劉春蓓綜述 秦衛(wèi)松審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

抗IgA Fc受體抗體的作用機制

劉春蓓1，2綜述 秦衛(wèi)松2審校

體外實驗和動物實驗證實，抗IgA Fc受體I（FcαRI）單抗具有抑制炎癥信號通路，治療感染性疾病、改善免疫及非免疫相關(guān)腎臟疾病腎組織病變等作用。雖然早有研究證實抗FcαRI單抗的療效與FcαRI中抑制性免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM）介導(dǎo)的抑制性信號（ITAMi）有關(guān)，但直到近期ITAMi的分子機制才被闡明，即低親和性配體或單克隆抗體與FcαRI結(jié)合后可促使FcαRI移位及含Src同源結(jié)構(gòu)域2（Src homology 2，SH2）的酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）在細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中募集，激活性受體與FcαRI等受體及SHP-1在細胞脂筏上的共區(qū)域化促進了大分子抑制體的形成，在SHP-1的作用下激活信號被抑制。這一機制的明確為IgA FcαRI單抗治療腎臟疾病提供了新的理論依據(jù)。

免疫受體 Fc受體I IgA 酪氨酸基序

免疫受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括活化性受體和抑制性受體兩條通路，兩者相互作用、相互制約，是維持機體免疫穩(wěn)態(tài)的重要機制之一。多數(shù)激活性受體胞質(zhì)區(qū)都含有免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAMs），而抑制性受體胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs，ITIMs），分別參與作用相反的兩條信號通路。含有ITAM的受體兼有激活和抑制免疫細胞兩種自相矛盾的作用；受體介導(dǎo)的抑制性信號（ITAMi）也是調(diào)控炎癥反應(yīng)、維持免疫穩(wěn)態(tài)的“功臣”。然而，其潛在作用機制一直未能澄清。

IgA Fc受體I（FcαRI）是眾多含ITAM結(jié)構(gòu)的激活性受體中的一種，近年來不斷有報道抗人FcαRI單抗對腎臟、風(fēng)濕免疫及炎癥性疾病有治療作用。體外和動物實驗均證實，抗FcαRI單抗具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，可延緩抗基膜腎病、單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）等腎臟疾病進展［1-3］。盡管有證據(jù)表明抗FcαRI單抗的療效與FcαRI所含ITAM介導(dǎo)的抑制性信號有關(guān)［3］，但ITAMi及募集至ITAMs的含Src同源結(jié)構(gòu)域2（Src homology 2，SH2）的酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）的作用機制尚不明確。本文就FcαRI，抗FcαRI單抗在疾病治療中的作用及ITAMi信號通路的作用機制做一綜述。

IgA及其受體

IgA是一種獨特的抗體，其分子式、亞型及糖基化非常多元化。人體內(nèi) IgA產(chǎn)量高達66 mg/（kg·d），高于其他所有免疫球蛋白總和［4］，并通過黏膜表面分泌。不同于其他免疫球蛋白的Y型結(jié)構(gòu)，IgA呈T型，其亞型IgA1和IgA2的區(qū)別在于后者鉸鏈區(qū)較前者少13個氨基酸序列，因此IgA2可以抵抗細菌蛋白酶，黏膜分泌性IgA也以該亞型為主。小鼠血清IgA只有一種類型，且為多聚體，主要通過肝膽系統(tǒng)清除。人血清IgA大多數(shù)為骨髓漿細胞來源的單體，而分泌性IgA在通過內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)運至黏膜表面時成為二聚體。人血清IgA具有免疫抑制作用，卻很少參與全身免疫反應(yīng)，某些異型IgA又有致病作用。血清IgA單體（m IgA）抗炎作用強，在無抗原情況下，血清IgA可下調(diào)IgG介導(dǎo)的吞噬、化學(xué)趨化和殺菌作用，抑制細胞因子釋放［5］。IgA還具免疫保護作用［6］，選擇性IgA缺陷患者IgA1和IgA顯著減少或缺乏，IgG和IgM正?；驕p少，不僅易患呼吸道和消化道感染，還好發(fā)自身免疫及過敏性疾病，如自身免疫性內(nèi)分泌病、慢性活動性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病和自身免疫性血液病等。

目前已知IgA受體有5種，其中FcαRI只表達于骨髓來源的細胞，如中性粒細胞、多數(shù)單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、Kuppfer細胞和嗜酸性細胞等。FcαRI是一種跨膜糖蛋白，由氨基酸的胞膜外區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)區(qū)組成，具有6個潛在糖基化位點，糖基化FcαRI分子量為55～75kD。FcαRI表達水平不依賴IgA水平，IgA缺陷患者細胞表面FcαRI水平與正常人無差異［7］。編碼FcαRI的基因位于人19號染色體，包括5個外顯子S1、S2、EC1、EC2和TM/C。EC1和EC2分別編碼胞膜外區(qū)的兩個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。

FcαRI的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)由與受體結(jié)合的FcRγ完成。FcαRI在跨膜區(qū)以靜電吸引與γ鏈形成FcαRI/γγ三聚體，之后γ鏈的ITAM結(jié)構(gòu)被Src家族蛋白激酶磷酸化，進一步引發(fā)下游信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致Ca2+的釋放、脫顆粒和IgA降解。中性粒細胞和單核細胞FcαRI有兩種表達形式，一種與γ鏈形成復(fù)合物，另一種不與γ鏈結(jié)合，后者不能介導(dǎo)免疫復(fù)合物的降解、處理和抗原呈遞，但能循環(huán)使用內(nèi)化的IgA免疫復(fù)合物，防止其降解。具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的γ鏈ITAM可轉(zhuǎn)運IgA至晚期內(nèi)吞小體，這些小體的變構(gòu)、激活是IgA免疫復(fù)合物有效降解的必要成分［8］。

FcαRI在細胞的表達水平受多種細胞因子調(diào)節(jié)，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、脂多糖（LPS）及IL-8促進其表達，而轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、蘇拉明（生長因子抑制劑）和p IgA等則抑制其表達［9］。目前合成的抗FcαRI鼠及人單克隆抗體有10種［10，11］。IgA結(jié)合于EC1結(jié)構(gòu)域，抗FcαRI則分別與EC1區(qū)或EC2區(qū)結(jié)合。結(jié)合于EC1的單克隆抗體（如My43，2E6，2D11，7G4，2H8）可阻止IgA與其受體結(jié)合，而結(jié)合于EC2的抗體（A59，A62，A77，7D7，MIP-8a）無此作用。有研究報道，IgA水平增高與FcαRI表達異常下降有關(guān)［9］。檢測IgA腎病、HIV感染、肝硬化等IgA相關(guān)疾病患者外周血單核細胞后發(fā)現(xiàn)，其細胞表面FcαRI表達水平均降低，補充IgA可使FcαRI表達下調(diào)［9］，這一現(xiàn)象與IgA結(jié)合了FcαRI的細胞外區(qū)域有關(guān)［12］。

將多聚IgA加入轉(zhuǎn)染人FcαRI的細胞后，可在細胞培養(yǎng)上清中檢出可溶性FcαRI，IgA患者外周血也可檢出該分子，而健康人血清中不能檢出?？扇苄訤cαRI水平與FcαRI和FcRγ的偶聯(lián)程度有關(guān)，不與FcRγ偶聯(lián)的FcαRI在細胞表面聚集，易出現(xiàn)其細胞外區(qū)域裂解和游離FcαRI釋放。近期又發(fā)現(xiàn)了一種可溶性FcαRI，它可與健康人血清中的多聚IgA結(jié)合，糖基化程度較低［13］。不同于患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的可溶性FcαRI，這種FcαRI通過FcRγ依賴的通路以蛋白裂解形式產(chǎn)生［14］。

FcαRI的功能

FcαRI結(jié)合IgA形成免疫復(fù)合物，能引起很多生物學(xué)過程，如吞噬、抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC），促進細胞因子和炎癥介質(zhì)釋放等，也可調(diào)節(jié)細胞激活狀態(tài)，從而參與免疫反應(yīng)［15］。如刺激單核細胞分泌TNF-α、前列腺素和白細胞三烯，釋放超氧化物。同樣，也可刺激中性粒細胞引發(fā)呼吸爆發(fā)和超氧化物釋放。與IgG免疫復(fù)合物相比，IgA免疫復(fù)合物能更有效地激活中性粒細胞。

IgA在黏膜免疫防御中的作用已被廣泛認可。FcαRI在黏膜細胞上的表達很不均一，如在腸巨噬細胞不表達，而表達于人肺泡巨噬細胞和未成熟樹突狀細胞等。不同細胞受體表達的不均一性可能與生理需要有關(guān)，如人Kupffer細胞表達FcαRI有利于通過黏膜屏障清除細菌，血清IgA可使表達FcαRI的Kupffer細胞有效地消化大腸桿菌。在炎癥介質(zhì)導(dǎo)致黏膜屏障破壞的病理情況下，樹突細胞及Kupffer細胞可起二次防御作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌膿毒癥患者外周血單核細胞表面與Fcα偶聯(lián)的FcαRI上調(diào)，可能與二次防御作用有關(guān)［16］。

FcαRI轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)的IgA腎病動物模型

2000年法國研究者Launay等［17］報道了一種轉(zhuǎn)染人FcαRI的小鼠模型，其單核/巨噬細胞表面高表達FcαRI，并自發(fā)產(chǎn)生IgA腎病。小鼠IgA二聚體與FcαRI結(jié)合后釋放可溶性FcαRI/IgA復(fù)合物，進而沉積于腎臟造成IgA腎病。兩者結(jié)合力低，用等離子共振技術(shù)也難以測出。免疫缺陷的野生型小鼠輸入上述轉(zhuǎn)基因鼠血清可復(fù)制IgA腎病，事先注射抗FcαRI抗體后則小鼠不發(fā)病，進一步證實了可溶性FcαRI/IgA復(fù)合物的致病作用［18］。此外，SCID-FcαRI轉(zhuǎn)基因鼠在注射IgA腎病患者的IgA后可出現(xiàn)IgA腎病，而注射正常人外周血IgA則無此現(xiàn)象，表明只有IgA腎病外周血IgA可占據(jù)FcαRI表位導(dǎo)致IgA腎病。值得注意的是，由于可溶性FcαRI半衰期較短，C57BL/6小鼠單次注射重組FcαRI不會致?。?9］。而轉(zhuǎn)基因鼠可高表達FcαRI，鼠IgA與人FcαRI持續(xù)作用產(chǎn)生高水平的可溶性FcαRI/IgA復(fù)合物，因而FcαRI轉(zhuǎn)基因鼠外周血可出現(xiàn)大量FcαRI/IgA，并進一步沉積于腎臟［17］。由于IgA腎病是一種慢性疾病，單次注射可溶性FcαRI不足以維持循環(huán)FcαRI/IgA復(fù)合物水平。

2007年Kanamaru等［2］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cαRI的聚集可促進細胞因子/化學(xué)因子釋放，引起炎癥反應(yīng)，是介導(dǎo)IgA腎病進展的重要因素。部分FcαRI的α鏈與含ITAM的Fc受體γ（FcRγ）鏈相連，在偶聯(lián)FcαRI條件下，ITAM具有介導(dǎo)細胞激活/抑制雙重作用；在生理情況下，血清IgA和FcαRI主要起抗炎作用［15］；病理情況下則起促炎癥作用。

ITAM與抑制性信號通路

通常受體激活后轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制性信號由該受體胞質(zhì)區(qū)所含的ITIM結(jié)構(gòu)介導(dǎo)。含ITIM的受體激活后，由Src家族激酶介導(dǎo)ITIM酪氨酸殘基磷酸化，募集抑制性信號分子，如肌醇磷脂磷酸酶（SHIP），含SH2的SHP-1和SHP-2。這些磷酸酶可進一步使活化的信號分子（如Syk，VAV-1，PLC-γ）脫磷酸，還可使銜接蛋白及細胞骨架蛋白中的酪氨酸脫磷酸，激活抑制性信號通路。含ITIM的受體可識別多種配體，如自然殺傷細胞可識別主要組織相容性復(fù)合體I（MHC I），F(xiàn)cγ受體Ⅱb（FcγRⅡb）識別IgG Fc段并與免疫復(fù)合物結(jié)合。這些ITIM的受體廣泛分布于細胞表面，以防止細胞過度激活。含ITIM的受體通常識別共分布于細胞表面的遠隔配體，這種相互識別和交聯(lián)可導(dǎo)致含ITIM激活受體的聚集，使ITIM相關(guān)的磷酸酶易于接近其靶點而發(fā)揮抑制作用，同時也加速了ITIM酪氨酸激活性受體相關(guān)的激酶磷酸化，在激活與抑制性受體間構(gòu)建相互作用的橋梁［20，21］。

ITAM也可介導(dǎo)ITAMi，近期Pfirsch-Maisonnas等［22］的研究詳細闡述了ITAMi信號介導(dǎo)抗FcαRI單抗治療作用的機制。ITAMi信號的傳導(dǎo)涉及抑制和激活性受體及系列信號分子在胞質(zhì)內(nèi)形成抑制體結(jié)構(gòu)。SHP-1的募集及肌動蛋白去極化是參與該抑制體形成的重要因素。

ITAMi介導(dǎo)的抑制信號起始于激活及抑制性受體在細胞內(nèi)部分的聚集。將FcαRI轉(zhuǎn)染兔嗜堿性白血病細胞（RBL，屬肥大細胞樣細胞系），培養(yǎng)基中加入抗FcαRI單抗可抑制RBL細胞脫顆粒。共聚焦顯微鏡動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，該抑制作用與單抗介導(dǎo)的激活及抑制性受體在胞內(nèi)的聚集有關(guān)。延長抗體孵育時間發(fā)現(xiàn)還有其他成分參與受體胞內(nèi)部分的聚集，如單核細胞的細胞因子受體CCR2。由于只在ITAMi中可檢出此結(jié)構(gòu)，故命名為抑制體。抑制體由系列信號分子組成，包括蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Lyn），SHP-1，F(xiàn)肌動蛋白，F(xiàn)cαRI及蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸激酶（Syk），Syk位于抑制體結(jié)構(gòu)表面。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）家族的胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）不參與抑制體，但對ITAMi起調(diào)控作用。

FcRγ鏈的ITAM對介導(dǎo)抑制體的形成起重要作用。FcRγ中ITAM結(jié)構(gòu)的酪氨酸殘基磷酸化才具有抑制功能，分別用含正常ITAM、無法產(chǎn)生完整磷酸化信號的ITAM或不含ITAM的三種FcαRI進行試驗，則后兩種FcαRI不能形成胞質(zhì)內(nèi)抑制體。因此ITAMi需要FcRγ的ITAM產(chǎn)生的信號參與。

SHP-1是抑制小體和抑制性信號形成的必要信號傳導(dǎo)分子。它是一種免疫信號抑制劑，m IgA結(jié)合FcαRI后可誘導(dǎo)SHP-1向受體聚集，敲除SHP-1后可逆轉(zhuǎn)FcαRI的抑制作用，并可使FcαRI從抑制體中消失。脂筏是SHP-1依賴的抑制小體聚集的重要結(jié)構(gòu)。共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，加入抗FcαRI單抗前FcαRI隨機分布于脂筏中［23］；加入單抗后FcαRI募集至脂膜，并參與抑制體形成。如用MβCD破壞脂筏結(jié)構(gòu)，可影響細胞內(nèi)蛋白簇結(jié)構(gòu)的極化和聚集［24］。蔗糖密度梯度分析發(fā)現(xiàn)，SHP-1也存在于脂筏結(jié)構(gòu)中，但在抗FcαRI單抗孵育2h后其成分明顯減少，與其隨時間推移進入細胞質(zhì)參與抑制體形成有關(guān)［25］。此外，單體IgA結(jié)合FcαRI后，脂筏局部的抑制性磷酸化活性明顯增高，也證實SHP-1參與了在脂筏中的聚集。

抑制小體的形成依賴肌動蛋白解聚。細胞被激活募集的過程受肌動蛋白骨架調(diào)節(jié)，SHP-1使F肌動蛋白去磷酸化促進后者解聚。刺激F肌動蛋白解聚的藥物可以逆轉(zhuǎn)抑制信號通路。

概括地講，經(jīng)典的ITIM介導(dǎo)的抑制信號，含有抑制性ITIM的FcγRⅡ與FcγRⅢ通過免疫復(fù)合物的Fc片段連接在一起，F(xiàn)cγRⅡb的ITIM酪氨酸磷酸化后募集SHIP（某些含ITIM的受體募集SHP-1或SHP-2），進一步通過脫磷酸活性受體及下游的信號介質(zhì)產(chǎn)生抑制作用（圖1A）；在ITAM介導(dǎo)的抑制信號中，單體IgA或Fab片段與兩個FcαRI共價結(jié)合形成二聚體，介導(dǎo)SHP-1向位于脂筏中的FcαR胞質(zhì)內(nèi)ITAM結(jié)構(gòu)聚集，各種產(chǎn)生激活信號的受體被相應(yīng)配體結(jié)合后在脂筏中聚集，同F(xiàn)cαRI及SHP-1形成共聚體，SHP-1介導(dǎo)的抑制性信號開始于脂筏內(nèi)，止于細胞內(nèi)抑制體結(jié)構(gòu)的形成（圖1B）。

由此可見，ITAMi與ITIM信號通路存在很多差異。ITIMi通路中靶受體不直接接觸細胞脂筏，而ITAM通路中脂筏功能被改變，受體聚集并進入細胞與其它分子形成專門傳遞抑制信號的細胞內(nèi)成分。ITIM中受體通過選擇性連接某些特異性的靶受體表面的配體而聚集在一起，在細胞外形成大分子或可溶性復(fù)合物而傳遞信號；而含ITAM的抑制性受體被可溶性配體激活后，廣泛抑制進入細胞脂筏的多種受體。可見兩種抑制性信號在體內(nèi)所起的作用不同，ITIM相關(guān)受體選擇性結(jié)合細胞表面配體，特異性調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)，是細胞對多種環(huán)境刺激產(chǎn)生的主要反應(yīng)；ITAMi則通過可溶性細胞外低親和性配體介導(dǎo)廣泛的抑制作用，防止細胞過度激活和炎癥介質(zhì)過度釋放［26］。

圖1 ITIM和ITAM i抑制性信號的機制

ITAMi與免疫治療的新方法——靜脈m IgA及抗FcαRI單抗

靜脈用免疫球蛋白（IVIg）可用于治療免疫介導(dǎo)的原發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），Kawasaki病及格林巴利綜合征等多種疾病，但其治療機制不明［27，28］，可能與 ITAMi介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)相關(guān)。Pasquier等［29］通過不同炎癥性動物模型來觀察FcαRI介導(dǎo)的ITAMi是否有預(yù)防疾病的作用，如FcαRI轉(zhuǎn)基因小鼠的哮喘模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)先注射抗FcαRI單抗（激活I(lǐng)TAMi信號）的小鼠癥狀明顯緩解，肺組織病理檢查發(fā)現(xiàn)支氣管周圍及血管周圍炎癥浸潤明顯減少。另有研究發(fā)現(xiàn)，抗FcαRI單抗對免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎及非免疫介導(dǎo)的梗阻性腎病均有治療作用，可減少腎組織炎細胞浸潤及纖維化進展［1-3］。有趣的是，F(xiàn)cαRI單抗還可抑制LPS、TNF-α和MCP-1刺激后的單核細胞激活。上述現(xiàn)象說明ITAMi信號可控制多種異源性及自源性炎癥反應(yīng)，抗FcαRI單抗可成為治療腎炎的新手段。m IgA是否與IVIg一樣可用于炎癥疾病的治療有待進一步研究。

總之，IgA及其受體通過ITAMi和IgA系統(tǒng)在維持全身及黏膜免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用。IgA及FcαRI單抗的實驗研究和ITAMi抑制信號機制的研究表明，單體IgA及FcαRI單抗有可能成為疾病的治療手段。

1 Kanamaru Y，Pfirsch S，Aloulou M，etal.Inhibitory ITAM signaling by Fc alpha RI-FcR gamma chain controlsmultiple activating responses and prevents renal inflammation.J Immunol，2008，15；180（4）：2669 -2678.

2 Kanamaru Y，Arcos-Fajardo M，Moura IC，et al.Fc alpha receptor I activation induces leukocyte recruitment and promotes aggravation of glomerulonephritis through the FcR gamma adaptor.Eur J Immunol，2007，37（4）：1116-1128.

3 Blank U，Launay P，Benhamou M，et al.Inhibitory ITAMs as novel regulators of immunity.Immunol Rev，2009，232（1）：59-71.

4 Solomon A.Monoclonal immunoglobulins as biomarkers of cancer.In：Sell S，ed.Cancer Markers：Developmental and Diagnostic Significance.Clifton，NJ：Humana Press，1980：57-87.

5 Kerr MA.The structure and function of human IgA.Biochem J，1990，15，271（2）：285-296.

6 Schaffer FM，Monteiro RC，Volanakis JE，et al.IgA deficiency. Immunodefic Rev，1991，3（1）：15-44.

7 Chevailler A，Monteiro RC，Kubagawa H，et al.Immunofluorescence analysis of IgA binding by human mononuclear cells in blood and lymphoid tissue.J Immunol，1989，142（7）：2244-2249.

8 Launay P，Patry C，Lehuen A，et al.Alternative endocytic pathway for immunoglobulin A Fcreceptors（CD89）depends on the lack of FcR association and protects against degradation of bound ligand.J Biol Chem，1999，274（11）：7216-7125.

9 Grossetête B，Launay P，Lehuen A，et al.Down-regulation of Fc. Receptors on blood cells of IgA nephropathy patients：evidence for a negative regulatory role of serum IgA.Kidney Int，1998，53（5）：1321 -1335.

10 Monteiro RC，Cooper MD，Kubagawa H.Molecular heterogeneity of Fc alpha receptors detected by receptor-specificmonoclonal antibodies.J Immunol，1992，148（6）：1764-1770.

11 Shen L，Lasser R，F(xiàn)anger MW.My43，a monoclonal antibody that reactswith human myeloid cells inhibitsmonocyte IgA binding and triggers function.J Immunol，1989，143（12）：4117-4122.

12 Montenegro V，Chiamolera M，Launay P，et al.Impaired expression of IgA Fc receptors（CD89）by blood phagocytic cells in ankylosing spondylitis.JRheumatol，2000，27（2）：411-417.

13 van der Boog PJ，van Zandbergen G，de Fijter JW，etal.Fc alpha RI/ CD89 circulates in human serum covalently linked to IgA in a polymeric state.J Immunol，2002，1，168（3）：1252-1258.

14 van Zandbergen G，Westerhuis R，Mohamad NK，et al.Crosslinking of the human Fc receptor for IgA（Fcalpha RI/CD89）triggers FcR gamma-chain-dependent shedding of soluble CD89.JImmunol，1999，163（11）：5806-5812.

15 Almogren A，Kerr MA.Irreversible aggregation of the Fc fragment derived from polymeric but notmonomeric serum IgA1—implications in IgA-mediated disease.Mol Immunol，2008，45（1）：87-94.

16 Wines BD，Willoughby N，F(xiàn)raser JD，et al.A competitive mechanism for staphylococcal toxin SSL7 inhibiting the leukocyte IgA receptor，F(xiàn)c alphaRI，is revealed by SSL7 binding at the C alpha2/C alpha3 interface of IgA.JBiol Chem，2006，281（3）：1389-1393.

17 Launay P，Grossetete B，Arcos-Fajardo M，et al.Fcalpha receptor（CD89）Fcalpha receptor（CD89）mediates the development of immunoglobulin A（IgA）nephropathy（Berger's disease）.Evidence for pathogenic soluble receptor-Iga complexes in patients and CD89 transgenic mice.JExp Med，2000，5；191（11）：1999-2009.

18 Otten MA，Rduolph E，Dechant M，et al.Immature neutrophils mediate tumor cell killing via IgA but not IgG Fc receptors.J Immunol，2005，1；174（9）：5472-5480.

19 Novak J，Julian BA，Tomana M，et al.Progress in molecular and genetic studies of IgA nephropathy.J Clin Immunol，2001，21：310 -327.

20 Blank U，Launay P，Benhamou M，et al.Inhibitory ITAMs as novel regulators of immunity.Immunol Rev，2009，232（1）：59-71.

21 Karra L，Levi-Schaffer F.Down-regulation of mast cell responses through ITIM containing inhibitory receptors.Adv Exp Med Biol，2011，716：143-159.

22 Pfirsch-Maisonnas S，Aloulou M，Xu T，et al.Inhibitory ITAM signaling traps activating receptors with the phosphatase SHP-1 to form polarized“inhibisome”clusters.Sci Signal，2011，4（169）：ra24.

23 Janes PW，Ley SC，Magee AI.Aggregation of lipid rafts accompanies signaling via the T cell antigen receptor.JCell Biol，1999，147（2）：447-461.

24 Klein U，Gimpl G，F(xiàn)ahrenholz F.Alteration of the myometrial plasma membrane Cholesterol content with b-cyclodextrin modulates the binding affinity of the oxytocin receptor.Biochemistry，1995，34（42）：13784-13793.

25 Pombo I，Rivera J，Blank U.Munc18-2/syntaxin3 complexesMunc18-2/syntaxin 3 complexes are spatially separated from syntaxin3-containing SNARE complexes.FEBS Lett，2003，550（1-3）：144 -148.

26 Ivashkiv LB.How ITAMs inhibit signaling.Sci Signal，2011，4（169）：pe20.

27 Clynes R.Protectivemechanisms of IVIG.Curr Opin Immunol，2007，19（6）：646-651.

28 Nimmerjahn F，Ravetch JV.Anti-inflammatory actions of intravenous immunoglobulin.Annu Rev Immunol，2008，26：513-533.

29 Pasquier B，Launay P，Kanamaru Y，et al.Identification of FcalphaRI as an inhibitory receptor that controls inflammation：dual role of FcRgamma ITAM.Immunity，2005 Jan；22（1）：31-42.

M echanism of anti-FcαRImonoantibody treatm ent

LIU Chun-bei1，2，QINWei-song21Medical College of Nanjing University，Nanjing 210093，China
2Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China

Anti-FcαRI antibody treatment has been reported in recent years to be effective in controlling inflammatory and kidney diseases，such as immune related and nonimmune related renal disease.Inhibitory immunoreceptor tyrosine-based activation motifs（ITAMi）have been found to be involved in the mechanism of treatment other than activating effects，butmechanisms of inhibitory signaling are poorly understood.New evidence of low avidity ligation of the ITAM-associated FcαRI explained how ITAM broadly inhibits heterologous receptors，which involves translocation of receptor and the associated inhibitory Src homology 2（SH2）domain-containing phosphatase-1（SHP-1）tomembrane lipid rafts，colocalization of activating receptors with FcαRIand SHP-1 and trafficking to an inhibitory intracellular compartment termed the inhibisome.Thus，ITAM suppressive signals subvert the activating function of rafts to promote incorporation of receptors into supramolecular domains where signaling molecules are deactivated by SHP-1.These results provided new evidence for anti-FcαRIantibody therapy in the treatment of renal disease.

immunoreceptors FcαRI immunoglobulin A tyrosine-based motifs

2011-08-05

（本文編輯 春 江）

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院（南京，210093）；2南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所