全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會

·臨床集錦·

乏力，低鉀，貧血伴腎功能不全

全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會

49歲女性，以乏力、低鉀起病，近半年出現(xiàn)貧血，腎功能不全，無血尿，蛋白尿，無咯血等肺部表現(xiàn)，腎小管間質(zhì)損害明顯，血清核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（pANCA）陽性，彈性蛋白酶ANCA陽性。腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，可見大量管周毛細(xì)血管炎，腎小管炎，伴腎小球廢棄，非廢棄腎小球病變輕微，免疫病理示寡免疫復(fù)合物沉積。甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺沖擊治療后，血清ANCA轉(zhuǎn)陰，隨之腎功能改善，重復(fù)腎活檢腎小管間質(zhì)急性病變也明顯減輕。結(jié)合臨床、實驗室檢查，對免疫抑制治療反應(yīng)及兩次腎活檢組織學(xué)特點，最終診斷為ANCA相關(guān)性間質(zhì)腎炎。

間質(zhì)性腎炎 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 免疫抑制治療

病史摘要

現(xiàn)病史 女性，49歲，因“乏力2年，發(fā)現(xiàn)血清肌酐（SCr）升高7月”于2011-01-05入院。

2009年初因乏力發(fā)現(xiàn)低血鉀（具體不詳），予間斷補(bǔ)鉀治療。2010年6月因“上呼吸道感染”外院檢查發(fā)現(xiàn)肝酶及SCr升高（具體不詳），予中藥湯劑20余付治療后肝酶下降，但腎功能無改善。7月查血壓90/40 mmHg，尿蛋白（±），隱血（-），血紅蛋白（Hb）75 g/L，SCr 344.7μmol/L，尿素氮（BUN）23.51 mmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）175 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）330 U/L，球蛋白偏高34.0～45.0 g/L，血鉀3.3 mmol/L，IgM 3.82 g/L，IgG 20.1g/L，ANA、抗ds-DNA、血抗體譜陰性，補(bǔ)體正常。予以護(hù)肝、間斷輸血等治療，仍反復(fù)乏力、夜尿頻多，肝酶降至正常，腎功能改善，SCr波動于150μmol/L左右。病程中無高血壓、水腫、無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，無口干、眼干。發(fā)病以來，精神、睡眠差，食欲一般，2010年6月起病來體重減輕3～4kg，夜尿4～5次/晚。

既往史 平素體質(zhì)差。1991年因反酸檢查發(fā)現(xiàn)“膽汁反流性胃炎”，服用消炎利膽片及中藥湯劑治療；2005年開始自覺頻繁“感冒”，每年4～5次，表現(xiàn)為乏力、流涕、打噴嚏，偶有發(fā)熱、咳嗽、咳痰，自服中成藥（具體不詳）治療；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；2010年7月外院住院期間曾輸入2個單位紅細(xì)胞懸液。

月經(jīng)史 2001年始出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，服用中藥調(diào)經(jīng)治療，2003年完全絕經(jīng)。

家族史 父母有“高血壓”史，父親有“中風(fēng)”史，母親及妹妹均于40歲左右絕經(jīng)。

體格檢查 血壓100/70 mmHg，慢性病容，貧血貌，需攙扶行走，步態(tài)拖曳，全身皮膚、黏膜無皮疹及黃染，未觸及淺表淋巴結(jié)，心、肺、腹無異常，雙下肢無水腫，四肢肌力5-級，生理反射存在，病理征陰性。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量0.18 g/d，尿紅細(xì)胞計數(shù)1.0萬/ml，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）33 U/（g·cr），視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）0.23 mg/L，溶菌酶0.97 mg/L，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NAGL）23.56μg/L，腎損傷分子1（KIM-1）0.53μg/L，IL-18 32.27 ng/L，尿滲量 536 mOsm/（kg·H2O），24h尿葡萄糖0.19 mmol/L，尿氨基酸59.5 mg/24h，鈉濾過分?jǐn)?shù)1.89%，腎衰指數(shù)2.61。尿液理化性質(zhì)六項分析：pH值6.60，HCO3-18.0 mmol/L，TA 13.0 mmol/L，NH4+37.0 mmol/L，NAC 32.0 mmol/L，NH4+/TA 2.85。

血常規(guī) Hb 106 g/L，紅細(xì)胞比容0.345，MCH 30.1 pg，MCHC 307 g/L，白細(xì)胞計數(shù)4.44×109/L，血小板145×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.010。

血生化 白蛋白40.7 g/L，球蛋白35.8 g/L，BUN 5.9 mmol/L，SCr 132.6μmol/L，尿酸557 μmol/L，ALT 81 U/L，AST 66 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）139 U/L，總膽固醇（TC）14.26 mmol/L，三酰甘油（TG）1.27mmol/L，鈉138.6mmol/L，鉀3.3 mmol/L，氯103.2 mmol/L，TCO224.4 mmol/L，C反應(yīng)蛋白0.1 mg/L，空腹血糖4.69 mmol/L。

免疫學(xué) pANCA 1∶320陽性，ANA、A-dsDNA、血抗體譜、cANCA、MPO-ANCA，PR3-ANCA、自身免疫性肝病抗體、抗組織細(xì)胞抗體肝病組合均陰性?？剐牧字贵w譜：IgM 82.83 MPL-U/ml，IgA、IgG（-）。補(bǔ)體C3 0.782 g/L，C4 0.162 g/L，IgG 22.6 g/L，IgA 2.39 g/L，IgM 3.17 g/L，IgE＜20 IU/ml，ASO＜25 IU/ml，RF＜20 IU/ml，狼瘡樣抗凝因子陰性。自身免疫性肝炎相關(guān)抗體陰性。甲狀腺自身抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體11.2（正常值陰性），甲狀腺微粒體抗體10.5（正常值陰性），甲狀腺過氧化物酶抗體125.9 IU/ml（正常值＜100 IU/ml），促甲狀腺激素受體抗體3.0 IU/ml（正常值0～14.0 IU/ml）。免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶。

內(nèi)皮損傷指標(biāo)：循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞27個/ml，黏附分子VCAM 1 606.02 ng/ml，血栓調(diào)節(jié)蛋白9.62 ng/ml，血管性假血友病因子（vWF）207.6%，E選擇素：80.7 ng/ml。

外周血淋巴細(xì)胞亞群：CD4+556個/ul，CD8+827個/ul，CD3+1 500個/ul，CD20+108個/ul。

溶血檢查 直接抗人球蛋白試驗陰性，血清結(jié)合珠蛋白65 mgHb%，游離血紅蛋白1.9 mg%。

其他 傳染病：HbsAb（+），HbeAb（+），HbcAb（+），余（-）。甲狀腺功能：正常。骨髓穿刺：骨髓象大致正常。骨髓活檢病理：骨髓增生活躍，伴局灶纖維組織（網(wǎng)狀纖維）輕度增生。

輔助檢查

腎臟超聲：左腎96 mm×36 mm×48 mm，右腎99 mm×27 mm×49 mm，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整，皮質(zhì)回聲正常，腎皮質(zhì)厚度不清，皮髓界限清楚，雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴(kuò)張。

心電圖大致正常。CT：（1）兩側(cè)上頜竇及篩竇炎；（2）兩側(cè)下鼻甲肥大；（3）胸部CT正常。甲狀腺超聲：雙側(cè)甲狀腺多發(fā)性包塊，腺瘤可能。消化系統(tǒng)超聲：肝囊腫，膽囊息肉，胰脾、門靜脈彩色多普勒檢查未見異常。心臟超聲：左室舒張功能降低。眼底：結(jié)膜、鞏膜等均未見明顯異常，淚膜破裂時間、濾紙條試驗陰性。肌電圖：未見明顯異常

腎活檢

免疫熒光及免疫組化 免疫熒光IgA++、C3 +，彌漫分布，呈節(jié)段散在分布于系膜區(qū)。C1q+ +，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)和血管袢，IgG、IgM陰性。C4d陰性；CD138皮質(zhì)間質(zhì)404/mm2，腎小球陰性；HLA-DR皮質(zhì)腎小管0。CD31管周毛細(xì)血管陽性。未見明顯中性粒細(xì)胞浸潤，抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抗體陰性。

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條。腎小管間質(zhì)病變重，間質(zhì)大量漿細(xì)胞、單個核細(xì)胞彌漫浸潤，偶見多核巨細(xì)胞，大量管周毛細(xì)血管炎及腎小管炎，多處灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，管腔內(nèi)少量蛋白管型。數(shù)處灶性腎小管萎縮、基膜增厚；間質(zhì)纖維化+ +。34個腎小球中18個球性廢棄，未廢棄腎小球病變輕微，僅見節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，多處袢開放尚好，少數(shù)節(jié)段袢皺縮明顯，包囊腔內(nèi)見滲出，囊壁節(jié)段增厚、分層。小葉間動脈彈力層增厚、分層（圖1）。

圖1 第1次腎活檢腎小球病變輕，腎間質(zhì)大量單個核及漿細(xì)胞浸潤，較多腎小管炎及管周毛細(xì)血管炎，管腔內(nèi)見蛋白管型及細(xì)胞管型（PAS，×200）

電鏡 電鏡觀察1個腎小球，袢開放欠佳，多數(shù)基膜扭曲、皺縮，開放的毛細(xì)血管袢基膜無分層，基膜厚度280～580 nm，內(nèi)皮下、上皮側(cè)無電子致密物沉積；系膜區(qū)略增寬，無電子致密物分布。少數(shù)足細(xì)胞胞漿微絨毛化，足突節(jié)段融合30%～40%。近端腎小管和遠(yuǎn)端腎小管見淋巴細(xì)胞性腎小管炎，數(shù)處毀損的腎小管僅殘留的基膜，并見基膜斷裂，腎小管基膜未見電子致密物沉積。間質(zhì)區(qū)域顯著增寬，大量淋巴細(xì)胞浸潤，亦見漿細(xì)胞。管周毛細(xì)血管基膜未見斷裂，亦無電子致密物沉積。

診斷分析 該患者病史特點如下：（1）中年女性，起病隱匿，病程遷延；（2）近20年長期服中藥（包括湯劑及中成藥）治療“膽汁反流性胃炎”及“月經(jīng)紊亂”；（3）腎臟損害以夜尿增多，低鉀起病，7月前因“上感”服中藥后發(fā)現(xiàn)腎功能不全，SCr最高達(dá)344μmol/L，伴低鉀，貧血，肝酶升高，無高血壓、水腫，無蛋白尿，鏡下血尿，停服中藥后未予特殊治療，SCr降至150μmol/L；（4）尿檢以腎小管間質(zhì)損害為主，低滲尿，尿酸化功能障礙，尿NAG升高，無蛋白尿，血尿；（5）血清學(xué)檢查多種自身抗體陽性（pANCA，ACL-IgM和甲狀腺抗過氧化物酶抗體），高球蛋白血癥；（6）腎活檢病理：腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上伴有急性間質(zhì)性腎炎，腎小球病變較輕。

從上述病史特點可見該患者腎臟病變突出表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及腎組織病理改變，可以排除感染、血液系統(tǒng)腫瘤、漿細(xì)胞病等原因。其腎小管間質(zhì)損害原發(fā)病考慮兩種可能性大：（1）長期服藥史（包括中藥湯劑及中成藥），臨床高度考慮藥物相關(guān)；（2）血清學(xué)檢查示高球蛋白血癥，pANCA高滴度陽性，ACL-IgM陽性，甲狀腺抗過氧化物酶抗體陽性，提示可能與自身免疫性疾病相關(guān)。

藥物相關(guān)腎小管間質(zhì)損害 該患者近20年長期服用中藥（包括湯劑及中成藥）治療“膽汁反流性胃炎”及“月經(jīng)紊亂”史，臨床高度考慮腎小管間質(zhì)損害與相關(guān)藥物，該情形有以下三種可能：（1）藥物的直接損傷：很多藥物可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，尤其是近端小管上皮細(xì)胞。該患者所服用藥物中未問及有明確腎毒性成分，腎活檢病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，不符合藥物直接腎小管毒性的表現(xiàn)。（2）過敏性間質(zhì)性腎炎：該患者無發(fā)熱，皮疹和關(guān)節(jié)痛，無血、尿嗜酸性細(xì)胞增多等過敏表現(xiàn)，入院時已停用所有藥物7月，腎活檢病理仍有急性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)，此外以上兩種可能均無法解釋患者同時存在的ANCA及其它自身抗體陽性等現(xiàn)象，因此臨床上不考慮藥物所致的直接毒性作用及過敏所致的急性間質(zhì)性腎炎。（3）藥物所致ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎：最常見于丙基硫氧嘧啶（PTU）［1-3］，主要誘發(fā)MPO-ANCA，也可產(chǎn)生針對PR3、乳鐵蛋白、彈性蛋白酶等的抗體，臨床上多表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎及新月體腎炎，但藥物導(dǎo)致ANCA陽性和間質(zhì)性腎炎也屢有報道，如質(zhì)子泵抑制劑，非甾體類抗炎藥，少數(shù)抗菌素及別嘌呤醇，西米替丁，苯妥因鈉等［4-7］，但臨床上也大多有皮疹，關(guān)節(jié)痛，發(fā)熱等全身過敏癥狀，并以MPO-ANCA多見，一般在停藥后ANCA滴度下降。而本例患者臨床上無全身過敏表現(xiàn)，近7月無特殊用藥史，ANCA仍高滴度陽性，腎活檢病理仍為急性間質(zhì)性腎炎病變，并且難以解釋同時存在其他自身抗體陽性，因此臨床上也不支持藥物導(dǎo)致ANCA相關(guān)性急性間質(zhì)性腎炎。綜上所述，該患者由藥物導(dǎo)致以上三種腎小管間質(zhì)急性損害可能性不大，但患者用藥史復(fù)雜且時間長達(dá)近20年，不能排除藥物因素同時參與腎小管間質(zhì)慢性損害。

自身免疫性間質(zhì)性腎炎 該患者有高球蛋白血癥，pANCA高滴度陽性，ACL-IgM和甲狀腺抗過氧化物酶抗體陽性等多種免疫學(xué)異常，提示可能存在自身免疫性疾病。導(dǎo)致自身免疫性間質(zhì)性腎炎常見疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，干燥綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，但該患者無這些疾病的臨床表現(xiàn)及特征性血清學(xué)改變。pANCA高滴度陽性應(yīng)考慮ANCA相關(guān)性血管炎的可能，但通常臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，腎臟病理表現(xiàn)為節(jié)段壞死性腎小球腎炎或新月體腎炎。而本例以腎小管間質(zhì)損害為主，臨床上無血尿和蛋白尿，腎小球病變輕。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，部分ANCA陽性患者可單純表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎［8，9］，該患者的臨床和病理特點與之相符，故診斷為ANCA相關(guān)間質(zhì)性腎炎。

治療及隨訪 入院后予促紅細(xì)胞生成素，鐵劑治療貧血，蟲草制劑，大黃，復(fù)方α酮酸保腎，多烯磷酯酰膽堿保肝，補(bǔ)鉀等治療，明確診斷后給予甲潑尼龍（MP）24 mg/d治療。1月后第一次隨訪，復(fù)查pANCA 1∶160，SCr 113.15μmol/L，Hb 91 g/L，WBC 2.8×109/L，PLT 99×109/L。因患者病情仍未緩解再次收入院，予MP 1.5g及環(huán)磷酰胺（CTX）0.6g靜脈沖擊治療后，乏力癥狀明顯改善，血小板、白細(xì)胞恢復(fù)正常，SCr降至93.70μmol/L，出院后繼予MP 24 mg/d及糾正貧血等治療。1月后MP減量，并再次予CTX 1g靜滴。5月初因并發(fā)右下肢“帶狀皰疹”未予CTX沖擊治療，MP減量至12mg/d，6月10日第三次入院復(fù)查Hb 106 g/L，WBC 3.8×109/L，PLT 147×109/L，SCr88.4μmol/L，cANCA、pANCA、ANCA譜陰性，重復(fù)腎活檢腎臟病理提示與2011年1月切片相比：腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及腎小管急性損傷減輕；仍見灶性管周毛細(xì)血管炎（圖2），腎小球輕度系膜增生性病變，球性廢棄（1/20）。入院后MP片減至8 mg/d，并于6月17日行第3次CTX沖擊治療，劑量為0.8g，累積總量為2.4g?；颊呓?jīng)MP及CTX沖擊治療后，ANCA滴度下降至最后轉(zhuǎn)陰，隨之一般狀況及腎功能明顯改善，進(jìn)一步證實ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎的診斷（圖3）。

圖2 第2次腎活檢腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞明顯減少，仍見灶性管周毛細(xì)血管炎（PAS，×200）

圖3 患者住院期間及隨訪過程中免疫抑制治療與SCr及ANCA滴度變化

討 論

ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎的診斷 ANCA是針對中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞胞質(zhì)成分的一種自身抗體，最早由Davies等［10］于1982年采用間接免疫熒光法在壞死性腎小球腎炎患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)。1985年，Van der Woude等［11］首次證明Wegener肉芽腫與ANCA相關(guān)。隨后研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ANCA類型為胞質(zhì)型（cANCA），其針對的靶抗原為蛋白酶3（PR3）。1989年，Jennette等［12］發(fā)現(xiàn)了核周型ANCA（pANCA），ANCA的其他靶抗原如髓過氧化物酶（MPO）、細(xì)菌滲透/增強(qiáng)蛋白（BPI）等相繼被發(fā)現(xiàn)。

本例患者臨床表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害，腎活檢病理提示為急性間質(zhì)性腎炎，血清檢查示pANCA高滴度陽性，同時存在高球蛋白血癥，ACL-IgM陽性，甲狀腺抗過氧化物酶抗體陽性，因此高度提示為自身免疫性相關(guān)性腎損害。予MP及CTX沖擊治療后，ANCA滴度下降至最后轉(zhuǎn)陰，隨之一般狀況及腎功能明顯改善，重復(fù)腎活檢病理示腎小管間質(zhì)急性病變較前明顯減輕，進(jìn)一步提示該患者腎臟損害與ANCA相關(guān)。一般來說，ANCA相關(guān)性血管炎患者大都臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，腎組織形態(tài)學(xué)以節(jié)段壞死性腎小球腎炎和新月體腎炎常見，可同時伴有腎小管炎和間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤［13，14］。而本例患者單純以腎小管間質(zhì)損害為主，臨床上無血尿，蛋白尿，腎活檢病理腎小球病變輕，是否為一特殊類型的ANCA相關(guān)性血管炎呢？Banerjee等［15］曾報道了1例Wegener肉芽腫患者，以急性腎功能衰竭起病，尿檢僅為少量鏡下血尿伴白細(xì)胞尿，腎臟表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，2個月后重復(fù)腎活檢方見到腎小球節(jié)段壞死性病變。而該患者臨床上無多器官等受累表現(xiàn)，腎間質(zhì)未見肉芽腫樣病變，重復(fù)腎活檢仍未見腎小球袢壞死和新月體形成，因而不支持Wegener肉芽腫或其他常見累及腎小球的ANCA相關(guān)性血管炎。那么是否存在單純表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎的ANCA相關(guān)性血管炎呢？

2005年Schonermarck等［8］報道1例75歲女性，臨床表現(xiàn)為體重下降，貧血，輕度腎功能不全，無其他系統(tǒng)損害表現(xiàn)，尿檢示少量蛋白尿及鏡下血尿，血清PR3-ANCA高滴度陽性，腎活檢病理示間質(zhì)性腎炎，腎小球基本正常伴少數(shù)球性硬化，該作者認(rèn)為此例間質(zhì)性腎炎患者可能是ANCA相關(guān)性疾病的一種少見形式，同時也指出球性硬化病變不排除疾病早期可能存在腎小球受累。2009年Nakabayashi等［9］報道3例ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎，所有患者均為MPO-ANCA陽性，腎小球病變輕微，無新月體及袢壞死，腎組織主要表現(xiàn)間質(zhì)性腎炎，可見間質(zhì)、管周毛細(xì)血管和小管的單個核細(xì)胞浸潤，偶見小管基膜斷裂，電鏡下見管周毛細(xì)血管壁斷裂，該作者同時還對單純表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎的ANCA相關(guān)性血管炎的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了初步探討。

本例患者腎活檢病理提示為急性間質(zhì)性腎炎，血清檢查示ANCA高滴度陽性，經(jīng)免疫抑制治療后，ANCA滴度下降至最后轉(zhuǎn)陰，一般狀況及腎功能隨之明顯改善，重復(fù)腎活檢病理示腎小管間質(zhì)急性病變較前明顯減輕，不支持藥物導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)損害。因此，結(jié)合患者臨床病理特點以及對免疫抑制治療的反應(yīng)，最終診斷考慮為ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎。此外本例患者為pANCA陽性，而ELISA法檢測MPO-ANCA和PR3-ANCA均陰性，但ANCA針對的抗原還包括殺菌滲透增強(qiáng)蛋白、彈性蛋白酶、溶菌酶、組織蛋白酶、乳鐵蛋白等，因此我們進(jìn)一步進(jìn)行ANCA酶譜的檢測，發(fā)現(xiàn)彈性蛋白酶ANCA陽性，彈性蛋白酶ANCA導(dǎo)致小管間質(zhì)損害目前尚無文獻(xiàn)報道。

ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎發(fā)病機(jī)制 ANCA不僅是診斷小血管炎的血清標(biāo)記物，臨床、動物實驗和體外研究均證明ANCA具有直接致病性。ANCA通過與中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及靶抗原的相互作用，導(dǎo)致血管損傷［16，17］。

ANCA相關(guān)性血管炎一般主要影響小血管及毛細(xì)血管，通常在腎臟和肺誘發(fā)壞死性血管炎。腎臟典型病理改變?yōu)閴乃佬阅I小球腎炎和新月體腎炎，同時大多合并不同程度的腎小管間質(zhì)病變，這些病變認(rèn)為與新月體形成致鮑曼氏囊斷裂，間質(zhì)小動脈炎/動脈炎，靜脈炎，腎小管炎或間質(zhì)浸潤炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子相關(guān)［18，19］，然而腎小管管周毛細(xì)血管炎在ANCA相關(guān)性血管炎腎小管間質(zhì)病變中所起的作用并未引起關(guān)注。Nakabayashi等［9］報道3例ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎炎腎活檢病理見腎小球無病變，未見小動脈炎，動脈炎及靜脈炎，但可見明顯腎小管炎，作者認(rèn)為這3例患者腎小管間質(zhì)病變與腎小管炎及管周毛細(xì)血管炎有關(guān)。通過對這3例患者腎組織MPO，內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD34及Ⅳ型膠原（毛細(xì)血管基膜）染色以及超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，腎小管和管周毛細(xì)血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞MPO陽性，部分間質(zhì)管周毛細(xì)血管CD34染色缺失，Ⅳ型膠原染色示皺縮或缺失，管周毛細(xì)血管基膜斷裂及管周毛細(xì)血管腔及周圍間質(zhì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，從而證實這3例患者存在管周毛細(xì)血管炎，且CD34染色缺失可出現(xiàn)在間質(zhì)僅有少量炎細(xì)胞浸潤且尚未出現(xiàn)Ⅳ膠原破壞的血管炎早期階段。推測由于活化和浸潤的中性粒細(xì)胞釋放大量MPO，蛋白水解酶和氧自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，失去CD34表面標(biāo)記，進(jìn)而使管周毛細(xì)血管基膜斷裂。但有趣的是作者同時發(fā)現(xiàn)在這3例患者腎小球毛細(xì)血管CD34及Ⅳ型膠原染色未見異常，為何MPO只對管周毛細(xì)血管具有破壞作用而對腎小球毛細(xì)血管無影響，目前認(rèn)為可能與MPO的不同表型和不同的組織親合性有關(guān)［20］。

本例患者第一次腎活檢病理可見間質(zhì)單個核及漿細(xì)胞浸潤，大量小管炎及管周毛細(xì)血管炎，經(jīng)免疫抑制治療后，ANCA滴度下降，腎功能改善，第二次腎活檢病理見以上病變明顯減輕，從而進(jìn)一步證實腎小管炎，管周毛細(xì)血管炎在ANCA相關(guān)性間質(zhì)性腎小管間質(zhì)病變中所起的重要作用。但本例患者腎活檢病理除可見間質(zhì)單個核及漿細(xì)胞浸潤，腎小管炎和管周毛細(xì)血管炎，我們并未發(fā)現(xiàn)管周毛細(xì)血管壁的斷裂，腎組織CD31（另一種內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物）的染色未見管周毛血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)缺失，僅在超微結(jié)構(gòu)下觀察到1處腎小管基膜出現(xiàn)斷裂。為何本例患者間質(zhì)管周毛細(xì)血管病變與原先報道存在差別，是否不同ANCA譜所致小管間質(zhì)損傷存在不同的發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

小結(jié)：ANCA相關(guān)性血管炎患者大都臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，腎組織形態(tài)學(xué)以節(jié)段壞死性腎小球腎炎和新月體腎炎常見，可同時伴有腎小管炎和間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤。而本例ANCA相關(guān)性血管炎患者單純以腎小管間質(zhì)損害為主，臨床上無血尿，蛋白尿，腎活檢病理腎小球病變輕，而表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上伴有急性間質(zhì)性腎炎，診斷為ANCA相關(guān)性間質(zhì)腎炎，其發(fā)病機(jī)制可能與腎小管炎及管周毛細(xì)血管炎有關(guān)。

（吳 燕 侯金花 整理）

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Fatigue，hypopotassem ia，anem ia and renal function

Academic Committee of Research Institute of Nephrology
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China

A 49-year female was presented with fatigue，hypopotassemia，anemia，and renal dysfunction for half a year.The laboratary investigation showed tubulointerstitial injury without proteinuria and hemoturia.Serum pANCA and Elastase ANCA were positive.The renal histological examination demonstrated tubulointerstitial nephritis with peritubular capillaritis，tubulitis and some obsolescent，but otherwise near normal glomeruli.Immunoflurescence study indicated pauciimmune deposits.After immunosuppressive treatment，serum ANCA turned negative and renal function was remarkably improved.Repeat biopsy showed that the interstitial inflammation was significantly ameliorated.Finally，ANCA associated tubulointerstitial nephritis was diagnosed.

anti-neutrophil cytoplasmic antibodies tubulointerstitial nephritis immunosuppressive treatment

2011-10-15

（本文編輯 凡 心 律 舟）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210002）