指南7：差異性和不確定性

Guideline 7： Variability and Uncertainty

7.1 差異性分析（Variability Analysis）

由于地區(qū)或背景差異造成的治療方式的差異性應(yīng)進(jìn)行敏感性分析或情境分析處理；由于患者異質(zhì)性造成的差異性應(yīng)當(dāng)在研究設(shè)計(jì)階段，將患者劃分為更小的同質(zhì)性亞組進(jìn)行處理。

解釋：

差異性是指已經(jīng)明確的可能影響評(píng)價(jià)結(jié)果的與治療背景差異相關(guān)的參數(shù)差異，無(wú)法完全消除。產(chǎn)生差異性的原因可能是地區(qū)和治療背景的差異、治療方式的多樣性以及不同患者亞組的差異（異質(zhì)性）等。治療方式的差異性可以進(jìn)行敏感性分析或情境分析。由于患者異質(zhì)性帶來(lái)的差異性要進(jìn)行亞組分析，因?yàn)椴煌瑏喗M人群的成本效果可能不同。如果是模型研究，需要對(duì)不同亞組人群分別代入模型進(jìn)行分析或?yàn)椴煌瑏喗M人群設(shè)立不同的模型（CADTH, 2006）。

表3 推薦采用的處理差異性和不確定性的方法

7.2 不確定性分析（Uncertainty Analysis）

抽樣誤差可以采用Bootstrap法和Fieller準(zhǔn)則計(jì)算增量成本效果比95%的置信區(qū)間（Confidence Interval, CI）。數(shù)據(jù)收集和研究假定的不確定性可以采用敏感性分析，在參數(shù)較少時(shí)可以采用單因素、多因素或極值分析法，在參數(shù)較多和模型設(shè)計(jì)時(shí)采用Monte Carlo進(jìn)行概率敏感性分析。在條件許可時(shí)，可以使用成本效果可接受曲線（Cost Effectiveness Acceptability Curve，CEAC）表示不確定性分析的結(jié)果。

解釋：

（1）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法中的不確定性存在有三個(gè)原因：首先，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法的許多方面還存在爭(zhēng)議，如研究設(shè)計(jì)、研究角度、成本與治療結(jié)果的測(cè)量與估價(jià)、貼現(xiàn)、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果表述等等，這些不確定因素都會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果的可比性。其次，數(shù)據(jù)也存在相當(dāng)大的不確定性，有抽樣誤差引起的，如樣本大小、樣本的代表性；有假設(shè)引起的，如針對(duì)模型的各種數(shù)據(jù)假設(shè)。最后，在遞交和解釋藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)存在大量的主觀性（Briggs et al, 1999）。

（2）不確定性存在于經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)過(guò)程的每個(gè)階段。按性質(zhì)可分為與數(shù)據(jù)有關(guān)的不確定性和與評(píng)價(jià)過(guò)程有關(guān)的不確定性。數(shù)據(jù)中的不確定性通常是由于抽樣誤差造成的，也就是說(shuō)基于樣本人群的估計(jì)與樣本大小的不確定水平相關(guān)。評(píng)價(jià)過(guò)程中的不確定又可分為三類：評(píng)價(jià)結(jié)果外推中的不確定性，如從一個(gè)臨床結(jié)果（如膽固醇降低）得到一個(gè)健康產(chǎn)出的測(cè)量（如發(fā)病率或死亡率的降低）；結(jié)果外推性中存在的不確定性，如從一個(gè)研究背景到另一個(gè)研究背景和病人群體；分析方法選擇中的不確定性，如是否在分析中納入間接成本和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的假設(shè)。

（3）從研究設(shè)計(jì)上有許多方法可以控制不確定性。前瞻性設(shè)計(jì)可以避免數(shù)據(jù)收集過(guò)程中的不確定性；隨機(jī)化分組可以控制選擇病人時(shí)的不確定性，確保治療與對(duì)照的可比性。從分析方法上處理不確定的方法包括：抽樣誤差可以通過(guò)計(jì)算95%的置信區(qū)間，假設(shè)和數(shù)據(jù)收集引起的不確定性則采用敏感性分析（Wakker et al, 1995）。

（4）由于成本和成本效果數(shù)據(jù)通常呈偏態(tài)分布，直接計(jì)算95%置信區(qū)間就會(huì)產(chǎn)生偏倚。目前可用的方法包括Box法、Taylor分級(jí)法、橢圓法、Fieller準(zhǔn)則和非參數(shù)的Bootstrap法。研究結(jié)果表明：Fieller法和Bootstrap法優(yōu)于Taylor級(jí)數(shù)法和修正后的Box法，能夠得到聯(lián)合估計(jì)的95%的置信區(qū)間（Polsky et al, 1997； Briggs et al, 1999； 楊莉，2004）。置信區(qū)間作為分析不確定性的方法至少有3個(gè)目的：檢驗(yàn)成本、效果和成本效果比的方向和大??；讓決策者知道分析結(jié)果有多大可信度。

（5）敏感性分析藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)處理不確定性的主要方法，用來(lái)評(píng)價(jià)改變假設(shè)和某些關(guān)鍵變量在一定范圍內(nèi)的估計(jì)值，如藥品價(jià)格、住院天數(shù)、治愈率和貼現(xiàn)率等。敏感性分析方法主要包括：①單因素和多因素敏感性分析；②閾度分析法；③極端值分析法；④概率敏感性分析法。應(yīng)根據(jù)不同的適用條件進(jìn)行選擇。敏感性分析有3個(gè)主要的局限性：①分析中變量及其變動(dòng)范圍由分析者決定，容易產(chǎn)生潛在偏倚；②敏感性分析的解釋由于缺乏指南或標(biāo)準(zhǔn)通常比較主觀武斷；③單因素敏感性分析中不確定參數(shù)的單獨(dú)變動(dòng)忽略了參數(shù)間的相互作用（Agro et al, 1997； Briggs, 2000）。