梁智明，梁碧怡（廣東佛山市中醫(yī)院臨床藥學室，佛山市 528000）

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛應用，多重耐藥細菌（MDR）感染已成為臨床治療的一個難題，因其表現(xiàn)出高度的耐藥性，臨床可能面臨著無藥可治的局面，極大地威脅著患者的健康和生命安全，成為全球關注的重要公共衛(wèi)生問題之一。從2005年開始，我院臨床藥師開始跟蹤臨床用藥和治療效果、接受臨床疑難感染病例會診、提供用藥方案、進行藥學監(jiān)護等工作，共會診300多例，取得了一定成效。本文就臨床藥師參與MDR治療的效果及對策探討分析如下。

1 資料與方法

1.1 MDR及泛耐藥細菌（PDR）的判定標準

根據(jù)衛(wèi)生部頒布的《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制技術指南（試行）》，MDR主要是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌，常見的MDR包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌（CRE）（如產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶（NDM-1）或產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC）的腸桿菌科細菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌（CR-AB）、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA）和多重耐藥結核分枝桿菌等。PDR是指對治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染經(jīng)驗用藥全部耐藥者，但多粘菌素類除外。

1.2 細菌學檢測

細菌檢驗室采用OSIRIS藥敏分析儀（美國伯樂公司生產(chǎn)）以及Vitek 2 compact全自動細菌鑒定與藥敏分析儀（法國梅里埃公司生產(chǎn)）進行細菌培養(yǎng)、檢測以及藥敏試驗。該細菌檢驗室參加了廣東省以及國家衛(wèi)生部微生物室間質評，成績優(yōu)秀，耐藥細菌以及藥敏試驗結果準確，符合統(tǒng)計學要求。

1.3 病例選擇

收集2005年2月－2011年2月經(jīng)臨床藥師會診提供用藥方案、符合以上判定標準的MDR及PDR感染且資料完整的病例79例，登記患者基本資料、感染的病原菌、藥物敏感情況、藥物治療方案、治療結果、不良反應情況等，對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析。

1.4 治療結果判斷

1.4.1 細菌學評價。對治療前、后送檢物細菌培養(yǎng)的結果進行分析，按“全部清除”、“部分清除”、“替換”、“未清除”和“再感染”5級評定[1]。

1.4.2 臨床療效評價。以2004年衛(wèi)生部頒布的《抗生素臨床研究指導原則》為標準評價療效。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和病原學4項恢復正常；有效：病情明顯好轉，但上述4項有1項未完全恢復正常；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者[2]。

2 結果

2.1 患者基本情況

79例患者中，男性56例，女性23例；年齡最大91歲，最小4歲，平均年齡（43.13±19.94）歲。其中，骨感染23例，皮膚軟組織感染25例，泌尿系統(tǒng)感染25例，下呼吸道感染5例，血液感染3例。個別患者同時存在2個或2個以上部位感染。

2.2 病原菌及其耐藥情況

2.2.1 79例患者細菌培養(yǎng)的標本來源情況如表1所示。

表1 細菌培養(yǎng)標本分布情況Tab 1 Distribution of bacterial culture collection

2.2.2 細菌種類及耐藥情況。79例患者標本共檢出MDR及PDR菌株119株，部分標本含2種或2種以上菌株，詳見表2。從結果看到，PDR以鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌為主，MDR以產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌、MRSA及陰溝腸桿菌為主，其次為糞腸球菌、肺炎克雷伯菌。其中，鮑曼不動桿菌對青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、頭霉素類均有極高的耐藥率，對碳青霉烯類、米諾環(huán)素、阿米卡星耐藥性相對較低，與文獻報道一致[3]；銅綠假單胞菌僅對臨床使用較少的氨基糖苷類和在我院未使用的多粘菌素敏感率較高。大腸埃希菌除對頭霉素類頭孢西丁、氨基糖苷類阿米卡星、碳青霉烯類有較高敏感率外，對其余抗菌藥物耐藥率較高；MRSA對氯霉素、米諾環(huán)素、利福平、呋喃妥因、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺有較高敏感性。

2.3 治療結果

2.3.1 臨床藥師意見接受情況。醫(yī)師對臨床藥師用藥方案的接受情況如表3所示，總體接受率達91.1%。經(jīng)過多年的實踐，臨床藥師與臨床醫(yī)師建立了良好的合作和信任關系，醫(yī)師對臨床藥師會診的用藥意見有較高的接受率，部分不接受的原因為病情變化、患者經(jīng)濟能力不夠等。

門推開了，進來一個穿深色軍服的東洋人。我瞅了他一眼，倒吸一口涼氣，不是的！這不是我的狼剩兒！這個人拉著張馬臉，走到桌前，往漆盒里丟了個小牌牌，取下腰間的長刀擱在桌上。我回過神兒，伸出雙手把他往門外使勁搡，一邊大聲叫：“伊藤！伊藤！我找伊藤！”

2.3.2 臨床藥師治療方案的效果。在全部接受臨床藥師用藥方案的66例患者中，臨床療效及細菌清除情況如表4、表5所示。從表中看出，臨床藥師用藥方案對PDR病例臨床總有效率達85.71%，細菌清除率達71.43%；對MDR臨床總有效率達94.92%，細菌清除率達79.66%，取得了良好的效果（其中總有效例數(shù)＝痊愈例數(shù)+有效例數(shù)，細菌總體清除例數(shù)＝全部清除例數(shù)+部分清除例數(shù)+替換例數(shù)）。嚴格按藥敏試驗結果用藥的病例共89株細菌，有60株被清除，清除率67.4%，說明體外藥敏試驗結果與藥物進入機體后的臨床治療效果存在差異。

表2 泛耐藥及多重耐藥菌株分布Tab 2 Distribution of MDR and PDR bacterial strain

表3 醫(yī)師對臨床藥師用藥方案的接受情況Tab 3 Clinical reception of therapeutic regimen supported by clinical pharmacist

2.3.3 藥物不良反應情況。79例會診患者中，1例使用萬古霉素療程將要結束時出現(xiàn)過敏反應，持續(xù)高熱39℃不退，全身皮膚泛紅，臨床藥師根據(jù)藥品說明書，分析萬古霉素的不良反應可能與組胺有關，建議臨床醫(yī)師同時肌注地塞米松及苯海拉明后治愈；1例使用阿米卡星聯(lián)合左氧氟沙星出現(xiàn)全身皮疹、瘙癢后停藥，改用其他藥物；全部病例沒有出現(xiàn)菌群失調和抗菌藥物相關性腹瀉。

表4 全部接受臨床藥師用藥意見患者的臨床療效Tab 4 Clinical efficacies of patients who entirely accepted therapeutic regimen supported by clinical pharmacist

表5 全部接受臨床藥師用藥意見患者的細菌清除情況Tab 5 Bacterial clearance in patients who entirely accepted therapeutic regimen supported by clinical pharmacist

2.3.4 藥物使用情況。本研究66例全部接受臨床藥師用藥方案的病例中臨床治療有效的病例共62例（占93.94%），對革蘭陰性（G－）MDR、PDR常用并有效的抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁、頭孢西丁、左氧氟沙星及阿米沙星；對革蘭陽性（G+）MDR、PDR常用并有效的抗菌藥物為萬古霉素、左氧氟沙星。

3 討論

3.1 結果分析

3.1.1 體外藥敏試驗結果與臨床治療效果存在差異。本研究顯示，按藥敏試驗結果用藥的細菌清除率為67.4%，說明體外藥敏試驗結果與臨床治療效果存在差異，這與手術清創(chuàng)是否徹底、敏感藥物進入體內后在感染部位的濃度等密切相關，多種因素導致了兩者的差異。

3.1.2 抗感染治療過程中存在細菌替換的情況。細菌替換情況是指經(jīng)過抗菌藥物治療后原有細菌消失，卻增加了新的細菌。文獻報道，其主要原因可能為：住院患者所處環(huán)境為耐藥高危環(huán)境，高度耐藥的細菌交叉感染以及高度耐藥的定植菌大量繁殖[4]。

3.2 要重視和發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)作用

本研究數(shù)據(jù)顯示：臨床藥師用藥方案接受率達91.1%，臨床有效率93.94%，總體細菌清除率78.79%，取得了很好的效果。臨床藥師通過不斷學習和實踐，在藥物特性、藥理作用、藥動學、不良反應、藥物療效跟蹤評價等方面與臨床醫(yī)師相比具有專業(yè)知識優(yōu)勢；而臨床容易忽視的劑量、給藥間隔時間等直接關系到血液及組織內是否達到有效抗菌濃度，治療方案的制訂及醫(yī)囑的嚴格執(zhí)行對治療效果非常重要，臨床藥師對各個用藥環(huán)節(jié)進行藥學監(jiān)護，就能保證和提高治療效果，同時防范了菌群失調的發(fā)生。因此，要高度重視臨床藥師的工作，使其發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，作為醫(yī)療團隊的重要成員，共同為患者服務，維護患者的健康和生命安全。

3.3 MDR、PDR感染的治療策略

3.3.1 MDR的治療策略。對MDR而言，尚有藥敏試驗敏感的抗菌藥物可以選擇，因此，可以選擇敏感的抗菌藥物。要根據(jù)患者的年齡、體重、感染部位、感染程度、機體免疫力及相關狀況等，結合抗菌藥物體內各部位分布濃度、半衰期、毒副作用等特點，確定每次給藥劑量、給藥次數(shù)及間隔時間、療程。本研究中，對G－MDR、PDR常用并有效的抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁、頭孢西丁、左氧氟沙星及阿米沙星；對G+MDR、PDR常用并有效的抗菌藥物為萬古霉素、左氧氟沙星。

為防范抗菌藥物常常導致的菌群失調，對年老體弱、免疫功能低下、抗菌藥物使用療程長的患者，可口服腸道活菌制劑（如雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊等）補充腸道有益菌群。66例完全接受臨床藥師用藥方案病例，有47例（占71.21%）口服了活菌制劑，其中年齡最大91歲，1例患者連續(xù)使用亞胺培南/西司他丁46天，但沒有患者出現(xiàn)菌群失調所致的腹瀉和偽膜性腸炎，可能與及時口服補充腸道活菌制劑有關。有文獻指出，腸道是MDR的重要貯存庫[5]，口服活菌制劑可抑制腸道腐敗菌生長繁殖，若患者防御機制正常，大部分腸球菌感染經(jīng)治療可獲痊愈?？诜罹苿Ψ乐鼓c道菌群失調以及是否對治療MDR感染有效，值得進一步研究。

3.3.2 PDR的治療策略。對PDR，由于對絕大部分抗菌藥物已經(jīng)耐藥，在藥敏試驗結果中已沒有適合使用的敏感品種，部分敏感的抗菌藥物只有口服劑型，目前暫沒有注射劑型，或用藥后到達不了感染部位，例如呋喃妥因、米諾環(huán)素等，不適合嚴重感染的治療。因此，如何選擇有效的藥物成為了非常棘手的難題。

本研究病例中，有4例PDR感染病例（泌尿系統(tǒng)感染2例，骨及皮膚軟組織感染2例）治愈，分別使用了哌拉西林/他唑巴坦+左氧氟沙星、頭孢美唑+阿米卡星、頭孢西丁+磷霉素（2例），取得了很好的效果。在MDR治療策略的基礎上，對PDR感染的治療策略如下：

（1）體外抗菌藥物敏感試驗不可能包括所有抗菌藥物，對全部耐藥的病例，可以從沒有進行藥敏試驗的抗菌藥物中尋找，根據(jù)本地區(qū)、本機構耐藥菌流行病學特點，選擇用量少、敏感率相對較高的藥物；臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，為臨床用藥提供參考；中度敏感的藥物（例如阿米卡星），使用足夠的劑量時在體內可能有效。本研究中泛耐藥病例選擇了頭霉素類藥物頭孢西丁、頭孢美唑等。頭孢西丁、頭孢美唑為頭霉素類藥物，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，可以用于產(chǎn)β-內酰胺酶的耐藥細菌，其廣譜抗菌，對G+、G－及厭氧菌均有效；且我院對抗菌藥物實行分級使用管理制度，哌拉西林/他唑巴坦、頭霉素類藥物等列為二線（限制使用）管理，故平時臨床使用較少，敏感性較高。文獻報道，β-內酰胺類+酶抑制劑的復合物和頭霉素類抗菌藥物對產(chǎn)ESBLs菌株有較好的效果，氨基糖苷類的阿米卡星也有較高的敏感性[6]。

（2）采用聯(lián)合用藥的方式，選擇有協(xié)同作用的抗菌藥物聯(lián)合治療。例如：青霉素類藥物哌拉西林/他唑巴坦、頭霉素類藥物頭孢西丁和頭孢美唑等作用于細菌的細胞壁，左氧氟沙星阻礙細菌DNA的復制，阿米卡星抑制細菌合成蛋白質，分別作用于細菌的不同部位，具有協(xié)同作用；磷霉素具有分子量小，滲透性強，結構在體內穩(wěn)定，滅活酶對其作用甚微以及具有抗炎、抗過敏和免疫增強作用及“抗菌增效作用”等特點，還具有非致死性損傷細菌的作用，從而導致抗生素與細菌靶位的持續(xù)結合，并使得細菌恢復生長的時間延長[7]，與其他抗菌藥物有協(xié)同作用，對耐藥細菌也有效果，可以聯(lián)合其他抗菌藥物用于PDR感染治療。有研究表明，在治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染的方案中，磷霉素+頭孢哌酮/舒巴坦優(yōu)于頭孢哌酮/舒巴坦+阿米卡星[8]。

（3）采取中醫(yī)藥辨證等綜合治療措施。有文獻報道，使用具有清熱解毒作用的中藥注射劑痰熱清注射液對產(chǎn)金屬β-內酰胺酶的鮑曼不動桿菌效果理想[4]。中藥具有抑制多種病原微生物、調節(jié)機體免疫力等作用，值得作進一步研究。

綜上所述，必須加強抗菌藥物合理使用的管理，延緩耐藥性的產(chǎn)生，對抗MDR；臨床藥師在合理使用抗菌藥物、提供用藥方案方面能夠發(fā)揮重要作用，應予以充分重視和積極促進其發(fā)展。

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