余文韜，吳斌，吳逢波，唐堯（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市 610041）

在我國(guó)的臨床工作中，復(fù)治肺結(jié)核很常見(jiàn)，加上耐藥結(jié)核（RD-TB）[1]的發(fā)展使結(jié)核疫情更加難以控制。為了有效控制慢性傳染病，減少結(jié)核病的流行，探索有效的抗結(jié)核藥聯(lián)用治療復(fù)治、耐多藥肺結(jié)核是目前重要的研究之一。鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素同為世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的二線抗結(jié)核藥[2]。近年來(lái)，關(guān)于二線抗結(jié)核藥聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核藥治療復(fù)治、耐藥肺結(jié)核的臨床研究很多，特別是含有卷曲霉素的化療方案，因?yàn)閷?duì)耐鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星的患者使用卷曲霉素仍然有效。本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)了卷曲霉素對(duì)比鏈霉素治療復(fù)治、耐藥肺結(jié)核的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)。納入公開(kāi)發(fā)表的卷曲霉素對(duì)比鏈霉素治療復(fù)治肺結(jié)核或耐藥肺結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法均納入研究，排除無(wú)法獲得全文的研究，語(yǔ)種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象。納入:復(fù)治肺結(jié)核:①初治化療失敗的痰菌陽(yáng)性病例；②規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復(fù)陽(yáng)的患者；③不規(guī)則化療超過(guò)1個(gè)月的痰菌陽(yáng)性患者。耐藥肺結(jié)核:對(duì)主要抗結(jié)核藥（利福平、異煙肼、鏈霉素）至少其中1種耐藥。排除:①有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器合并疾患者；②孕婦；③精神病、癲癇患者；④有對(duì)卷曲霉素、鏈霉素同類(lèi)藥過(guò)敏史者；⑤既往接受過(guò)卷曲霉素、鏈霉素治療者。

1.1.3 干預(yù)措施。卷曲霉素聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)比鏈霉素聯(lián)合常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為痰菌轉(zhuǎn)陰率，次要結(jié)局指標(biāo)為病灶吸收情況、空洞改變情況及不良反應(yīng)（包括全身反應(yīng)，局部反應(yīng)，心、肝、腎功能的不良反應(yīng)）。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library（2009年第4期）和PubMed（1978年－2010年12月）、EMBASE（1974年－2010年12月）、CNKI（1978年－2010年12月）、VIP（1989年－2010年12月）、CBM（1978年－2010年12月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年－2010年12月）；手工檢索其他相關(guān)雜志。檢索詞包括“肺結(jié)核”、“卷曲霉素”、“鏈霉素”、“capreomycin”、“streptomycin”、“tuberculosis”。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫(kù)形式保存，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入試驗(yàn)、評(píng)價(jià)質(zhì)量，按設(shè)計(jì)好的信息提取表提取信息，然后交叉核對(duì)，如意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三方研究者的意見(jiàn)解決。如果信息缺失應(yīng)盡量與作者取得聯(lián)系，獲取補(bǔ)齊。納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0版評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量的簡(jiǎn)單評(píng)估法進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1；同時(shí)根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，I2＜50%采用固定效應(yīng)模型，I2＞50%為高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）并用95%可信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量。用漏斗圖分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，進(jìn)行偏倚性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況

初檢出英文文獻(xiàn)272篇，中文文獻(xiàn)196篇，通過(guò)閱讀文章題目、摘要及全文后，排除非RCT、重復(fù)研究等，最終納入文獻(xiàn)8篇[3～10]，均為中文文獻(xiàn)，根據(jù)納入受試者患復(fù)治肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核而分為2個(gè)亞組。文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1（表1中，①表示治療2或3個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率；②表示治療8個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率；③表示病灶吸收率；④表示空洞改變率；C代表卷曲霉素；S代表鏈霉素；Pa代表對(duì)氨基水楊酸異煙肼；L代表利福噴丁；Z代表吡嗪酰胺；E代表乙胺丁醇；H代表異煙肼；R代表利福平）。所有研究均未描述具體隨機(jī)方法及分配隱藏，所有研究均未描述盲法，有3項(xiàng)研究[3，6，9]報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線特征有良好的相似性（文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 1 General characteristics of included literatures

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included literatures

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰情況。8項(xiàng)研究[3～8，10]報(bào)道了經(jīng)加強(qiáng)期2或3個(gè)月治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＝61%）。由于復(fù)治肺結(jié)核亞組內(nèi)存在異質(zhì)性，所以總異質(zhì)性可能來(lái)自亞組內(nèi)，也可能是組間異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型（圖1）。Meta分析結(jié)果表明，RR＝1.30，95%CI（1.14～1.48），P＜0.05，經(jīng)加強(qiáng)期2或3個(gè)月治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率卷曲霉素組優(yōu)于鏈霉素組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)研究[7，8，10]報(bào)道了8個(gè)月療程結(jié)束時(shí)的痰菌轉(zhuǎn)陰率，納入的研究不存在異質(zhì)性（P＝0.42，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型（圖2）。綜合結(jié)果表明，RR＝1.29，95%CI（1.18～1.41），P＜0.05，對(duì)于治療復(fù)治肺結(jié)核8個(gè)月療程結(jié)束時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率卷曲霉素組優(yōu)于鏈霉素組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 治療2或3個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較Fig 1 Comparison of sputum culture conversion rate at 2nd or 3rd month

圖2 治療8個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較Fig 2 Comparison of sputum culture conversion rate after 8 months

2.2.2 病灶吸收率。7項(xiàng)研究[3～9]報(bào)道了滿療程的病灶吸收率，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＝65%）。由于耐藥肺結(jié)核亞組內(nèi)存在異質(zhì)性，所以總異質(zhì)性可能來(lái)自亞組內(nèi)，也可能是組間異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型（圖3）。綜合結(jié)果表明，RR＝1.20，95%CI（1.09～1.33），P＜0.05，滿療程時(shí)的病灶吸收情況卷曲霉素組優(yōu)于鏈霉素組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 滿療程的病灶吸收率Fig 3 Focus absorption rate of whole treatment course

2.2.3 空洞改變情況。5項(xiàng)研究[5～9]報(bào)道了空洞改變的情況，由于納入的研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝35%），采用固定效應(yīng)模型（圖4）。綜合結(jié)果表明，RR＝1.24，95%CI（1.08～1.42），P＜0.05，滿療程時(shí)的空洞改變情況卷曲霉素組優(yōu)于鏈霉素組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 空洞改變情況Fig 4 Condition of tuberculosis cavity change

2.2.4 不良反應(yīng)。7項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要有肝損害（轉(zhuǎn)氨酶升高）、胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹脹）、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)損害和腎功能損害等，有 4項(xiàng)研究[3，6，8，10]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。納入的研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＝60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（圖5）。綜合結(jié)果表明，Z＝0.21，P＝0.84＞0.05，故尚不能認(rèn)為不良反應(yīng)發(fā)生率卷曲霉素組與鏈霉素組有差別。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率Fig 5 The incidence of adverse drug reactions

2.2.5 發(fā)表偏倚。在研究8個(gè)月的痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞改變情況時(shí)應(yīng)用的是固定效應(yīng)模型，可以繪制漏斗圖，從圖形看出并無(wú)明顯的發(fā)表偏倚（見(jiàn)圖6、圖7）。

圖6 卷曲霉素vs.鏈霉素8個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖Fig 6 Funnel plot of sputum culture conversion rate of therapy of capreomycin vs.streptomycin after 8 months

3 討論

卷曲霉素是具有環(huán)狀多肽類(lèi)的抗生素，其抗菌機(jī)制是阻礙結(jié)核菌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成。卷曲霉素與其他一線抗結(jié)核藥如異煙肼、利福平、乙胺丁醇等無(wú)交叉耐藥，與卡那霉素呈單項(xiàng)耐藥，耐藥率低[11]。鏈霉素為氨基糖苷類(lèi)抗生素，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有良好抗菌作用，但極易產(chǎn)生耐藥性，卷曲霉素和鏈霉素同為WHO推薦的二線抗結(jié)核藥。

圖7 卷曲霉素vs.鏈霉素空洞改變情況漏斗圖Fig 7 Funnel plot of cavity change of capreomycin vs.streptomycin

本研究納入卷曲霉素對(duì)比鏈霉素同時(shí)聯(lián)合一線抗結(jié)核藥治療復(fù)治、耐藥肺結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞改變情況及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，卷曲霉素組的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率和空洞改變情況都優(yōu)于鏈霉素組；不良反應(yīng)發(fā)生率2組的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明卷曲霉素聯(lián)合一線抗結(jié)核藥的化療方案可能是比鏈霉素聯(lián)合療法治療復(fù)治、耐藥肺結(jié)核更有效的化療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

目前并沒(méi)有同類(lèi)研究，因此基于當(dāng)前證據(jù)，本研究尚存在一些不足:（1）方法學(xué)質(zhì)量:本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的8篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，所有的RCT均為描述具體的隨機(jī)方法，可能增大分析的偏差。均未描述分配隱藏和盲法，盲法未實(shí)施會(huì)導(dǎo)致主觀指標(biāo)實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，這些偏倚的存在一般會(huì)高估試驗(yàn)組療效[12]。（2）干預(yù)措施:化療方案的療程不完全相同（2～24個(gè)月不等），可能對(duì)結(jié)果造成影響。（3）不良反應(yīng):提到不良反應(yīng)的文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)告的格式都各不相同，因此安全性方面還不能得出非常準(zhǔn)確的結(jié)論。綜上，目前的臨床研究應(yīng)當(dāng)注意方法學(xué)質(zhì)量的提高，尤其是隨機(jī)分配的具體實(shí)施方法以及盲法的實(shí)施。對(duì)復(fù)治肺結(jié)核一組，由于納入研究隨訪時(shí)間較短，評(píng)估該組療效仍需要進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪高質(zhì)量研究的驗(yàn)證。

綜上，卷曲霉素方案比鏈霉素方案治療復(fù)治、耐藥肺結(jié)核有更好的療效，且比較安全。期望收集到更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以便作出正確的評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供可靠的依據(jù)。

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