李 強(qiáng)，黨誠學(xué)

(1西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安710061;2陜西省腫瘤醫(yī)院)

過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)是一種核轉(zhuǎn)錄因子，研究表明其活化后能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的惡性發(fā)展。2010年11月～2011年2月，我們采用免疫組化技術(shù)觀察113例胃癌患者中PPARγ的表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系，并對這些胃癌患者進(jìn)行隨訪觀察，探討PPARγ與胃癌預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2003年3月～2005年10月在本院行胃癌根治術(shù)且有完整隨訪資料的胃癌患者113例，男84例、女29例，中位年齡56歲。其中賁門癌24例，其他部位89例;高中分化癌48例，低分化癌65例;TNM分期Ⅰ～Ⅱ期35例，Ⅲ～Ⅳ期78例?；颊咝g(shù)后均行至少4個周期的全身化療。對所有患者進(jìn)行隨訪，以手術(shù)治療時間作為生存的起始時間，隨訪結(jié)束時間作為終止時間，以死亡作為結(jié)局事件，結(jié)局事件發(fā)生的時間與起始時間的時間間隔定義為患者的生存時間。隨訪截止于2010年10月。

1.2 PPARγ檢測方法 組織切片常規(guī)脫蠟、水化后，3%H2O2室溫孵育;抗原加熱修復(fù)，滴加一抗(PPARγ稀釋濃度為1∶50)，室溫下孵育;采用Max-VisionTM快捷免疫組化法檢測，按說明書步驟操作。用已知陽性切片作陽性對照，用PBS液代替一抗作為陰性對照。PPARγ陽性細(xì)胞為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈棕黃色。結(jié)果判定:顯微鏡下，觀察5個視野，計算陽性細(xì)胞所占百分比，陽性細(xì)胞＜5%計0分，5% ～25%計1分，26% ～50%計2分，＞51%計3分;著色淡者計1分，著色深者計2分。將兩項計分相乘，0～1為陰性，≥2為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件。PPARγ表達(dá)量比較采用χ2檢驗;PPARγ與生存率的相關(guān)性分析采用Kaplan-Meier和Log-Rank檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織中PPARγ的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 本組 PPARγ表達(dá)陽性67例(59.29%)，陰性46例(40.71%)。PPARγ表達(dá)與胃癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系見表1。由表1可見，PPARγ表達(dá)與胃癌的TNM分期、組織類型有關(guān)(P均＜0.05)。

2.2 PPARγ表達(dá)與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系 本組中位生存時間為34個月，PPARγ陽性表達(dá)者中位生存時間為43個月，陰性者為27個月。兩者比較，P＜0.05。

3 討論

胃癌是一種常見的惡性腫瘤疾病，其病死率位居各腫瘤前列［1］。目前，胃癌患者經(jīng)手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療后，總的生存期還不盡人意。尋找新的治療靶點，對于提高胃癌的治療效果，具有重要的現(xiàn)實意義。

PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，是由英國科學(xué)家Issemann和Green于1990年首先克隆成功，屬于Ⅱ型核受體超家族成員［2］。PPAR最初被發(fā)現(xiàn)是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的核激素受體。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PPAR與相應(yīng)的配體結(jié)合后，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合啟動子區(qū)域過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(PPRE)，調(diào)節(jié) c-ras、c-myc、c-fos等生長調(diào)控基因的表達(dá);同時還調(diào)節(jié)許多細(xì)胞因子、黏附分子以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等抗腫瘤效應(yīng)［3］。Sato等［4］研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 配體可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。馬秀梅等［5］研究證實，PPARγ的激動劑通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2誘導(dǎo)MCG-803胃癌細(xì)胞的凋亡。PPARγ配體同樣可以誘導(dǎo)其他腫瘤細(xì)胞的凋亡，如誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞［6］、肝癌HepG2細(xì)胞凋亡［7］。PPARγ配體可顯著抑制接種胃癌細(xì)胞MKN-45裸鼠移植瘤的生長，使腫瘤體積明顯減?。?］。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)。由此推測，PPARγ可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前，對于PPARγ在胃癌中的臨床意義研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者中PPARγ表達(dá)與腫瘤分期、組織類型有關(guān)(P均＜0.05)，與患者的年齡、性別及腫瘤的部位、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化無關(guān)(P均＞0.05)。劉江惠等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在食管癌中 PPARγ表達(dá)與細(xì)胞分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P均＜0.05)。馬元華等［10］對大腸癌的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，PPARγ表達(dá)與腫瘤分化程度、Dukes分期密切相關(guān)(P均＜0.05)。本研究顯示，胃癌中PPARγ陽性表達(dá)者生存率高于陰性者(P=0.018)，與 Terashita等［11］對食管癌組織中PPARγ的研究結(jié)果一致。因此，PPARγ可能成為預(yù)測胃癌預(yù)后的一個重要臨床指標(biāo)。

表1 PPARγ陽性表達(dá)與胃癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

PPARγ活化后的抗腫瘤機(jī)制復(fù)雜，主要通過以下途徑:①調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡:引發(fā)胞內(nèi)Caspase級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生;上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，下調(diào)凋亡抑制蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡;②調(diào)節(jié)細(xì)胞周期;③抑制COX-2表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;④誘導(dǎo)腫瘤抑制基因PTEN的表達(dá);⑤抑制腫瘤血管生成等。

總之，PPARγ與胃癌的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，但目前研究多集中于體外和動物實驗。PPARγ在腫瘤臨床治療中的作用及機(jī)制有待進(jìn)一步的深入研究，可為腫瘤的治療提供新的靶點。

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