主要依賴免疫熒光檢查，腎組織僅有單一免疫球蛋白沉積，多數(shù)為IgG，可伴有C3和(或)C1q沉積。對(duì)于這類患者，需進(jìn)一步進(jìn)行IgG亞型和輕鏈的染色，如果只有單一IgG亞型和單一輕鏈亞型沉積，則單克隆免疫球蛋白IgG腎臟沉積性疾病診斷成立，那么光鏡和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)則有助于鑒別(圖6)，必要時(shí)免疫電鏡對(duì)進(jìn)一步明確診斷有幫助。因此IgG亞型和輕鏈的染色對(duì)診斷及鑒別診斷具有非常重要的作用，應(yīng)加以重視。

圖6 增生性腎小球腎炎伴IgG沉積的鑒別診斷流程

單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病一旦確診，尋找系統(tǒng)性原因很重要，如骨髓活檢、血清免疫固定電泳，血清免疫球蛋白水平，血、尿輕鏈等檢查，多數(shù)患者繼發(fā)于MGUS或骨髓瘤，也有患者診斷時(shí)無明確繼發(fā)原因，在隨訪中出現(xiàn)MGUS或骨髓瘤。因此診斷后的隨訪非常必要。

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