唐香成 夏小平

視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的致盲性眼病，發(fā)病機(jī)制和確切病因尚不明了，至今缺乏有效治療辦法。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)中西醫(yī)臨床工作者在RP治療的臨床研究方面發(fā)表了較多的論文，但相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)還很少。為此，對(duì)近10年來(lái)國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療RP的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行了循證醫(yī)學(xué)的質(zhì)量研究，以期對(duì)這些研究結(jié)論的可信性和臨床適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索資料

1.1.1 檢索詞：視網(wǎng)膜色素變性，治療，隨機(jī)分組。

1.1.2 檢索來(lái)源：題錄來(lái)源于計(jì)算機(jī)檢索，從中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所研制的中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，限定條件為1998年～2009年。全文來(lái)源于中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和部分手工檢索的相關(guān)期刊。

1.1.3 檢索步驟：按檢索詞從中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）中檢索相關(guān)文獻(xiàn)題錄，在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索全文，未檢索到的在CNKI中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，仍不能檢索到全文的根據(jù)題錄手工查詢其發(fā)表的期刊。

1.1.4 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：與RP治療有關(guān)的臨床試驗(yàn)、臨床研究文獻(xiàn)；與RP治療有關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；與RP治療有關(guān)的綜述。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)案報(bào)道、重復(fù)文獻(xiàn)、RP的非治療性文獻(xiàn)及國(guó)外文獻(xiàn)譯版等。

1.2 評(píng)價(jià)方法

1.2.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估：臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量根據(jù)Cochrane手冊(cè)的要求進(jìn)行評(píng)估。包括隨機(jī)分配方法，隨機(jī)方案隱藏、盲法等幾個(gè)方面。

1.2.2 資料及數(shù)據(jù)的提?。簯?yīng)用Microsoft Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入和處理。從每1個(gè)納入的文獻(xiàn)中提取以下資料和數(shù)據(jù)：作者、作者單位、發(fā)表年份、發(fā)表期刊名稱、中西醫(yī)選擇、西醫(yī)診斷療效判定標(biāo)準(zhǔn)、樣本含量、組間樣本含量對(duì)比、隨機(jī)化情況、對(duì)照設(shè)立情況、治療措施等。

1.2.3 評(píng)價(jià)內(nèi)容：對(duì)所有納入研究的資料進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)定量和定性分析。

2 結(jié)果

2.1 RP治療性文獻(xiàn)的檢出情況

從上述檢索源中共檢出RP相關(guān)題錄508條，其中關(guān)于RP治療的文獻(xiàn)213條，除去個(gè)案報(bào)道及復(fù)合疾病及國(guó)外文獻(xiàn)譯版等文獻(xiàn)，實(shí)際關(guān)于RP治療的文獻(xiàn)119篇，為本次研究的對(duì)象，其中綜述性文獻(xiàn)44篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)11篇，直接以RP患者為研究對(duì)象的文獻(xiàn)64篇。

2.2 RP治療性文獻(xiàn)的中西醫(yī)比例

中醫(yī)治療的文獻(xiàn)有67篇，西醫(yī)治療的文獻(xiàn)35篇，中西醫(yī)結(jié)合治療的文獻(xiàn)17篇。綜述性文獻(xiàn)內(nèi)容涉及中西醫(yī)治療的歸為中西醫(yī)治療性文獻(xiàn)。

2.3 RP治療性文獻(xiàn)的出版來(lái)源和撰寫(xiě)單位

119篇文獻(xiàn)分別刊登在75種醫(yī)學(xué)雜志上，其中刊登次數(shù)大于4篇的雜志為國(guó)外醫(yī)學(xué)（9篇）、眼科新進(jìn)展（7篇）、中國(guó)中醫(yī)眼科雜志（6篇）和中國(guó)實(shí)用眼科雜志（4篇）?？谴螖?shù)大于4篇的單位有南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（11篇）、廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（6篇）、西安第四軍醫(yī)大學(xué)（5篇）和湖南中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（4篇）。

2.4 RP治療性文獻(xiàn)的發(fā)表年份及篇數(shù)

2002年之前，關(guān)于RP的治療性文獻(xiàn)呈上升趨勢(shì)，并在2002年達(dá)到頂峰（22篇/年）。2002年至2008年RP的治療研究基本維持平穩(wěn)水平（平均11.8篇/年）。2006年開(kāi)始出現(xiàn)RP治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，共計(jì)11篇（圖 1）。

圖1 各年份發(fā)表RP治療性文獻(xiàn)的篇數(shù)（2009年數(shù)據(jù)為1月～3月）

2.5 RP治療性文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)際Cochrane中心推薦的隨機(jī)分組方案隱藏的分級(jí)方法〔1〕，將RP治療性文獻(xiàn)分為1~5分，即1~2分為低質(zhì)量研究，3~5分為高質(zhì)量研究。所有RP治療性文獻(xiàn)中無(wú)1篇達(dá)到3分以上，設(shè)對(duì)照組的僅13篇，有隨機(jī)分組字樣的文獻(xiàn)僅5篇，但均未指明隨機(jī)分組方法，僅為文章中簡(jiǎn)單提及，個(gè)別文獻(xiàn)以患者家庭經(jīng)濟(jì)條件為分組方案進(jìn)行“隨機(jī)分組”。

2.6 RP治療性文獻(xiàn)的臨床證據(jù)等級(jí)

參照英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)等級(jí)〔2〕（表1）研究RP治療性文獻(xiàn)的臨床證據(jù)等級(jí)。我們能查找到的RP治療性文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)1篇關(guān)于RP治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，即1a級(jí)證據(jù)0篇，低質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)即2b級(jí)13篇，其余文獻(xiàn)均為簡(jiǎn)單的結(jié)局/療效研究，即2c。

2.7 RP治療性文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)

有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)者僅25篇，其中11篇采用國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》1994版，5篇采用于穗春主編的《臨床疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》1991版，4篇采用李鳳鳴主編的《眼科全書(shū)》1996版，1篇采用陳貴蓮等編寫(xiě)的《最新國(guó)內(nèi)外疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》1991版，1篇采用葛堅(jiān)主編的《眼科學(xué)》2002版，1篇采用宋振英主編的《眼科診斷學(xué)》1985版，另外2篇未指明。

表1 牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)等級(jí)

2.8 RP治療性文獻(xiàn)的樣本含量

以RP患者為研究對(duì)象的64篇文獻(xiàn)中有6篇采用自身對(duì)照的方法比較不同療法效果，未計(jì)入此樣本含量統(tǒng)計(jì)。其余58篇設(shè)有對(duì)照組，總樣本量為2 989例（5 913眼），平均樣本量為51.5例，其中10例以下 4 篇（6.90%），10～50 例 31 篇（53.45%），50～100例 18篇（31.03%），100～150例 3篇（5.17%），150例以上2篇（3.45%）。這些文獻(xiàn)中無(wú)1篇提及樣本含量估算。

2.9 RP治療性文獻(xiàn)的干預(yù)組治療方式

以RP患者為研究對(duì)象的64篇文獻(xiàn)中，干預(yù)組治療方式主要為中醫(yī)治療和手術(shù)治療。中醫(yī)治療包括中藥治療（28篇）、針灸（7篇）、針灸+穴位注射（3篇）、中藥+針灸（3篇）、其他（3篇）。 手術(shù)治療包括眼肌深層鞏膜移植術(shù)（4篇）、直肌埋藏術(shù)（3篇）、脈絡(luò)膜再血管化手術(shù)（2篇）、異體組織埋藏術(shù)（1篇）及后鞏膜加固術(shù)（1篇）。另有9篇為其他罕見(jiàn)的嘗試性的治療方式。

3 討論

從本次研究結(jié)果來(lái)看，有關(guān)RP治療的文獻(xiàn)共119篇，其中中醫(yī)治療占57%，中西醫(yī)結(jié)合治療占29%，西醫(yī)治療占14%，數(shù)量從1998年開(kāi)始呈遞增趨勢(shì)。從2006年開(kāi)始，研究者們開(kāi)始運(yùn)用動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行視網(wǎng)膜色素變性治療的實(shí)驗(yàn)研究，近年來(lái)也出現(xiàn)了一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究，但數(shù)量相當(dāng)有限，整體研究質(zhì)量普遍不高。

64篇RP治療性臨床文獻(xiàn)中，僅25篇（39%）文獻(xiàn)中提及診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)，而且由于采用了6種診斷標(biāo)準(zhǔn)，使無(wú)法估計(jì)結(jié)果的代表性和可重復(fù)性，降低了臨床應(yīng)用的價(jià)值。RP為難治性眼病，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確統(tǒng)一的RP臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)，已有的標(biāo)準(zhǔn)也已不適應(yīng)目前眼科學(xué)理論和實(shí)踐的發(fā)展，如在1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的RP療效評(píng)定〔3〕標(biāo)準(zhǔn)，將好轉(zhuǎn)定義為環(huán)狀暗點(diǎn)縮小或中心視野擴(kuò)大5°以上、視力提高2排（含）以上，而未愈的標(biāo)準(zhǔn)為視野、視力無(wú)改善。這種標(biāo)準(zhǔn)的主觀性太強(qiáng)，而且視野計(jì)的發(fā)展也不支持上述標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，這就導(dǎo)致了臨床研究中無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可依的狀態(tài)，因此需在RP的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)制定方面進(jìn)行努力，目前這方面的工作正在進(jìn)行中〔4〕。

從隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)理論出發(fā)，有關(guān)治療的研究需要事先確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性要求的最適樣本大小。本文所檢索到的RP治療性臨床文獻(xiàn)中沒(méi)有1篇按照優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)樣本量計(jì)算方法估計(jì)樣本量。60.0%的文獻(xiàn)樣本量在50例以下。小樣本的臨床試驗(yàn)由于不能排除假陽(yáng)性和假陰性錯(cuò)誤，因此臨床參考價(jià)值有限。絕大多數(shù)文獻(xiàn)干預(yù)組和對(duì)照組的樣本含量相差不大，但仍有個(gè)別文獻(xiàn)樣本含量相差很大，如個(gè)別文獻(xiàn)設(shè)立治療組13例，對(duì)照組5例。

隨機(jī)分配法是采用隨機(jī)的方法使每個(gè)受試對(duì)象都有同等機(jī)會(huì)進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的一種方法，它可使處于干預(yù)組和對(duì)照組中的某些主要的已知和未知因素、能被測(cè)量的和不能被測(cè)量的因素達(dá)到基本相等，同時(shí)避免主觀干擾〔5〕。本文所檢索到的RP治療性臨床文獻(xiàn)64篇中僅14篇（21.8%）設(shè)立了對(duì)照組，其余均為簡(jiǎn)單的療效結(jié)局研究，僅有5篇文獻(xiàn)正文中簡(jiǎn)單提及隨機(jī)分組，但未指明隨機(jī)分組的方法，這嚴(yán)格地講不是真正的RCT文獻(xiàn)，使人對(duì)其隨機(jī)的真實(shí)性產(chǎn)生懷疑。個(gè)別文獻(xiàn)甚至采用按患者家庭經(jīng)濟(jì)條件進(jìn)行“隨機(jī)”分組，這不是真正的隨機(jī)，而是一種假隨機(jī)（Pseudo-randomized Studies’）〔6〕。 RP 治療的臨床隨機(jī)對(duì)照研究中隨機(jī)化的概念有待提高和加強(qiáng)。

本次納入研究的文獻(xiàn)中的治療手段有中藥治療、針灸治療、穴位注射治療和手術(shù)治療，其中中藥治療占63.6%，中藥治療中出現(xiàn)次數(shù)最多的藥物是夜明顆粒（6篇），手術(shù)治療方式有眼肌深層鞏膜移植術(shù)、直肌埋藏術(shù)、脈絡(luò)膜再血管化、異體組織埋藏和后鞏膜加固術(shù)，出現(xiàn)次數(shù)最多的是眼肌深層鞏膜移植術(shù)（4篇）和直肌埋藏術(shù)（3篇），而這些治療方法并未得到國(guó)際醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可〔7〕，說(shuō)明中國(guó)治療RP臨床研究既有自己的特色，但也任重而道遠(yuǎn)。

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