陳惠萍 徐 峰 黃 倩 黃高淵 謝紅浪 朱茂艷 張明超 賀 倩 梁少姍 曾彩虹 劉志紅

膠原Ⅲ腎病
——形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)

陳惠萍 徐 峰 黃 倩 黃高淵 謝紅浪 朱茂艷 張明超 賀 倩 梁少姍 曾彩虹 劉志紅

目的：總結(jié)一種非免疫因素介導(dǎo)的腎小球疾病——膠原Ⅲ腎病的腎活檢形態(tài)學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，旨在提高對此病的診斷水平。 方法：回顧性分析經(jīng)腎活檢免疫熒光、電鏡檢查確診膠原Ⅲ腎病的12例患者的組織學(xué)特點(diǎn)，并分析其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。 結(jié)果：12例患者男性4例，女性8例，病程3～300月（平均62.08±60.96月）；年齡21～67歲。蛋白尿?yàn)楸窘M患者最常見的腎臟損害首發(fā)癥狀（10例，83.33%），10例（83.33%）患者病初即診斷高血壓，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50萬/m l者僅1例（8.33%）。腎小管受損的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括尿NAG酶升高9例（75%）；禁水13h尿滲量減低者9例。確診時(shí)血清肌酐（SCr）升高者4例，7例貧血。腎活檢免疫熒光檢查C3陽性者5例（41.67%），3例（25%）患者合并IgA陽性，膠原Ⅲ染色證實(shí)非廢棄或非硬化部位的腎小球外周袢和（或）系膜區(qū)彌漫陽性熒光；組織學(xué)觀察證實(shí)，12例患者腎小球體積均增大，且腎小球內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬等，腎小球病變大致分為兩種類型，一類腎小球非增生性的“結(jié)節(jié)樣”改變，PAS或PASM-Masson染色腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下呈均質(zhì)、淡染的嗜復(fù)紅或嗜亮綠色；另種“結(jié)節(jié)樣”改變不明顯，腎小球細(xì)胞總數(shù)不多或增加，內(nèi)皮細(xì)胞成對，PASM-Masson染色外周袢彌漫雙軌。超微結(jié)構(gòu)觀察證實(shí)12例患者腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，內(nèi)皮下和（或）系膜區(qū)見束狀或單枝的、有明暗帶、直徑約43～60 nm的膠原纖維，3例（25%）免疫熒光染色I(xiàn)gA陽性者在腎小球系膜區(qū)見團(tuán)塊狀的電子致密物沉積。隨訪過程中病初4例（33.3%）SCr升高者未降至正常，病初SCr正常者中僅1例在隨訪中輕度增高。 結(jié)論：高血壓和蛋白尿是膠原Ⅲ腎病最常見的臨床表現(xiàn)，腎活檢組織學(xué)改變具特征性，診斷需借助免疫熒光染色和超微結(jié)構(gòu)觀察；預(yù)后相對良好。

膠原Ⅲ腎病 腎活檢 高血壓 蛋白尿

1979年日本學(xué)者首次報(bào)道一種以腎病綜合征或大量蛋白尿?yàn)槭装l(fā)臨床癥狀的新型腎小球疾病，其臨床經(jīng)過遷延、病情進(jìn)展緩慢，最終可進(jìn)展至腎功能衰竭［1］。由于電鏡觀察證實(shí)腎小球基膜（GBM）內(nèi)皮下區(qū)域和系膜區(qū)存在大量膠原纖維，1990年，經(jīng)免疫熒光染色證實(shí)電鏡觀察膠原纖維為Ⅲ型膠原［2］，1991年，有學(xué)者建議將其命名為 “Ⅲ型膠原腎小球病”，簡稱“膠原Ⅲ腎病”［1］；1995年世界衛(wèi)生組織將其收錄進(jìn)腎小球疾病的分類中［3］。

該病較少見，歐洲、巴西僅有零散病例報(bào)告［4］，多數(shù)患者來自日本，我國目前報(bào)告的患者數(shù)不足20例?；仡櫡治霭l(fā)現(xiàn)，90年代初我們曾見到病理特征高度類似膠原Ⅲ腎病的患者，由于認(rèn)識不足，臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也不完整，更未進(jìn)行仔細(xì)的超微結(jié)構(gòu)觀察和免疫熒光Ⅲ型膠原染色，因而未能明確診斷。近年來隨著醫(yī)療水平進(jìn)步，我們發(fā)現(xiàn)該病雖相對少見但并非罕見。本文報(bào)道12例臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理資料完整的膠原Ⅲ腎病患者，以提高對本病的認(rèn)識。

對象和方法

病例選擇 在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院行腎活檢者，經(jīng)腎活檢免疫病理、超微病理和組織學(xué)檢查符合膠原Ⅲ腎小球病，排除膜增生性腎小球腎炎、冷球蛋白血癥腎損害、病毒感染相關(guān)的腎臟疾病及狼瘡性腎炎等疾病。12例患者中男性4例，女性8例；病程約3～300月［平均（62.08± 60.96）月，中位時(shí)間18月］；腎活檢時(shí)年齡21～67歲（平均43±13歲）。

臨床觀察指標(biāo) 腎臟損害的病程、首發(fā)臨床癥狀、腎臟病家族史、肝腎功能、血電解質(zhì)、冷球蛋白、自身抗體、24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；腎小管受損的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（包括尿NAG，尿RBP及禁水13h尿滲量）。

腎臟B超檢查 測量兩側(cè)腎臟長徑、寬度和厚度。

臨床相關(guān)指標(biāo)定義 高血壓定義：收縮壓≥130 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；腎病綜合癥定義：尿蛋白定量≥3.5 g/d，血清白蛋白＜30 g/L；腎功能不全定義：血清肌酐（SCr）＞109.62μmol/L；終末期腎病（ESRD）定義：SCr＞707.2μmol/L；貧血定義：血紅蛋白（Hb）＜110 g/L。

腎臟病理 全部患者均在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)。腎穿刺取得的組織分成三部分，按常規(guī)方法分別進(jìn)行光鏡、電鏡及免疫熒光檢查。

光鏡 標(biāo)本以甲醛液或酒精-苦味酸-甲醛液固定，石蠟包埋后連續(xù)切片，組織切片厚1.5～2μm，分別行HE、PAS、PASM-Masson，Masson-Trichrome染色。

免疫熒光 采用冰凍切片，切片厚3μm，以異硫氰酸熒光標(biāo)記的羊抗人熒光抗體行直接法染色，檢測腎組織中IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C4、C1q沉積的部位、強(qiáng)度和分布特點(diǎn)。

膠原Ⅲ染色：石蠟切片脫蠟至水，0.1%胰酶消化5 min，加一抗fibronectin（兔多克隆抗體. DAKO），1∶400室溫過夜；PBS沖洗，加FITC二抗（豬抗兔.DAKO），室溫孵育40 min，清水沖洗，吹干，甘油封片置熒光顯微鏡下觀察。

電鏡 腎組織以3.75%的冷戊二醛固定，1%四氧化鋨后固定，超薄切片厚50 nm，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色。置日立Hitach7500透射電子顯微鏡下觀察。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。兩變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 本組患者多以水腫和尿檢異常起病，除2例血壓正常外，余10例起病時(shí)即血壓升高，其中4例存在心臟和大血管病變。全部患者體格檢查均未發(fā)現(xiàn)指甲和骨骼肌異常（表1）。

實(shí)驗(yàn)室檢查 本組4例患者確診時(shí)SCr水平升高；7例患者貧血。尿液檢查提示本組患者腎小管間質(zhì)損傷程度較重（表2）。

表1 12例膠原Ⅲ腎病患者的一般資料及臨床表現(xiàn)

表2 12例膠原Ⅲ腎病患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

輔助檢查 B超測量雙腎體積證實(shí)，11例患者雙腎體積明顯增大（最大者左腎123 mm×43 mm× 54 mm，右腎122 mm×38 mm×44 mm），皮質(zhì)厚度均增加；僅1例患者雙腎體積尚在正常范圍內(nèi)。

腎活檢病理特點(diǎn) 組織學(xué)觀察證實(shí)，12例患者腎小球體積均增大，腎小球細(xì)胞總數(shù)不多，但內(nèi)皮細(xì)胞成對；均存在腎小球內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，節(jié)段內(nèi)皮下見均質(zhì)、嗜伊紅淡染物，有時(shí)其中混有纖細(xì)顆粒狀或無定形血漿樣物質(zhì)；節(jié)段腎小球毛細(xì)血管袢血栓形成，節(jié)段內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物，節(jié)段袢與包囊壁黏連；PASM-Masson染色外周袢彌漫“雙軌”。我們觀察的這組患者腎小球病變大致分為兩種類型，一類腎小球呈非增生性“結(jié)節(jié)樣”改變，PAS或PASM-Masson染色腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下被均質(zhì)、嗜伊紅淡染或淡嗜亮綠色的物質(zhì)充填，致使腎小球毛細(xì)血管袢狹小，細(xì)胞數(shù)減少（系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞），包囊壁增厚（圖1）；另類則腎小球“結(jié)節(jié)樣”改變不明顯，毛細(xì)血管袢腔內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞成對，PASM-Masson染色外周袢彌漫雙軌，但GBM嗜銀性弱，呈淡棕色（圖2）。腎小管-間質(zhì)病變與其他腎小球病變類似，包括腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤等。

腎間質(zhì)血管的病變與血壓及臨床預(yù)后直接相關(guān)。病例12以惡性高血壓起病，間質(zhì)血管呈TMA樣改變，一處入球動(dòng)脈血栓直接伸入腎小球。盡管患者病程不長，但起病時(shí)腎功能已受損，隨訪時(shí)SCr高達(dá)708μmol/L。

圖1 腎小球呈非增生性的“結(jié)節(jié)樣”改變，毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下被均質(zhì)、嗜復(fù)紅淡染或嗜亮綠淡染的物質(zhì)充填（A：PAS，× 400；B：PASM-M asson，×400）

圖2 腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞成對，外周袢彌漫雙軌，（A：PAS，×400；B：PASM-M asson，×400）

全部患者腎組織剛果紅染色陰性。

本組患者腎組織免疫熒光觀察證實(shí)IgG陽性1例，3例IgA，IgM陽性6例，5例C3沉積，1例C4陽性。IgA沉積部位主要在系膜區(qū)，IgM沉積無規(guī)律，多為非特異性；C3及C4也呈節(jié)段分布。

12例患者行石蠟切片膠原Ⅲ染色，4例僅見Ⅲ型膠原沿腎小球毛細(xì)血管袢分布，8例除腎小球毛細(xì)血管袢陽性外系膜區(qū)亦見Ⅲ型膠原陽性（圖3）。

圖3 A、B：腎小球毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)膠原Ⅲ染色陽性；C：膠原Ⅲ染色陰性對照（IF，×400）

超微結(jié)構(gòu)觀察證實(shí)12例患者腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，內(nèi)皮下和（或）系膜區(qū)見束狀或單枝的、有明暗帶、直徑43～60 nm的膠原纖維（圖4）；節(jié)段腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞與GBM剝離，形成透亮區(qū)，內(nèi)皮細(xì)胞成對；腎小球足細(xì)胞病變包括足突融合、微絨毛化等；偶見壁層上皮細(xì)胞節(jié)段增生。3例（25%）合并免疫熒光染色I(xiàn)gA陽性者在腎小球系膜區(qū)見團(tuán)塊狀的電子致密物沉積。

治療隨訪 膠原Ⅲ腎病尚缺乏有效治療方法，本組患者多采用對癥治療，如飲食控制蛋白質(zhì)攝入，降壓（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑），將血壓嚴(yán)格控制在130/80mmHg以內(nèi)。

圖4 腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，內(nèi)皮下和（或）系膜區(qū)見束狀或單枝的、有明暗帶、直徑43～60 nm的膠原纖維（EM）

12例患者平均隨訪時(shí)間20.83±7.86月（范圍6～35月），腎活檢時(shí)SCr升高的4例隨訪過程中腎功能仍異常，其中病例12出院1月SCr高達(dá)708 μmol/L，就診時(shí)腎功能正常者末次隨訪時(shí)1例SCr異常（圖5）。腎功能異常者腎活檢時(shí)血壓相對高，但與腎外并發(fā)癥似乎關(guān)系不大。隨訪末50.0%的患者24h尿蛋白定量＜1 g/d；禁水13h尿滲量及尿酶異常者的發(fā)生率仍高達(dá)66.7%和58.3%。

圖5 11例患者隨訪時(shí)血清肌酐（SCr）的變化

相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，起病時(shí)貧血、24h尿蛋白定量及禁水13h尿滲量與腎功能變化無關(guān)，而起病時(shí)的收縮壓與胱抑素C（CysC）具有相關(guān)性，r值= 0.613（P＜0.05）（圖6）。

討 論

膠原Ⅲ腎病是較少見的腎小球疾病，本研究統(tǒng)計(jì)的4萬余例自體腎活檢病例中僅12例明確診斷為該病。膠原Ⅲ腎病的診斷要點(diǎn)是電鏡觀察非硬化GBM內(nèi)皮下和（或）系膜區(qū)、系膜旁區(qū)大量膠原沉積，免疫熒光證實(shí)其為Ⅲ型膠原［5，6］。

圖6 起病時(shí)收縮壓與胱抑素C的相關(guān)性

可能的發(fā)病機(jī)制 有作者提出，該病為常染色體隱性遺傳［7］，部分患者可出現(xiàn)遺傳性H因子缺乏［8］；有的作者則按患者是否存在家族史將其分為家族性和散發(fā)性兩種［5］。Gubler等［9］報(bào)告的10例兒童患者中，7例存在明確的家族史，因此他認(rèn)為本病可能為常染色體隱性遺傳性疾病。Tamura等［10］也報(bào)道了兩姐妹先后患膠原Ⅲ腎病，因此推測本病可能與遺傳相關(guān)。Vogt發(fā)現(xiàn)本病與遺傳性H因子缺乏有關(guān)［11］，也有作者發(fā)現(xiàn)膠原Ⅲ腎病患者腎組織同時(shí)存在V型膠原沉積［12］。然而，至今為止膠原Ⅲ腎病確切的發(fā)病機(jī)制尚不明了。

本組患者僅2例家族成員中存在腎臟病的臨床表現(xiàn)。令人遺憾的是，本組患者均未行H因子等檢查。因此，其確切的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn) 盡管迄今報(bào)告的病例中男性多見，但無明確性別差異。發(fā)病年齡最小者僅3個(gè)月，最大者72歲［13-15］。

Gubler等［9］報(bào)告的10例患者發(fā)病時(shí)年齡均較輕，其中6例患者年齡＜2歲，5例幼時(shí)即以高血壓起病，病程中又有3例血壓逐漸增高；早期腎功能多正常或僅有輕度SCr升高，4例患者腎功能進(jìn)行性減退；隨著疾病進(jìn)展，有的患者3年內(nèi)即進(jìn)展為ESRD。腎外癥狀包括哮喘2例，其中1例死于急性呼吸道危象，2例魚鱗?。ㄣy屑病）。

本組病例多為成年患者，發(fā)病時(shí)年齡最小者8歲，最大者59歲，無嬰幼兒發(fā)病者。高血壓亦是本組患者最常見、最突出的臨床臨床表現(xiàn)，10例患者發(fā)病時(shí)血壓即升高，1例8歲起病時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓升高（例1）。

本組患者腎外疾病的發(fā)生率較高，包括高血壓病、冠心病、左心肥厚、甲狀腺瘤、膽囊息肉及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大等（表1），有的患者同時(shí)合并兩種或兩種以上腎外癥狀。少數(shù)患者家族成員中見呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病。

本組患者病程遷延，多數(shù)在較長時(shí)間內(nèi)腎功能保持穩(wěn)定，4例患者分別在病程的第14月、12月、60月和第5月出現(xiàn)腎功能減退；這些患者病程中出現(xiàn)腦血栓、哮喘、糖耐量異常和乙肝等并發(fā)癥。

水腫和蛋白尿是膠原Ⅲ腎病患者最常見的臨床表現(xiàn)。蛋白尿可持續(xù)存在，也可間歇性發(fā)生。盡管本組患者在病程的不同時(shí)期均有蛋白尿，但24h尿蛋白定量多寡不一，其中尿蛋白定量＜1 g/24h者4例，3例腎病范圍的蛋白尿；血尿發(fā)生率低，無1例發(fā)生肉眼血尿（表2）。

腎小管功能受損是本組患者突出的實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)，尿RBP升高者4例，尿NAG異常者9例，9例患者低滲尿（表2）。

4例患者腎活檢時(shí)SCr升高，而CysC異常者8例（66.7%）。與文獻(xiàn)報(bào)告不十分一致的是，本組患者貧血的發(fā)生率較高（7例，58.3%），而Gubler等報(bào)告的病例貧血的發(fā)生率僅約30%［9］。

腎活檢組織學(xué)特征 多數(shù)作者認(rèn)為膠原Ⅲ腎病腎組織改變無特殊性，除腎小球體積增大，腎小球基膜彌漫分層外，一般腎小球系膜細(xì)胞無增生，特染（PAS和/或Masson三色）可見GBM內(nèi)和系膜區(qū)弱嗜復(fù)紅或嗜亮綠的物質(zhì)沉積，致使毛細(xì)血管袢腔受擠壓甚至閉塞。少數(shù)病例可見節(jié)段內(nèi)皮下沉積物，但未見上皮側(cè)沉積。疾病早期小管-間質(zhì)及血管無異常。亦有報(bào)道少數(shù)病例存在明顯的小管-間質(zhì)改變，小動(dòng)脈內(nèi)皮下見透明沉積物。疾病晚期重復(fù)活檢時(shí)腎小球硬化可達(dá)60%～80%，同時(shí)伴嚴(yán)重的腎小管和間質(zhì)病變［9，14-17］。

我們認(rèn)為，膠原Ⅲ腎病患者腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞病變是其基礎(chǔ)組織學(xué)改變，由于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞成對，彌漫內(nèi)皮下疏松區(qū)域增寬，PASMMasson染色時(shí)見腎小球外周袢分層。從觀察的病變見一類腎小球分葉不明顯，細(xì)胞總數(shù)正?；蛟龆啵▋?nèi)皮細(xì)胞數(shù)增多為主），節(jié)段系膜區(qū)增寬外周袢“分層”；而另一類則腎小球呈非增生性“結(jié)節(jié)樣”病變，腎小球輕分葉，腎小球在不同染色（HE、PAS、Masson三色）切片均呈均質(zhì)（嗜伊紅、嗜復(fù)紅、嗜亮綠）淡染物擠壓毛細(xì)血管袢腔致使袢狹窄，其中可見小或粗顆粒或纖細(xì)的物質(zhì)，偶見紅細(xì)胞，節(jié)段內(nèi)皮下滲出性病變；腎小球細(xì)胞數(shù)減少（無論內(nèi)皮細(xì)胞還是系膜細(xì)胞），見系膜溶解。這兩種組織學(xué)病變患者的腎小球均可見毛細(xì)血管袢節(jié)段塌陷，形成塌陷區(qū)，袢與囊壁黏連也無差別。腎小管間質(zhì)慢性病變也與腎小球改變無關(guān)聯(lián)。腎間質(zhì)血管透明變性十分常見，但與血壓高低無相關(guān)性。

我們尚未找出兩種腎小球組織病變與病程、性別、年齡的關(guān)系，文獻(xiàn)也未提及這樣的改變是否與腎功能相關(guān)。但對照本組3例呈非增生性結(jié)節(jié)樣病變者腎功能的狀況，證實(shí)2例腎活檢時(shí)腎功能減退，1例隨訪至病程102月時(shí)SCr輕度升高。而以腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變?yōu)橹饕∽兊幕颊?，腎活檢時(shí)年齡21～67歲，2例分別在病程的14月和5月SCr升高，其余患者病程長短不一（表1），即使病程已達(dá)156月或300月，腎活檢及隨訪時(shí)腎功能亦無異常。

至今，無論國外還是國內(nèi)文獻(xiàn)至今尚未提及膠原Ⅲ腎病是否存在這兩種不同的組織類型，也未證實(shí)腎功能變化與腎活檢病理類型有一定關(guān)系，更不清楚這兩種病變是疾病的不同階段還是存在不同的發(fā)病機(jī)制，他們是否與疾病進(jìn)展有關(guān)聯(lián)。

電鏡下可見不同程度的系膜區(qū)增寬、基質(zhì)增加，內(nèi)皮下間隙增寬，在增寬的系膜區(qū)、系膜旁區(qū)及內(nèi)皮下區(qū)域。腎小球見電子致密的、散在或束狀聚集的纖維狀物積聚，纖維有明、暗帶，多有周期性橫紋間隔，直徑多在40～70 nm間。致密層未見纖維沉積。即使電鏡觀察證實(shí)存在這些病變，也必須行免疫熒光染色確定這些膠原纖維是Ⅲ型膠原。

腎小球系膜區(qū)增寬，但系膜細(xì)胞不增生，一些袢可見系膜基質(zhì)插入至內(nèi)皮下，并見新形成的基膜（光學(xué)顯微鏡下的雙軌）。足細(xì)胞足突局灶/彌漫融合，膜上無電子致密物沉積；一些病例可見節(jié)段內(nèi)皮下和系膜區(qū)電子致密物。內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，富胞質(zhì)，胞質(zhì)連拱狀。包囊壁、小動(dòng)脈和腎小管基膜無明確病變［9，14-17］。

本組病例中3例腎組織免疫熒光染色證實(shí)腎小球系膜區(qū)有IgA沉積，電鏡觀察亦見腎小球系膜區(qū)團(tuán)塊狀的電子致密物，從而證實(shí)膠原Ⅲ腎病合并IgAN。

診斷及鑒別診斷 現(xiàn)已明確組成GBM的主要成分是Ⅳ型膠原，腎小球中也可見很少的Ⅴ型和Ⅵ型膠原，但它們僅局限在內(nèi)皮下間隙和系膜區(qū)［15，18］。有人提出膠原Ⅲ腎病的發(fā)生可能與膠原代謝異常有關(guān)，在部分患者中也證實(shí)血清膠原Ⅲ前肽水平升高。因此認(rèn)為檢測血清膠原Ⅲ前肽可作為診斷膠原Ⅲ腎病的非創(chuàng)傷性指標(biāo)［12，14］，但至今公認(rèn)的腎活檢病理檢查仍是診斷本病的唯一手段。

正常人類GBM和系膜基質(zhì)中無Ⅲ型膠原，然而，在約1/3的某些腎臟疾病如IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎、新月體腎炎及硬化性腎炎患者中系膜區(qū)經(jīng)免疫熒光證實(shí)可見Ⅲ型膠原。多數(shù)人認(rèn)為這種疾病狀態(tài)下的Ⅲ型膠原起源于系膜細(xì)胞，也不除外腎小球外產(chǎn)生的可能性。然而此種狀態(tài)下Ⅲ型膠原分布的特點(diǎn)是很局限，呈節(jié)段性分布，且僅在受檢組織0.33%的腎小球中檢出［15，18］。

根據(jù)組織學(xué)、免疫病理及超微病理檢查，本病診斷并不困難，但診斷時(shí)要注意行免疫熒光膠原Ⅲ染色時(shí)必須有陽性和陰性對照組，電鏡應(yīng)避免觀察硬化部位，因?yàn)橛不幙梢娔z原纖維［19］。

此外，膠原Ⅲ腎病還需與以下疾病鑒別：（1）甲-髕綜合征：臨床除存在指甲-髕骨發(fā)育異常外，電子顯微鏡下常見基膜不規(guī)則增厚，伴明顯的透亮區(qū)，異常的膠原纖維見于致密層和內(nèi)疏松層，系膜區(qū)少見且無系膜基質(zhì)插入至內(nèi)皮下；相反膠原Ⅲ腎病患者無指甲-髕骨發(fā)育異常，系膜區(qū)、內(nèi)皮下（內(nèi)疏松層）增寬［19-21］，且見膠原纖維；（2）膜增生性腎炎：其特點(diǎn)為高度增生的腎臟固有細(xì)胞，系膜區(qū)增寬基質(zhì)增多，并插入至內(nèi)皮下，系膜細(xì)胞增生明顯，毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下較多電子致密物，免疫熒光檢查也有助鑒別［19，20］；（3）血栓性微血管?。罕M管血栓性微血管病患者光鏡下腎小球外周袢內(nèi)皮下區(qū)域增寬與膠原Ⅲ腎病相似，但電鏡觀察前者在增寬的內(nèi)皮下區(qū)域中可見無定形的物質(zhì)、細(xì)胞碎屑和變形的紅細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與基膜剝離，無系膜區(qū)膠原沉積，而后者增寬的內(nèi)皮下區(qū)域中則以有明、暗帶的束狀、蠕蟲狀或逗號樣的、直徑約40～70 nm的膠原沉積為主，臨床表現(xiàn)也有助兩者鑒別［19，20］；（4）纖維性腎小球?。╢ibrillary glomerulopathy，F(xiàn)GP）以腎小球內(nèi)非剛果紅染色的微細(xì)纖維沉積為特征，與本病的主要區(qū)別在于FGP常常為免疫介導(dǎo)的疾病，組織學(xué)改變以膜性、膜增生性及系膜病變?yōu)樘卣?。電子顯微鏡觀察兩病在腎小球中的纖維成分不一，F(xiàn)GP者纖維直徑約20 nm，排列雜亂，無固定位置，而本病為成束、粗大的有明、暗帶的膠原纖維，直徑約為40～70 nm，且有特定的沉積部位［18，19］；（5）纖維連接蛋白腎小球病（fibronectin glomerulopathy，F(xiàn)NG）是新發(fā)現(xiàn)的以纖維樣物質(zhì)沉積的另一種腎小球疾病，臨床上多見腎臟范圍的蛋白尿，組織學(xué)以腎小球系膜增寬，電鏡觀察GBM增厚為特征，可見直徑10 nm的纖維樣物質(zhì)沉積，免疫組織化學(xué)染色證實(shí)腎小球內(nèi)存在纖維連接蛋白［19-21］；（6）免疫管狀腎小球?。╥mmunotactoid glomerulopathy，ITG）是另一種不常見的在腎小球中可見纖維樣物質(zhì)沉積的疾病。纖維的特點(diǎn)是中空或圓柱狀的，直徑30～40 nm，光鏡下以系膜病變?yōu)橹?，免疫熒光染色粗顆粒的IgG和C3在系膜區(qū)或外周袢分布?；颊咭缘鞍啄颉⒛I病綜合征或血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，ITG常與潛在的淋巴增生紊亂有關(guān)［18，19］。

本病尚無有效的治療方法，多數(shù)患者腎功能呈緩慢減退。本組病例中有的病史已達(dá)25年，而SCr仍正常。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血壓與CysC水平相關(guān)，因此積極控制血壓，可能對延緩腎功能的進(jìn)展具有重要意義。

1 Alchi B，Nishi S，Narita I，et al.Collagenofibrotic glomerulopathy：clinicopathologic overview of a rare glomerular disease.Am JKidneyDis，2007，49（4）：499-506.

2 Ikeda K，Yokoyama H，Tomosugi N，etal.Primary glomerular fibrosis：a new nephropathy caused by diffuse intra-glomerular increase in atypical type III collagen fibers.Clin Nephrol，1990，33（4）：155 -159.

3 Churg J，Bernstern J，Glassok RJ.Collagenofibrotic glomerulopathy// Churg J（ed）.Renal disease classification and atlas of glomerular disease（ed 2）.New York，NY，Igakushoin，1995，chapt 17，P406 -443.

4 Ferreira RD，Custódio FB，Guimar?es CS，et al.Collagenofibrotic glomerulopathy：three case reports in Brazil.Diagn Pathol，2009，4：33.

5 Abt AB，Cohen AH.Newer glomerular disease.Semin Nephrol，1996，16（6）：501-510.

6 Yoshida F，Yuzawa Y，Shigematsu H，et al.Nephrotic syndrome with massive accumulation of type I andⅢcollagen in the glumeruli. Intern Med，1993，32（2）：171-176.

7 Kim Y，Vernier RL，F(xiàn)ish AJ，et al.Immunofluorescence studies of dense deposit disease.The presence of railroad tracks and mesangial rings.Lab Invest，1979，40（4）：474-480.

8 Pangburn MK，Schreiber RD，Muller-Eberhard HJ.Human complement C3b inactivator：isolation，characterization，and demonstration of an absolute requirement for the serum protein beta1H for cleavage of C3b and C4b in solution.JExp Med，1977，146（1）：257-270.

9 Gubler MC，Dommergues JP，F(xiàn)oulard M，et al.Collagen typeⅢglomerulopathy：a new type of hereditary nephropathy.Pediatr Nephrol，1993，7（4）：354-360.

10 Tamura H，Matsuda A，Kidoguchi N，et al.A family with two sister with collagenofibrotic glomerulonephopathy.Am JKidney Dis，1996，27（4）：588-595.

11 Vogt BA，Wyatt RJ，Burke BA，etal.Inherited factor H deficiency and collagen typeⅢglomerulopathy.Pediatr Nephrol，1995，9（1）：11 -15.

12 Morita H，Hasegawa T，Minamoto T，et al.Collagenofibrotic glomerulopathy with a widespread expression of type-V collagen. Virchows Arch，2003，442（2）：163-168.

13 Gubler MC，Dommergues JP，F(xiàn)urioli J，et al.Syndrome de“Nail-Patella”sans atteinte extrarenale.Une nouvelle nephropathie hereditaire glomerulaire.Ann Pediatr（Paris），1990，37（2）：78-82.

14 Mizuiri S，Hasegawa A，Kikuchi A，et al.A case of collagenofibrotic glomerulopathy associated with hepatic perisinusoidal fibrosis. Nephron，1993，63（2）：183-187.

15 Yoshioka K，Takemura T，Tohad M，et al.Glomerular localization of typeⅢcollagen in human kidney disease.Kidney Int，1989，35（5）：1203-1211.

16 Ikeda K，Yokoyama H，Tomosugi N，etal.Primary glomerular fibrosis：a new nephropathy caused by diffuse intraglomerular increase in atypical typeⅢcollagen fibers.Clin Nephrol，1990，33（4）：155 -159.

17 Imbasciati E，Gherardi G，Morozumi K，et al.Collagen typeⅢglomerulopathy：a new idiopathic glomerular disease.Am JNephrol，1991，11（5）：422-429.

18 Morel-Maroger Striker L，Killen PD，Chi E，et al.The composition of glomerulosclerosis.I.Studies in focal sclerosis，crescentic glomerulonephritis，andmembranoproliferative glomerulonephritis.Lab Invest，1984，51（2）：181-192.

19 Herrera GA，Turbat-Herrera EA.Renal diseases with organized deposits：an algorithmic approach to classification and clinicopathologic diagnosis.Arch Pathol Lab Med，2010，134（4）：512 -531.

20 Gohen AH，Addler SG.Nail-patella syndrome//Tisher CC，Brenner BM（eds）.Renal pathology.Lipponcott，Philadelphia，1989：P1191-1195.

21 Tagushi T，Takebayashi S，Nishimura M，et al.Nephropathy of nailpatella syndrome.Ultrastruct Pathol，1988，12（2）：175-183.

Collagen typeⅢglomerulopathy：M orphological features and clinicalmanifestations

CHEN Hui-ping，XU Feng，HUANGQian，HUANGGao-yuan，XIEHong-lang，ZHUMao-yan，ZHANGMing-chao，HEQian，LIANG Shao-shan，ZENGCai-hong，LIU Zhi-hong
Research Institute of Nephrology，Jingling Hospital，Nanjing University Clinical School of Medicine，Nanjing 210002，China

Objective：Collagen typeⅢglomerulopathy is a non-immune-mediated glomerular disease，and also a form of glomerulopathy in which organized collagen typeⅢprogressively deposits.We analyzed the renal morphological features and laboratory examinations，as well as clinicalmanifestations，in patients with collagen typeⅢglomerulopathy to improve diagnostic level of this disease. M ethodology：Twelve caseswith collagen typeⅢglomerulopathy proved by light microscopy，immunofluorescence and electron microscopy were retrospectively studied.Their clinical materials，laboratory findings and pathological data were collected. Results：There were 4 males and 8 females aged from 21 to 67 years old. Themean duration of disease was（62.1±60.9）months（ranged from 3 to 300 months）.Proteinuria and hypertension were themost common onset clinical symptomswith the incidence both of83.3%.Most cases had normal renal function at making diagnosis except four cases（33.3%）.The increase of red blood cell in urinary sedimentwas presented in only one case（8.3%）.Most cases had tubular injury including elevated urine NAG in 9（75.0%），increased urine RBP in 4 and decreased urine osmolality in all cases.Immunofluorescence microscopy revealed that collagen typeⅢwas abundant staining in the non-sclerosis glomerular capillary loops and/ormesangium，and C3 and IgA were positive in 5（41.7%）

and 3（25.0%）cases，respectively.In the lightmicroscopy，glomerular tuftswere globally expanded and the subendothelial spaces of glomerular basementmembrane weremarkedly expanded in all cases.There were two typic patterns in glomerular changes.One was that the globular deposition of eosinophilic substances in the expanded mesangial area was observed，narrowing of capillary lumen in glomerulus and a decrease in nuclearity of themesangial area and endothelium was noted，and Bowman's capsuleswere thickened.Another was themarked enlargementof the glomerular tuft due to both expansion of themesangialmatrix and thickening of the capillary walls.On PAS and silver-stained，the thickened capillary walls had a double-contour appearance.Electron microscopy showed that all cases had expanded subendothelial space of glomerular basementmembrane giving a lucent or lytic appearance to these structures.The marked accumulation of fibrillar material with bunchy or single and with a transverse band structure could be identified in subendothelial space and mesangium.The diameters of these fiberswere 43～60 nm.3 caseswho had positive IgA staining in immunofluorescence had electron-dense deposits presented in mesangium.During follow-up，the SCr was elevated still in 4 cases（33.3%）. Conclusion：Hypertension and proteinuria are the most common clinical features of collagen typeⅢglomerulopathy.Morphological Changes are characteristic，while immunofluorescence microscopy and electron microscopy are imperative to establish a definitive diagnosis.

collagen typeⅢglomerulopathy renal biopsy hypertension proteinuria

2011-01-03

（本文編輯 律 舟）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210002）

?2011年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有