朱 聰,吳雄志

(天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院,天津 300000)

回生口服液由益母草、鱉甲、水蛭、虻蟲、干漆、桃仁、紅花、川芎、延胡索、三棱、乳香、沒藥等 34味中藥組成,是在經(jīng)典名方“化癥回生丹”基礎(chǔ)上研制的抗腫瘤藥物,據(jù)文獻報道,其具有活血化瘀、扶正祛邪等功效,經(jīng)體內(nèi)代謝活化后對人癌干細胞有很強的殺傷作用,且不抑制造血干細胞;與化療藥物合用治療癌癥可最大限度減輕不能手術(shù)患者的腫瘤負荷,增強化療藥物對腫瘤細胞的抑制、殺傷作用,提高IL-2水平、增強LAK細胞活性而提高腫瘤患者免疫力[1];拮抗化療對骨髓的抑制[2],保護心、肝、腎、脾等重要器官免受化療藥物的損傷,從整體上提高患者生活質(zhì)量水平。為探討回生口服液在腫瘤治療中的作用,近期我們采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了回生口服液輔助化療對惡性腫瘤患者生活質(zhì)量、近期療效、血液系統(tǒng)及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究內(nèi)容為回生口服液輔助腫瘤化療與常規(guī)化療比較的RCT;②按照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》,經(jīng)病理學或組織學或影像學作出明確診斷的惡性腫瘤患者;③實驗組為回生口服液聯(lián)合化療組,對照組為常規(guī)化療組;④組間基線均衡;⑤結(jié)局指標：a.瘤體變化有效率：按照 WHO抗腫瘤藥物療效標準分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),無改變(NC)及疾病惡化(PD)四類,將有效率定義為CR和PR發(fā)生的頻率;b.生活質(zhì)量：采用Karnofsky評分標準,分為提高、穩(wěn)定和降低;c.骨髓抑制(白細胞、紅細胞、血小板和血紅蛋白計數(shù))：按照WHO化療急性、亞急性毒副反應分級標準分為 0～Ⅳ度,現(xiàn)將Ⅲ、Ⅳ度毒副反應與 0～Ⅱ度毒副反應分別合計進行比較;d.免疫系統(tǒng)：T淋巴細胞亞群變化情況和 NK細胞活性。排除標準：①非隨機研究;②重復發(fā)表的文獻;③非臨床試驗研究;④組間基線均衡性差;⑤療效評定指標不明確的研究。

1.2 檢索方法 檢索Pubmed、MEDLINE、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(CBM,1978～2010)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普信息數(shù)據(jù)庫等,英文檢索詞為Hui-sheng oral solution,Hui-sheng,Malignant tumor,Chemotherapy,Immunologic function,RCT、Clinical Trials等,中文檢索詞為回生口服液、惡性腫瘤或癌癥、化療、臨床試驗、免疫功能等。

1.3 文獻質(zhì)量評價 參照Cochrane中心推薦的Jadad評分標準,按照有無隨機、分配隱藏、盲法、失訪或退出的描述四個試驗特征進行評價,可分為 A、B、C三個等級：A級為完全滿足上述四條試驗特征,說明該研究存在最小的偏倚可能性;B級為部分滿足其中任何一條或多條試驗特征,說明該研究存在中等程度的偏倚可能性;C級為完全不滿足其中任何一條或多條試驗特征,說明該研究存在高度的偏倚可能性[3]。對納入研究的文獻進行敏感性分析。

1.4 Meta分析 應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 4.2專用統(tǒng)計軟件進行分析。對各臨床試驗進行異質(zhì)性檢驗,若P＞0.1,則各研究同質(zhì)性好,采用固定效應模型;反之P＜0.1,則各研究存在非同質(zhì)性,采用隨機效應模型。對于計數(shù)資料用比值比(OR值)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。采用“倒漏斗圖”對發(fā)表偏倚進行判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻質(zhì)量 21篇文獻可通過檢索方法檢出,根據(jù)納入和排除標準,最終可納入 7個隨機對照試驗(RCT)[4～11],但方法學質(zhì)量均為 C級,不符合敏感性分析的要求。

2.2 生活質(zhì)量Karnofsky評分改善情況 僅王道梅等[8]的研究在結(jié)果中描述了化療后患者生活質(zhì)量改善情況,回生口服液聯(lián)合化療組生活質(zhì)量提高與穩(wěn)定者明顯高于常規(guī)化療組(P＜0.05)。

2.3 瘤體變化有效(瘤體縮小)率 有4項研究描述了回生口服液聯(lián)合化療對瘤體變化的影響[4～6,8]。各研究同質(zhì)性較好(χ2=0.36,d f=3,P=0.95),固定效應模型分析結(jié)果為與常規(guī)化療組相比,回生口服液對惡性腫瘤化療具有增效作用,其差異有統(tǒng)計學意義(OR值2.14,95%CI為1.30～3.54)。

2.4 血液系統(tǒng)毒性

2.4.1 白細胞計數(shù) 有 3項研究[5,8,9]描述了白細胞的變化情況。單獨描述李秉英等[5]研究結(jié)果,即回生口服液聯(lián)合化療組的白細胞減少發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組(P＜0.05)。其余2項研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗(χ2=4.20,d f=1,P=0.04)示組間差異有統(tǒng)計學意義[8,9],故采用隨機效應模型,結(jié)果為回生口服液聯(lián)合化療組的白細胞減少發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組(OR值0.19,95%CI為0.05～0.81)。

2.4.2 Hb 有2項研究[5,8]描述了 Hb變化情況,各研究同質(zhì)性較好(χ2=0.53,d f=1,P=0.47),采用固定效應模型進行分析,其結(jié)果為回生口服液聯(lián)合化療組Hb減少發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組(OR值0.32,95%CI為0.13～0.82)。

2.4.3 PLT計數(shù) 有2項研究[8,9]描述了PLT變化情況,各研究同質(zhì)性較好(χ2=0.01,df=1,P= 0.94),采用固定效應模型進行分析,其結(jié)果為回生口服液聯(lián)合化療組的PLT減少發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組(OR值0.28,95%CI為0.10～0.75)。

2.4.4 紅細胞計數(shù) 僅王道梅等[8]的研究在結(jié)果中描述了化療后紅細胞變化情況,回生口服液聯(lián)合化療組的紅細胞減少發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組(P＜0.05)。

2.5 對免疫功能的影響

2.5.1 NK細胞 有3項研究[5,7,8]描述了NK細胞變化情況單獨描述馬冬等[7]研究結(jié)果,即回生口服液聯(lián)合化療組改善NK細胞水平的作用明顯優(yōu)于常規(guī)化療組(P＜0.05)。其余 2項研究[5,8],各研究同質(zhì)性較好(χ2=0.82,df=1,P=0.37),采用固定效應模型進行分析,其結(jié)果為回生口服液聯(lián)合化療組改善NK細胞水平的作用明顯優(yōu)于常規(guī)化療組,其差異有統(tǒng)計學意義(OR值3.81,95%CI為1.74～8.36)。

2.5.2 T淋巴細胞亞群 有 3項研究[5,7,8]描述了T淋巴細胞亞群變化,李秉英[5]的研究結(jié)果描述了T淋巴細胞轉(zhuǎn)換率的變化情況,兩組無明顯統(tǒng)計學差異。馬冬等[7]的研究結(jié)果描述了 T淋巴細胞亞群(CD+3、CD+4、CD+8和CD+4/CD+8)治療前后的變化情況,結(jié)果回生口服液聯(lián)合化療組明顯優(yōu)于單純化療組(P＜0.05)。王道梅等[8]的研究結(jié)果描述了T淋巴細胞亞群的變化情況,結(jié)果回生口服液聯(lián)合化療組明顯優(yōu)于常規(guī)化療組(P＜0.05)。

2.6 漏斗圖分析 對有關(guān)瘤體變化有效率方面的4項研究[4～6,8]行“倒漏斗圖”分析,所得“倒漏斗圖”不對稱,納入的研究可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

惡性腫瘤患者在較大劑量的化療下,雖然腫瘤穩(wěn)定或縮小,但其生活質(zhì)量下降、身體虛弱,出現(xiàn)骨髓抑制、惡心、嘔吐、全身乏力等不良反應,不利于繼續(xù)治療及康復,可進一步導致腫瘤迅速復發(fā)、增大和生存期縮短。由臨床試驗可知回生口服液同時具有化療增效與化療減毒的雙重作用。回生口服液對腫瘤化療的解毒作用體現(xiàn)在以下三方面：①改善惡性腫瘤患者化療后生活質(zhì)量;②減輕化療骨髓抑制(白細胞、Hb、血小板、紅細胞);③減輕化療免疫抑制,如提高CD3、CD4、CD8和CD4/CD8值、NK細胞活性等免疫功能。

本系統(tǒng)評價因納入研究存在以下缺陷,導致分析結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚：①方法學質(zhì)量問題。本系統(tǒng)評價所納入的 7項研究多是小樣本隨機對照試驗,對隨機方法、盲法及分配方案的隱藏等試驗特征描述不全面,可能存在測量偏倚、實施偏倚和選擇性偏倚。②發(fā)表偏倚。根據(jù) 4項研究分析所示的“倒漏斗圖”為不對稱分布,存在發(fā)表偏倚的可能性。由于試驗方法學質(zhì)量相對較低及可能存在發(fā)表性偏倚的原因,還應補充更多的質(zhì)量高、多中心的隨機對照試驗進一步驗證回生口服液在腫瘤治療中的作用及機制。

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