余文韜，尹 茜，吳 斌，唐 堯

難治、耐多藥肺結(jié)核(MDR－TB)是近年來全球結(jié)核病疫情回升的重要原因之一[1]，中國(guó)的耐多藥肺結(jié)核患者數(shù)居全球第二[2]。加替沙星是氟喹諾酮類藥物，對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外結(jié)核菌抑菌活性均高于左氧氟沙星，其抗菌機(jī)制是抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程，且與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療抗結(jié)核病藥物之間無直接交叉耐藥性。近年來，關(guān)于加替沙星聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核病藥治療肺結(jié)核的臨床研究很多，但其用于治療耐多藥肺結(jié)核的有效性和安全性尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，筆者采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，對(duì)含加替沙星的治療方案治療耐多藥肺結(jié)核進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入公開發(fā)表的含加替沙星的治療方案治療難治、耐多藥肺結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無論其是否采用盲法，排除無法獲得全文的研究，語種限制為中文和英文。納入患者標(biāo)準(zhǔn):痰結(jié)核菌呈陽性;至少對(duì)異煙肼、利福平產(chǎn)生耐藥性;未用過卡那霉素、卷曲霉素、對(duì)氨基水楊酸、左氧氟沙星、加替沙星，或使用不超過兩個(gè)月者;經(jīng)正規(guī)或不正規(guī)抗結(jié)核治療9個(gè)月治療失敗者。排除有嚴(yán)重心、肝、腎、耳疾病患者，精神病、癲癇患者，孕婦和哺乳期婦女。試驗(yàn)組使用加替沙星，對(duì)照組使用空白、安慰劑或其他陽性藥物，兩組的基礎(chǔ)治療方案相同。主要結(jié)局指標(biāo)為痰菌轉(zhuǎn)陰率，次要結(jié)局指標(biāo)為病灶吸收情況、空洞閉合情況以及不良反應(yīng)(包括全身反應(yīng)或局部反應(yīng)或心、肝、腎功能異常)。

1.2 檢索策略

檢索詞包括“結(jié)核”“加替沙星”“奎寧”“gatifloxacin”“Tequin”“tuberculosis”。計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館(2009年第 4期)和PubMed(1978—2010年10月)、EMBASE(1974—2010年10月)、CNKI(1978— 2010年 10月)、VIP(1989— 2010年 10月)、CBM(1978—2010年10月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1989—2010年10月)，手工檢索其他相關(guān)雜志。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入試驗(yàn)、評(píng)價(jià)質(zhì)量，按設(shè)計(jì)好的信息提取表提取信息，然后對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)和信息提取表進(jìn)行交叉核對(duì)，如意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方研究者的意見解決。如果信息缺失，盡量與原文獻(xiàn)作者聯(lián)系、獲取補(bǔ)齊。納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0版評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的簡(jiǎn)單評(píng)估法進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，對(duì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1)的研究采用固定效應(yīng)模型，存在異質(zhì)性(P＜0.1)的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)并以95%CI表示效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

初檢出英文文獻(xiàn)279篇，中文文獻(xiàn)169篇，通過閱讀文章題目、摘要和全文后，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)研究等，最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇[3－13]，均為中文文獻(xiàn)。所有研究均未描述具體隨機(jī)方法和分配隱藏，也未描述盲法;資料敘述均不完整，均未選擇性報(bào)道結(jié)果;有10項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組基線特征有良好的相似性，即研究不存在其他偏倚。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

根據(jù)對(duì)照組的干預(yù)措施不同分為兩個(gè)亞組，即空白對(duì)照組和陽性藥物左氧氟沙星對(duì)照組。

痰菌轉(zhuǎn)陰率:11項(xiàng)研究[3－13]都有報(bào)道，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖1。綜合結(jié)果表明，RR=1.43，95%CI為 1.19 ～1.73，滿療程時(shí)的痰菌轉(zhuǎn)陰率加替沙星組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

病灶吸收率:11項(xiàng)[3－13]研究都有報(bào)道，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2=74%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖2。綜合結(jié)果表明，RR=1.32，95%CI為 1.17 ～1.49，滿療程時(shí)的病灶吸收率加替沙星組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

空洞改變率:共有 8 項(xiàng)研究[3－5，8－11，13]報(bào)道，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2=71%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖3。綜合結(jié)果表明，RR=1.41，95%CI為 1.12 ～1.77，滿療程時(shí)空洞改變率加替沙星組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不良反應(yīng)發(fā)生率:共有 8 項(xiàng)研究[3，5，8－13]報(bào)道，不良反應(yīng)主要有肝損害(轉(zhuǎn)氨酶升高)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈、失眠)和皮疹等，在此根據(jù)不良反應(yīng)的例數(shù)作出分析。由于納入的研究不存在異質(zhì)性(I2=29%，P=0.91)，故采用固定效應(yīng)模型，見圖 4。綜合結(jié)果表明，RR=1.17，95%CI為 0.87 ～1.56，Z=1.03，P=0.30 ＞ 0.05，尚不能認(rèn)為不良反應(yīng)加替沙星組與對(duì)照組有差別。

3 討論

對(duì)于難治、耐多藥肺結(jié)核，我國(guó)和世界衛(wèi)生組織都推薦聯(lián)合用藥的原則。氟喹諾酮類藥物中對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效的藥物有左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星等[14]。左氧氟沙星作為第3代喹諾酮類藥物已有效應(yīng)用于難治性耐多藥肺結(jié)核，并有Meta分析[15]，而對(duì)加替沙星治療難治、耐多藥肺結(jié)核的有效性和安全性尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖1 滿療程后痰菌轉(zhuǎn)陰率的比較圖

圖2 滿療程后病灶吸收率比較圖

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用含加替沙星方案治療難治、耐多藥肺結(jié)核，痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收和空洞閉合有效且效果明顯好于不含加替沙星的常規(guī)治療組，不良反應(yīng)主要為肝損害和消化道反應(yīng)，經(jīng)處理能緩解且與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似;應(yīng)用含加替沙星方案治療難治、耐多藥肺結(jié)核，痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收效果明顯好于含左氧氟沙星的對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。說明加替沙星應(yīng)用于難治、耐多藥肺結(jié)核有效且較安全，不良反應(yīng)較小，為臨床治療難治、肺結(jié)核耐多藥肺結(jié)核提供了一種很好的選擇。

但本研究仍存在一些局限性。方法學(xué)質(zhì)量方面，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的11篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未描述具體的隨機(jī)方法，可能增大分析的偏差;均未描述分配隱藏和盲法，盲法未實(shí)施會(huì)導(dǎo)致主觀指標(biāo)實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，這些偏倚的存在一般會(huì)高估試驗(yàn)組的療效[16]。干預(yù)措施方面，化學(xué)治療方案的療程不完全相同(4～18個(gè)月不等)，可能對(duì)結(jié)果造成影響;因是聯(lián)合用藥，各研究的用藥劑量也不相同，不能嚴(yán)格按照量效關(guān)系分析。不良反應(yīng)方面，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的治療和隨訪時(shí)間均不夠長(zhǎng)，提到不良反應(yīng)的文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)告都不是非常規(guī)范，因此安全性方面還不能得出確切結(jié)論。因此，臨床研究目前應(yīng)當(dāng)注意方法學(xué)質(zhì)量的提高，特別是具體實(shí)施隨機(jī)分配的方法以及實(shí)施盲法。

圖3 空洞改變情況比較圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較圖

綜上所述，含加替沙星方案對(duì)難治肺結(jié)核、耐多藥肺結(jié)核有一定的療效，應(yīng)進(jìn)一步作高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，以便提供更可靠的證據(jù)。

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