宮立眾，黃毅雄，趙德峰，李 莉，黃友章，沈建良

(中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京100048)

病歷摘要

患者男，18歲。因發(fā)熱、黃疸16個(gè)月于2010年11月19日入院。患者于2009年7月開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.2℃，熱型無(wú)明顯規(guī)律，并出現(xiàn)進(jìn)行性加重的皮膚鞏膜黃染。2009年10月19日到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查考慮自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝炎化)、膽囊炎等給予多種保肝藥物+抗生素+激素(強(qiáng)的松20 mg/d)治療50 d出院。出院后仍有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38℃左右，肝臟進(jìn)行性腫大，于2010年8月6日就診長(zhǎng)沙某醫(yī)院，考慮血液系統(tǒng)惡性疾病，淋巴瘤可能性大，為進(jìn)一步診治來(lái)本院就診。入院查體:T 38.7℃，P 106次/min，R 22次/min，BP 100/60 mmHg。神志清楚，自動(dòng)體位。全身皮膚黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。眼結(jié)膜蒼白，鞏膜黃染。腹部膨隆，無(wú)腹壁靜脈曲張;肝大，肋下13 cm，質(zhì)中，無(wú)壓痛;脾腫大，肋下20 cm;雙下肢對(duì)稱性凹陷性水腫。輔助檢查:Hb 77 g/L，WBC 2.53 ×109/L，PLT 114 ×109/L;TG 4.56 mmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 249 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 75 U/L，TBIL 251 μmol/L，DBIL 126 μmol/L，TP 48 g/L，ALB 20 g/L;血鈉132 mmol/L，血鉀2.6 mmol/L。尿常規(guī)示尿膽原(++++)。PT 18 s，APTT 45.3 s，F(xiàn)ib 1.85 g/L，血清鐵蛋白 626 μg/L，LDH 275 U/L，CA19-9 509.7 kU/L。EB 病毒核酸定量1.82×107/L，巨細(xì)胞病毒核酸正常。外周血白細(xì)胞分類(lèi)提示中性粒細(xì)胞核左移，可見(jiàn)有核紅細(xì)胞，異淋占4%。骨穿細(xì)胞形態(tài)提示骨髓增生明顯活躍，?！眉t=2.51∶1。粒系各階段均有，部分細(xì)胞體積偏大、核腫脹;紅系以中晚幼紅為主，多核，有分裂相，成熟紅細(xì)胞大小不等。淋巴細(xì)胞比例偏低，巨核細(xì)胞多，可見(jiàn)小巨核，有漿細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞，退化細(xì)胞多見(jiàn)，偶見(jiàn)分類(lèi)不明細(xì)胞。骨髓免疫分型:R3細(xì)胞占7.11%(占全部有核細(xì)胞)，表達(dá) CD56、CD20、CD2、CD7、CD45，不表達(dá) CD23、CD5、CD19、kappa、lammbda、CD158b、CD158e、TCRrd、CD4、CD8、cCD3、TdT、CD34;SSC 大，為異常NK細(xì)胞。骨髓活檢病理未見(jiàn)明確異常。染色體核型46，XY。2010年12月2日另一側(cè)髂后骨髓檢查與第1次結(jié)果基本相同，未見(jiàn)明顯異常。PET-CT示:全腦葡萄糖代謝彌漫性減低，右側(cè)顳肌外方小結(jié)節(jié)葡萄糖代謝輕度增高;兩側(cè)胸膜下少許微結(jié)節(jié)，心包少量積液，肝脾腫大，肝密度減低，葡萄糖代謝減低。脾亢、門(mén)靜脈高壓，腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，約1.4 cm ×1.2 cm ×2.1 cm。2010 年 11 月 25日腹股溝淋巴結(jié)穿刺活檢病理示橫紋肌及脂肪組織內(nèi)可見(jiàn)極少許淋巴結(jié)組織，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在，淋巴竇擴(kuò)張，淋巴細(xì)胞減少，未見(jiàn)腫瘤性病變。一步法免疫組化標(biāo)記淋巴細(xì)胞CD56(-)、GrB(-)。外周血免疫分型:異常表達(dá)的NK細(xì)胞占14.80%(占全部有核細(xì)胞)。外周血IgH基因重排、TCRγ基因重排、TCRδ基因重排全部陰性。2010年12月2日復(fù)查肝功:TBIL 392.10 μmol/L，DBIL 159.0 μmol/L，TP 53 g/L，ALB 31 g/L，GPT 103.0 U/L，EB 病毒核酸定量 1.0 ×108/L。2010年12月2日開(kāi)始使用靜脈甲基潑尼松龍60 mg/d，當(dāng)天體溫下降到正常。2010年12月6日肝縮小2 cm，脾縮小3 cm，TBIL從 392 μmol/L下降到 227 μmol/L，Hb 85 g/L，WBC 1.85×109/L，PLT 108×109/L(輸2單位紅細(xì)胞后)。2010年12月8日自動(dòng)出院。

討論

住院醫(yī)師:該患者以發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大為主要臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查示不同程度的血細(xì)胞減少，肝功能異常;骨髓和血中出現(xiàn)顆粒淋巴細(xì)胞，細(xì)胞主要表達(dá)表達(dá)CD56、CD20、CD2、CD7、CD45str，SSC大，為異常 NK 細(xì)胞。EB病毒核酸定量明顯升高，染色體核型分析正常，IgH、TCRγ、TCRδ基因重排(-)?；颊叨嗵幥筢t(yī)，檢查資料已經(jīng)比較全面，但診斷還不夠明確。

主治醫(yī)師:該患者主要以發(fā)熱、黃疸和肝脾腫大為主要臨床表現(xiàn)，骨髓和外周血可見(jiàn)顆粒淋巴細(xì)胞，免疫表型為異常NK細(xì)胞，染色體核型分析無(wú)異常，無(wú)IgH基因重排和TCR基因重排。結(jié)合臨床表現(xiàn)、血象、骨髓細(xì)胞形態(tài)、免疫表型等綜合分析，可以排除慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥、T細(xì)胞型大顆粒淋巴細(xì)胞增多癥、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、原始NK細(xì)胞白血病，應(yīng)診斷為侵襲性NK細(xì)胞白血病(ANKL)。這樣，可以基本能解釋現(xiàn)在患者的主要臨床發(fā)現(xiàn)。但是，不能解釋兩次骨髓活檢無(wú)異常、血細(xì)胞減少、CA19-9升高、EB病毒核酸定量升高，且細(xì)胞免疫表型和文獻(xiàn)不完全一致。

副主任醫(yī)師甲:同意診斷為ANKL。ANKL現(xiàn)在還沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為在患者有發(fā)熱、黃疸，肝脾和淋巴結(jié)腫大的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)不同程度的血細(xì)胞一系或多系減少，大顆粒淋巴細(xì)胞比例增加，肝功能異常，EB病毒抗體陽(yáng)性;骨髓涂片或活檢可見(jiàn)較多的大顆粒淋巴細(xì)胞增加、浸潤(rùn)，細(xì)胞免疫表型為異常NK細(xì)胞，表達(dá)CD56、CD2，并未強(qiáng)調(diào)異常NK細(xì)胞達(dá)到一定比例。此例患者前后兩次骨髓活檢未見(jiàn)異常，但骨髓流式細(xì)胞免疫分型可見(jiàn)異常NK細(xì)胞，可能與NK細(xì)胞為終末成熟細(xì)胞、片狀浸潤(rùn)骨髓、活檢取材有限造成骨髓病理改變不明顯有關(guān)，惜未作骨髓病理標(biāo)本NK細(xì)胞組化染色。

副主任醫(yī)師乙:此例患者血細(xì)胞減少可能是復(fù)合性的，ANKL多合并反應(yīng)性嗜血細(xì)胞綜合征。本例患者出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少，血小板計(jì)數(shù)為正常低限值，骨髓提示嗜血現(xiàn)象。分析血細(xì)胞減少的原因除了骨髓腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致造血受到抑制外，還有嗜血現(xiàn)象和脾臟腫大導(dǎo)致血細(xì)胞破壞增加。CA19-9并非特異性指標(biāo)，多種情況下可見(jiàn)其升高。文獻(xiàn)報(bào)告1例臺(tái)灣老年女性ANKL患者也發(fā)現(xiàn)CA19-9升高，推測(cè)其原因可能與NK細(xì)胞累及胰腺或者腹膜后包塊壓迫胰腺有關(guān)。此例患者沒(méi)有胰腺受壓或浸潤(rùn)的證據(jù)，可能與肝功受損重度黃疸有關(guān)。

主任醫(yī)師甲:此例患者異常NK細(xì)胞主要表達(dá)CD2、CD7、CD20、CD45、CD56，不表達(dá) CD4、CD5、CD8、CD19、CD23、CD34、CD158b、CD158e、cCD3、kappa、lammbda，、TCRrd、TdT，主要是NK細(xì)胞異常表達(dá)了CD20。文獻(xiàn)上報(bào)道的ANKL細(xì)胞主要表達(dá)CD56、CD2，在此基礎(chǔ)上不同患者有不同的附加CD分子表達(dá)。不同患者的不同CD分子表達(dá)提示了腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。腹股溝腫大淋巴結(jié)穿刺活檢沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤性改變，免疫組化AB/PAS(-)，病理切片原位雜交EBER陽(yáng)性，血中EB病毒核酸定量明顯升高，提示EB病毒感染在其發(fā)病中起一定的作用。

主任醫(yī)師乙:同意大家的看法。ANKL是一種罕見(jiàn)來(lái)源NK細(xì)胞的高度侵襲性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，報(bào)道主要見(jiàn)于亞洲人，1990年由Imamura提出并命名，發(fā)病與EB病毒感染密切相關(guān)。2001年WHO造血組織和淋巴組織腫瘤分類(lèi)中將其列入成熟T/NK細(xì)胞腫瘤，成為一個(gè)獨(dú)立的病種。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱為最常見(jiàn)，其次為肝、脾和淋巴結(jié)腫大，也可表現(xiàn)黃疸、皮疹、盜汗、消瘦等，診斷時(shí)可有不同程度的一系或多系血細(xì)胞減少。白細(xì)胞分類(lèi)可見(jiàn)異常大顆粒淋巴細(xì)胞增加，此種細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富，可見(jiàn)數(shù)量不等的嗜天青顆粒。骨髓中也可見(jiàn)不同程度大顆粒淋巴細(xì)胞比例增加。該病常進(jìn)展迅速，生存期短，預(yù)后惡劣，對(duì)常用化療方案效果差，對(duì)hyper-CVAD、左旋門(mén)冬酰胺酶為主的聯(lián)合化療或者造血干細(xì)胞移植可能有較好的治療效果。

后記:患者出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松片60 mg/d，無(wú)好轉(zhuǎn)，于2011年1月20日死亡。