王 瑩 綜述 牛建英 審校

肝臟、腎臟是人體兩大重要的代謝器官，在血液動力學(xué)、免疫機(jī)制和病理生理學(xué)等方面存在著密切聯(lián)系。肝硬化(liver cirrhosis)時可繼發(fā)多種腎臟損害，如腎臟形態(tài)改變、腎小球濾過率和利尿功能受損、腎血漿流量降低、水鈉潴留及低鈉血癥、尿酸化功能障礙、低鉀性腎病等，腎臟損害的臨床表現(xiàn)包括以IgA腎病為主的肝硬化性腎小球損傷(glomerular lesions associated with liver cirrhosis)、肝源性腎小管酸中毒(renal tubular acidosis)、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)乃至急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)［1］。

HRS是一種功能性腎功能衰竭，常見于晚期肝硬化并發(fā)循環(huán)功能衰竭時，其發(fā)生率高達(dá)60% ～80%，病死率高，預(yù)后極差，肝移植是目前唯一有效的治療方法［2］。近年來，雖然肝硬化及HRS發(fā)病機(jī)制得到了廣泛研究，但鈉潴留作為主要的病理生理表現(xiàn)之一，其啟動機(jī)制及維持因素尚不完全清楚，本文就肝硬化及HRS臨床特征，特別是鈉潴留發(fā)生機(jī)制做一綜述。

肝腎綜合征定義、診斷與分型

1996年，國際腹水協(xié)會對HRS的定義、診斷等提出了共識意見，對規(guī)范其診治發(fā)揮了重要作用。隨著對HRS發(fā)病機(jī)制的深入研究，該組織于2007年對HRS的定義、診斷、治療和預(yù)防達(dá)成新的共識。

肝腎綜合征定義 HRS是慢性肝病患者出現(xiàn)進(jìn)展性肝衰竭和門靜脈高壓時，以腎功能不全、動脈循環(huán)血流動力學(xué)改變、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常為特征的一組臨床綜合征，其特征性臨床表現(xiàn)主要有自發(fā)性少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉，但腎臟卻無重要病理改變。

肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］HRS的診斷仍然是排他性診斷，首先應(yīng)排除其他原因所致的腎功能衰竭，如血容量不足所致的腎前性氮質(zhì)血癥、尿路梗阻和器質(zhì)性急性和慢性腎衰竭，同時具備如下條件:(1)肝硬化伴有腹水;(2)血清肌酐(SCr)＞133 μmol/L(1.5 mg/dl);(3)在應(yīng)用人血白蛋白擴(kuò)張血容量并停用利尿劑至少2 d后，SCr無改善(未降至133 μmol/L以下);人血白蛋白推薦劑量為1 g/(kg·d)，最大劑量可達(dá)100 g/d;(4)排除休克;(5)近期未使用腎毒性藥物;(6)排除腎實(shí)質(zhì)性疾病，如尿蛋白 ＞500 mg/d、鏡下血尿(紅細(xì)胞 ＞50個/HP)和(或)腎臟超聲檢查的異常表現(xiàn)。

肝腎綜合征的分型［4］HRS主要分為兩型。1型HRS表現(xiàn)為ARF，其標(biāo)準(zhǔn)為SCr在2周內(nèi)升高超過基礎(chǔ)值的2倍至＞226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或內(nèi)生肌酐清除率下降 ＞50%至 ＜20 ml/min。2型HRS則表現(xiàn)為穩(wěn)定的進(jìn)展緩慢的中度腎功能衰竭，SCr為133～226 μmol/L(1.5 ～2.5 mg/dl)，突出臨床表現(xiàn)為難治性腹水。

肝腎綜合征鈉潴留機(jī)制

有效循環(huán)血容量不足 根據(jù)Starling液體平衡理論，門脈系統(tǒng)的毛細(xì)血管、組織間隙和腹腔之間的液體、電解質(zhì)等物質(zhì)的交換主要取決于毛細(xì)血管內(nèi)外的流體靜壓與膠體滲透壓之差。肝硬化時，由于門靜脈壓力升高，大量血管內(nèi)液體滲入組織間隙;而靜脈端因血漿白蛋白減少致血漿膠體滲透壓降低，組織間隙內(nèi)液體不能順利回流入血管內(nèi)，進(jìn)而經(jīng)腹膜臟層滲入腹腔形成腹水。早期研究認(rèn)為，發(fā)生肝硬化時，由于液體丟失入腹腔，血漿容量減少，刺激抗利尿激素、醛固酮等釋放增加，導(dǎo)致鈉水潴留，進(jìn)一步加重腹水形成。而理論上認(rèn)為腹水形成持續(xù)存在，鈉水潴留難以維持血漿容量的穩(wěn)定，致使血漿容量下降。但臨床研究顯示，多種方法檢測均發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者的血漿容量增加，故傳統(tǒng)的“血漿容量下降”學(xué)說有其一定的局限性。

二十世紀(jì)60年代，充盈不足學(xué)說的提出及“有效”血漿容量概念的引入，在一定程度上彌補(bǔ)了上述傳統(tǒng)學(xué)說的缺陷。它強(qiáng)調(diào)腎臟對鈉的重吸收繼發(fā)于腹水形成和血容量的重新分布，即腹水形成在前，鈉水潴留在后。門靜脈壓力增加、低白蛋白血癥打破了內(nèi)臟微循環(huán)的Starling定律，血管內(nèi)液體滲入腹腔;加之淋巴液生成增加，逐漸超過胸導(dǎo)管淋巴回流的代償能力，引起淋巴淤滯，共同促進(jìn)腹水形成。而腹水的形成致使有效循環(huán)血容量下降，進(jìn)一步刺激腎臟鈉水潴留［5］。這一學(xué)說被Epstein的頭外露浸水試驗所支持。試驗中觀察到，浸水后全身血液向中心轉(zhuǎn)移，中心血容量、右房壓、心臟指數(shù)明顯增加，而全身血管阻力下降;同時血漿腎素活性、醛固酮、精氨酸加壓素和去甲腎上腺素分泌減少，出現(xiàn)明顯的利鈉、利水效應(yīng)。但此學(xué)說與肝硬化患者的全身血流動力學(xué)異常存在差異，即在有效血容量減少、血流灌注不足時肝硬化患者的全身血管阻力是增加而并不是降低。

血容量增加 二十世紀(jì)70年代提出的以“血容量增加”為基礎(chǔ)的泛濫學(xué)說認(rèn)為，繼發(fā)于基礎(chǔ)肝病的肝臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，使潴鈉激素清除減少、利鈉激素合成不足，導(dǎo)致鈉水潴留。而這種與體循環(huán)動力學(xué)無關(guān)的原發(fā)性腎小管重吸收鈉的增加，引起血容量、細(xì)胞外液擴(kuò)張，心輸出量增加，外周血管阻力下降。此外，門脈高壓及肝竇壓力的增加又激活了肝內(nèi)壓力感受器，并通過肝-腎反射進(jìn)一步引發(fā)鈉水潴留。也就是說肝硬化腹水形成之前就存在鈉水潴留［6］。

目前已有的動物實(shí)驗和臨床研究均表明，肝硬化組血漿容量明顯高于非肝硬化組，但肝硬化有腹水組和無腹水組的血容量未見差別。有學(xué)者對肝硬化代償期患者給予大量貯鈉皮質(zhì)激素后可誘發(fā)腹水的形成，提示鈉水潴留是肝硬化患者的原發(fā)性改變，產(chǎn)生腹水是其后果。1977年，Levy［7］用二甲基亞硝基胺誘發(fā)狗發(fā)生肝硬化，結(jié)果觀察到，狗首先發(fā)生鈉潴留，繼之出現(xiàn)血容量增加，最后形成腹水。根據(jù)這一學(xué)說，鈉水儲留、血容量和心排出量增加時患者的動脈壓應(yīng)該升高而不是下降，而臨床研究顯示肝硬化腹水患者的動脈血管不是過度充盈而是充盈不足。

外周動脈擴(kuò)張 1988年，Schrier等［8］提出了肝硬化鈉水潴留、腹水產(chǎn)生的外周動脈擴(kuò)張學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為肝硬化時，一氧化氮、前列腺素、胰高血糖素等擴(kuò)血管物質(zhì)合成過多、滅活減少，動脈對縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低以及離子通道異常等引起腎外全身動脈(尤其是內(nèi)臟動脈)擴(kuò)張、外周阻力下降，血管容積與血容量失衡，總血管容量增加而有效血容量相對不足，即“充盈不足”;之后通過壓力感受器和(或)容量感受器，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)抗利尿激素分泌，引起腎臟鈉水重吸收增加以維持有效血容量，導(dǎo)致總血漿容量增加，即“泛溢”［6］。在肝硬化代償期，外周血管僅輕度擴(kuò)張，有效血容量和動脈血壓尚能維持，縮血管和致鈉水潴留物質(zhì)一過性升高，因此還不足以產(chǎn)生腹水。隨著肝硬化進(jìn)展，外周血管明顯擴(kuò)張，血容量的增加不能有效抑制交感縮血管系統(tǒng)的激活和鈉水潴留激素的釋放，導(dǎo)致鈉水潴留進(jìn)一步加重，在門靜脈高壓和內(nèi)臟血管擴(kuò)張的協(xié)同作用下產(chǎn)生腹水。而在肝硬化終末期，外周血管極度擴(kuò)張，這一代償機(jī)制完全失效，有效血容量和動脈血壓進(jìn)一步下降，壓力和(或)容量調(diào)節(jié)系統(tǒng)過度活動，腎臟血流動力學(xué)和腎小管功能產(chǎn)生明顯變化，引起腎血管收縮、腎灌注減少、腎小球濾過率下降，使鈉水潴留持續(xù)存在，而后者與門脈高壓、低蛋白血癥等因素共同促進(jìn)腹水形成，并最終導(dǎo)致 HRS［9，10］。也就是說周圍動脈擴(kuò)張是肝硬化、HRS鈉水潴留發(fā)生的始動因素，并在肝硬化腹水形成的過程中起重要作用。

外周動脈擴(kuò)張學(xué)說亦支持肝硬化鈉水潴留先于腹水發(fā)生;但同時認(rèn)為，肝硬化鈉水潴留是由有效循環(huán)血容量下降所致，不僅存在動脈血管充盈不足，同時也存在門靜脈系統(tǒng)過度充盈，包括了充盈不足學(xué)說和泛溢學(xué)說的共性特征。有關(guān)門脈高壓的實(shí)驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，門脈高壓發(fā)生后首先出現(xiàn)外周動脈擴(kuò)張，而后是鈉水潴留、血容量增加以及高動力循環(huán)狀態(tài)［11］。然而，目前已有研究證據(jù)顯示全身動脈擴(kuò)張、心輸出量增加繼發(fā)于細(xì)胞外容量的顯著擴(kuò)張。1978 年，Levy 和 Allotey［12］對肝硬化狗全身血流動力學(xué)及鈉潴留機(jī)制的研究表明，血容量的增加先于全身血管擴(kuò)張及心輸出量增加。次年，Levy等［13］給予繼發(fā)性膽汁性肝硬化狗施行門、腔靜脈側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)，再次證實(shí)外周血管阻力和心輸出量并無明顯異常。施行門腔靜脈分流術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后的患者，盡管外周血管擴(kuò)張更為明顯，但其尿鈉排泄亦增加，這在一定程度上提示血管擴(kuò)張并非鈉潴留的刺激因素。由上可見，外周血管擴(kuò)張并非肝硬化腹水形成的始動因素，而是其細(xì)胞外容量擴(kuò)張的自我平衡機(jī)制。

肝腎間相互作用 近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化腹水前期患者在水腫發(fā)生前，已經(jīng)出現(xiàn)腎臟鈉處理能力減退(即鈉潴留)。提示在肝硬化病程中，起源于肝內(nèi)的信號即肝臟血管感受器的異常激活，可導(dǎo)致肝臟血管功能障礙，并通過一定神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制，作用于腎臟，參與細(xì)胞外液容量的調(diào)節(jié)，促進(jìn)腎臟鈉水潴留的發(fā)生發(fā)展(圖 1)［14］。

圖1 肝硬化、肝腎綜合征鈉水潴留病理生理機(jī)制示意圖

肝臟血管感受器 肝臟循環(huán)中存在壓力感受器調(diào)節(jié)腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，電刺激門靜脈或下腔靜脈外周神經(jīng)，前者腎小球濾過率及尿量增加，而后者無此反應(yīng)。一些研究者發(fā)現(xiàn)門靜脈灌注可引起尿鈉排泄及尿量的改變，Daly等［15］將高滲鹽水分別注入門靜脈、股靜脈，前者可引起尿鈉排泄增加，而切斷迷走神經(jīng)后這種反應(yīng)消失。Lang等［16］給麻醉鼠腸系膜上靜脈灌注谷氨酰胺，在導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹及肝內(nèi)壓增高的同時，腎血流量、腎小球濾過率和尿量均減少;而在第七頸椎水平行脊髓橫斷或阻斷肝臟(或腎臟)神經(jīng)支配則無上述改變。由此可見，肝臟傳出感受器可通過神經(jīng)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎臟功能，推測可能存在肝腎反射弧介導(dǎo)鈉潴留。

此外，一些研究還表明，肝內(nèi)尚存在某種感受器調(diào)節(jié)口渴及食鹽攝入行為。動物實(shí)驗中，將高滲鹽水注入門脈系統(tǒng)可觀察到血漿抗利尿激素分泌增加及腎臟排水功能減退，切斷肝臟迷走神經(jīng)后無上述變化;門靜脈灌注可以改變飲水行為，迷走神經(jīng)切斷術(shù)后這種變化消失。肝臟內(nèi)滲透壓感受器的激活可刺激丘腦腹側(cè)神經(jīng)元感受器，表明肝臟可通過一定作用機(jī)制，直接調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)內(nèi)滲透壓感受器反應(yīng)、抗利尿激素分泌及口渴行為。

肝腎反射弧

肝臟壓力感受器 肝臟內(nèi)壓力感受器的分子機(jī)制及細(xì)胞定位目前尚不清楚，但研究認(rèn)為其可能定位于肝臟循環(huán)中，參與容量調(diào)節(jié)。肝硬化時，鈉水潴留與肝血竇及竇后壓力相關(guān)，提示肝血竇或竇后循環(huán)中存在某種壓力感受器調(diào)節(jié)鈉水潴留。Kostreva等［17］將狗下腔靜脈結(jié)扎后，觀察到門靜脈、肝靜脈壓及腎靜脈壓增高的同時，肝臟傳入神經(jīng)沖動明顯增加，導(dǎo)致腎臟傳出交感腎上腺系統(tǒng)活性增強(qiáng)，引起腎小球入球動脈收縮及腎小管鈉水重吸收增加。而在肝神經(jīng)切斷后，分別在肝靜脈和腎靜脈間、腎靜脈水平以下結(jié)扎下腔靜脈或單純結(jié)扎門靜脈，前者腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加，后兩者均無明顯異常，說明肝臟循環(huán)內(nèi)存在壓力感受器，通過肝腎壓力反射調(diào)節(jié)腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，產(chǎn)生鈉潴留［18］。

感受刺激 Lang等［16］的研究中，將谷氨酰胺加胰高糖素(后者可使肝細(xì)胞體積變小)或單獨(dú)灌注胰高糖素，可使腎血流量、腎小球濾過率及尿量明顯增加。各種物質(zhì)同等劑量經(jīng)頸靜脈灌注則無相應(yīng)改變，提示是肝內(nèi)壓的變化對腎臟功能有調(diào)節(jié)作用。在肝硬化患者，門脈高壓與肝內(nèi)高壓并存，故有人推測門脈高壓在肝硬化鈉水潴留中也可能起主要作用，認(rèn)為門脈高壓是腎鈉潴留的必要條件。但Levy等［19］在狗肝硬化之前作門、腔靜脈端側(cè)吻合，這一模型先出現(xiàn)鈉潴留，繼之血容量擴(kuò)張、腹水形成，說明肝硬化所致腎臟鈉潴留不依賴于門脈高壓或內(nèi)臟血管擴(kuò)張。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將狗膽管結(jié)扎及施行門、腔靜脈側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)后，可同時阻止門脈高壓的形成和肝內(nèi)壓力的升高。結(jié)果表明，實(shí)驗期間造模成功的狗在術(shù)后12周無一例出現(xiàn)鈉水潴留，故肝硬化早期鈉潴留有賴于肝內(nèi)壓力增高，門、腔靜脈側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)可降低肝內(nèi)壓力，緩解腎臟鈉潴留;而門、腔靜脈端側(cè)吻合分流術(shù)盡管能降低門脈高壓，但并不能阻止鈉水潴留進(jìn)程。所以，導(dǎo)致鈉水潴留因素之一為肝內(nèi)壓力升高等肝臟循環(huán)結(jié)構(gòu)、功能異常，而非門脈高壓。

傳入神經(jīng)及反射中樞 肝臟傳入神經(jīng)支配包括圍繞肝動脈的前神經(jīng)叢和圍繞門脈的后神經(jīng)叢，這些神經(jīng)由迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)和膈神經(jīng)組成。切斷所有肝神經(jīng)后，肝腎反射能夠被阻斷。而Kostreva等［17］研究表明，切除頸動脈竇神經(jīng)、雙側(cè)迷走神經(jīng)和膈神經(jīng)不能改變這一反射，只有切除肝前神經(jīng)叢才能阻斷腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加，因而推測肝腎反射傳入神經(jīng)是交感神經(jīng)。在第七頸椎水平橫斷脊髓，可使腸系膜上靜脈灌注谷氨酰胺所致的腎臟作用消失，證明該反射中樞在胸椎水平以上。

傳出神經(jīng)及腎臟鈉潴留作用 肝硬化鈉潴留主要由腎小管重吸收鈉增加所致，這在腎小球濾過率正?；蜉p度下降時即可表現(xiàn)。而任何引起腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加的因素，均可導(dǎo)致近端腎小管、髓袢、遠(yuǎn)端腎小管及集合管重吸收鈉增加，尿鈉排泄減少。動物實(shí)驗表明，切斷肝硬化大鼠腎臟交感神經(jīng)，可減輕肝竇壓力升高所致的腎血流量減少［20］。在平均動脈壓、腎小球濾過率、腎血流量或腎血流分布不變時，腎臟交感傳出神經(jīng)活性增加，可使腎小管重吸收鈉增加，尿鈉排出減少;而這一作用可被非選擇性α腎上腺素能受體阻滯劑阻斷，β2受體阻滯劑無效，提示腎臟交感傳出神經(jīng)活性增強(qiáng)所致的抗利尿作用由腎小管α腎上腺素能受體所介導(dǎo)。同時，腎臟交感神經(jīng)興奮時釋放去甲腎上腺素，作用于近球細(xì)胞的β腎上腺素能受體，激活腎臟RAAS系統(tǒng)，促進(jìn)腎素釋放，導(dǎo)致血液循環(huán)中血管緊張素II和醛固酮濃度增加。而血管緊張素II可直接促進(jìn)近端小管重吸收鈉，醛固酮可使髓袢升支粗段、遠(yuǎn)球小管及集合管重吸收鈉增加［21-23］。肝硬化患者可檢測到血漿及尿中醛固酮升高，而醛固酮拮抗劑、血管緊張素阻斷劑均可促進(jìn)尿鈉排泄增加、減輕腹水，進(jìn)一步證實(shí)了RAAS系統(tǒng)在肝硬化鈉潴留中的作用［24］。此外，腎臟交感神經(jīng)還作用于腎臟血管平滑肌受體，引起腎血管收縮而減少腎血流量。由于入球小動脈比出球小動脈收縮更明顯，腎小球毛細(xì)血管血壓下降，腎小球濾過率降低，加重腎臟鈉潴留。肝硬化患者如并發(fā)腎功能不全，其鈉潴留程度較腎功能尚正常者更為明顯。

肝臟循環(huán)血流動力學(xué)變化與腎臟 目前已明確，肝臟接受雙重血液供應(yīng)，其中25% ～30%來自肝動脈，70%～75%來自門靜脈。由于肝動脈壓力明顯大于門靜脈壓力，其血液含氧量高，故供給肝所需氧量的40%～60%。門靜脈匯集來自腸道的血液，供給營養(yǎng)素。肝動脈及門靜脈終末分支匯入肝竇內(nèi)。與腎臟血流量的自身調(diào)節(jié)機(jī)制相似，肝動脈對其血容量也存在強(qiáng)大的自我調(diào)節(jié)能力，即當(dāng)灌注壓下降時肝動脈舒張，反之，灌注壓升高時肝動脈收縮。因此，當(dāng)灌注壓在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化時，肝動脈血流量能保持相對穩(wěn)定。肝動脈的另一重要特性是，當(dāng)門脈血流下降時肝動脈擴(kuò)張。所以，肝動脈成為研究肝臟循環(huán)感受器的熱點(diǎn)。隨著門靜脈入肝血流的變化，肝動脈內(nèi)感受器接受刺激，做出相應(yīng)反應(yīng)［25，26］。

肝硬化時，肝內(nèi)血液循環(huán)出現(xiàn)異常，不僅表現(xiàn)為肝臟血管阻力和肝竇壓力增加，同時出現(xiàn)門靜脈血流減少和肝動脈血流增加或正常。此外，肝硬化時肝臟血液供應(yīng)的組成發(fā)生變化，在有效血容量不足的狀態(tài)下，門靜脈血流減少，而肝動脈仍維持其正常的血流量［27，28］。

新近研究證實(shí)，肝硬化時，肝動脈緩沖機(jī)制引起門靜脈血流量下降，對肝內(nèi)腺苷沖刷作用減退，肝臟內(nèi)腺苷積聚、濃度升高。腺苷在擴(kuò)張肝動脈的同時，與其肝內(nèi)受體相互作用，通過肝臟血管富含的感覺神經(jīng)，引發(fā)肝腎反射，抑制腎臟鈉水排泄。Ming等［29］將正常大鼠施行門、腔靜脈分流術(shù)并使肝內(nèi)門靜脈血流量減少50%，發(fā)現(xiàn)腎臟尿流量降低38%，尿鈉排泄降低44%，腎動脈血流量和肌酐清除率也有不同程度下降。而切斷肝臟神經(jīng)或肝內(nèi)給予非選擇性腺苷受體阻斷劑 8-苯基茶堿(8-phenyltheophylline，8-PT)后，門靜脈血流減少所致的腎臟尿流量及尿鈉排泄下降作用消失。因門靜脈血流被部分阻斷，使肝內(nèi)壓力下降，上述由肝內(nèi)壓力感受器激活所介導(dǎo)的肝腎反射效應(yīng)已排除，故認(rèn)為肝內(nèi)血流量和容量相關(guān)的腺苷濃度變化，可通過某種肝腎神經(jīng)反射機(jī)制，介導(dǎo)腎臟鈉水潴留。另一項實(shí)驗研究也支持肝內(nèi)腺苷增多可影響腎功能這一觀點(diǎn)［30］:將腺苷直接注入大鼠門靜脈，可引起腎臟尿流量及尿鈉排泄明顯降低;從門脈給予8-PT或阻斷肝臟或腎臟的神經(jīng)支配后，則無上述變化。而靜脈注射同等劑量腺苷也未見尿流量和尿鈉排泄的變化，這表明腺苷并非直接作用于腎臟，而是通過激活肝臟傳出反射并最終作用于腎臟交感神經(jīng)，產(chǎn)生鈉水潴留。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，直接門脈內(nèi)注入選擇性腺苷A1受體拮抗劑8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤(8-cyclopentyl-1，3-dipropylxanthine，DPCPX)，較同等劑量靜脈注射，前者腎臟尿流量增加更為顯著;而在阻斷肝臟神經(jīng)后這種變化消失［31］。門靜脈內(nèi)注射DPCPX可拮抗肝內(nèi)注入腺苷引起的腎臟尿流量下降，而無論門靜脈內(nèi)或直接靜脈內(nèi)注射選擇性腺苷A2受體拮抗劑3，7-二甲基-1-炔丙基黃嘌呤(3，7-dimethyl-1-propargylxanthine)均未有腎臟尿流量的顯著改變，提示肝臟內(nèi)腺苷與其A1受體結(jié)合，介導(dǎo)肝腎反射，參與腎臟鈉水調(diào)節(jié)。

腎臟因素 肝硬化患者最常見的腎功能改變是腎臟排鈉排水障礙和繼發(fā)于腎血管收縮的腎血流量及腎小球濾過率降低。而作為腹水、水腫形成的關(guān)鍵因素，鈉潴留是肝硬化患者最早可監(jiān)測到的腎臟改變。但對部分肝硬化腹水患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然患者血漿腎素、醛固酮和去甲腎上腺素濃度正常，但仍具有明顯的鈉潴留，提示在抗尿鈉排泄系統(tǒng)活性缺乏時，還存在有其他影響鈉潴留的因素［32］。

已有研究提示，在肝硬化失代償期腎臟內(nèi)存在一種對動脈有效血容量極其敏感的機(jī)制促進(jìn)鈉潴留發(fā)生，而這種機(jī)制較RAAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活更敏感且在疾病進(jìn)程中更早出現(xiàn)［33］。近期研究認(rèn)為，腎臟鈉潴留與腎臟排鉀作用增強(qiáng)相關(guān)，并可被醛固酮拮抗劑所阻斷，推測可能存在一種因11β-羥類固醇脫氫酶2(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD2)活性下降致鹽皮質(zhì)激素受體的激活機(jī)制［34，35］。此外，腎臟鈉潴留與腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增多有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳等所致肝硬化大鼠模型中，腎臟鈉潴留與腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括對噻嗪類利尿劑敏感的氯化鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NaCl cotransporter，NCC)及上皮細(xì)胞的鈉通道α亞單位(epithelial sodium channel alpha subunit，α-ENaC)明顯增多［36，37］。

此外，肝硬化時腎臟對其血流量的自身調(diào)節(jié)功能減低，自身調(diào)節(jié)曲線右移，腎臟灌注壓明顯下降，腎小球濾過率隨之降低，促進(jìn)鈉水潴留發(fā)生。隨疾病進(jìn)展，內(nèi)臟小動脈廣泛擴(kuò)張、有效循環(huán)血容量不足使得腎臟灌注進(jìn)一步減少，腎臟內(nèi)部代償性分泌大量縮血管因子如內(nèi)皮素等，而前列腺素E2、激肽釋放酶等舒血管因子的產(chǎn)生減少，腎內(nèi)這種縮血管因子和舒血管因子的不平衡進(jìn)一步加重腎臟血管功能障礙，最終導(dǎo)致 HRS的發(fā)生［38］。

心輸出量下降 1967年，Tristani和 Cohn［39］最早提出HRS時心輸出量下降是腎臟血流灌注減少的原因之一;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，心輸出量下降是HRS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素之一［40］。HRS患者常伴有心肌病變，表現(xiàn)為壓力刺激下的收縮與舒張功能障礙、電生理異常、心室腔增加，即肝硬化性心肌病;加上高動力循環(huán)、低外周阻力狀態(tài)使心臟前負(fù)荷減少，有效血容量及回心血容量不足，共同導(dǎo)致心排出量降低，腎臟低灌注，從而引起一系列神經(jīng)體液機(jī)制，介導(dǎo)鈉水潴留，促進(jìn)HRS發(fā)生、發(fā)展。

小結(jié):肝硬化和HRS鈉潴留機(jī)制非常復(fù)雜，尤其是肝腎之間相互作用日益受到重視。肝臟血液循環(huán)中壓力感受器異常激活及肝臟內(nèi)血流動力學(xué)等變化，經(jīng)由一定神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制，作用于腎臟，參與細(xì)胞外液容量調(diào)節(jié)及腎臟鈉水潴留的發(fā)生發(fā)展。切斷肝腎反射弧任何一環(huán)或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)將明顯改善鈉水潴留，而對肝臟微循環(huán)解剖、血管調(diào)節(jié)及血流組成變化等方面的深入研究亦會為肝硬化、HRS的治療及預(yù)防提供新的思路，開辟更廣闊的前景。

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