王夢婧 綜述 陳 靖 審校

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磷代謝與慢性腎臟病

王夢婧 綜述 陳 靖 審校

磷是生命體中重要的元素之一，在細(xì)胞代謝和組織結(jié)構(gòu)上起關(guān)鍵作用。磷以磷酸根形式存在，在細(xì)胞內(nèi)組成細(xì)胞膜和遺傳物質(zhì)，參與細(xì)胞能量代謝及信號傳導(dǎo)；在細(xì)胞外是骨無機質(zhì)和牙結(jié)構(gòu)的主要成分之一，部分則存在于血液循環(huán)，即臨床可檢出的血磷。血磷是機體磷代謝狀況的直接反應(yīng)，腸道吸收、腎臟排泄、組織利用以及一系列調(diào)節(jié)因子共同作用決定血磷的平衡。在慢性腎衰竭患者中，由于腎功能減退及身體內(nèi)分泌功能的變化，這種平衡被打破而呈現(xiàn)高磷狀態(tài)，已證實高磷血癥除與骨代謝相關(guān)外，與心血管事件的發(fā)生和死亡率關(guān)系也甚密切。本文將圍繞正常磷代謝、慢性腎臟病患者磷代謝異常以及高磷血癥治療的新進展進行綜述。

慢性腎臟病 磷代謝 高磷血癥

磷元素含量在人體內(nèi)位列第六，85%存在于骨組織，14%存在于其他組織的細(xì)胞內(nèi)，1%存在于細(xì)胞外液［1］。磷以磷酸根（）形式存在于生物體，參與細(xì)胞功能的維持和代謝［2］。在細(xì)胞內(nèi)，磷脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，核苷酸參與DNA和RNA的形成，三磷酸腺苷與能量代謝密切相關(guān)，磷酸化則是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑。在細(xì)胞外，羥磷灰石是骨無機質(zhì)的主要成分，還有一部分磷在血漿中循環(huán)，即臨床上所熟知的血磷。血磷指無機磷酸鹽中所包含的磷，正常范圍是2.5～4.5 mg/dl。在pH為7.4的血漿中，無機磷以HPO2-4∶H2PO-4=4∶1的形式存在。人體血漿磷酸鹽的水平還存在節(jié)律變化，一般上午11：00最低，下午16：00升至平臺期，午夜達高峰［3］。磷平衡對于生命體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)十分關(guān)鍵。本文將著重討論生理情況下磷的代謝及慢性腎臟?。–KD）患者磷代謝異常的治療。

正常磷代謝

磷的吸收和排泄 磷的吸收部位主要在空腸。食物中的肉類、魚類、奶制品及添加劑等含磷量均很高，每日正常飲食大約含磷1～1.5g，主要是磷脂和磷酸脂，兩者在消化液磷脂酶的作用下水解成無機磷酸鹽，并以H2PO-4的形式被腸道吸收，吸收率是65%～70%。胃腸道中的陽離子如鈣離子、鎂離子、鋁離子可結(jié)合磷酸鹽生成不溶于水的化合物而影響磷吸收［2］，未吸收的磷通過糞便排出。另外，胰腺和小腸每日主動分泌約200 mg磷，因此每日磷的凈吸收量為500～850 mg。經(jīng)腸道吸收后的磷進入細(xì)胞外液，進出組織、細(xì)胞和骨骼參與代謝［2］。機體磷的排泄主要通過腎臟，每日腎小球濾過的磷近5g，85%～95%的濾過磷能被近曲腎小管重吸收，遠端腎小管重吸收少量，腎臟重吸收磷的總量根據(jù)身體需要而改變［4］。

鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運子（Na-Pi cotransporter，NPC）是決定小腸和腎臟磷轉(zhuǎn)運的共同細(xì)胞通道，分三種亞型，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型（圖1）。NPC-I主要存在近端腎小管，介導(dǎo)鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運、氯離子轉(zhuǎn)運［5］，也有可能參與有機陰離子的排泄。NPC-Ⅱ分為a、b、c三種，Ⅱa型表達于近端腎小管的刷狀緣，Ⅱb型表達于近端小腸的刷狀緣，兩者均為特異性的鈉離子依賴的磷吸收通道，是生理調(diào)節(jié)的靶目標(biāo)［6］，Ⅱc型也表達于近端腎小管刷狀緣，存在于腎臟表層或中間皮質(zhì)的腎單位中，可能與新生兒時期的磷平衡有關(guān)［7］。NPC-Ⅲ幾乎存在于機體所有的組織和細(xì)胞中，起著“管家”的作用，保證細(xì)胞代謝所需要的磷不外流［4，6］。另外，磷在腸道有很少一部分是通過上皮細(xì)胞間隙進入細(xì)胞外液，而磷從細(xì)胞基側(cè)膜轉(zhuǎn)運至細(xì)胞外的機制目前還不清楚。

圖1 鈉磷轉(zhuǎn)運子Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型轉(zhuǎn)運圖［5］

影響因素

飲食中的磷含量 研究證實低磷飲食會導(dǎo)致腎小管100%重吸收磷，高磷飲食則抑制磷的重吸收，該調(diào)節(jié)機制是通過改變腎小管上皮細(xì)胞NPC數(shù)量，且不受甲狀旁腺激素（PTH）和維生素D等激素水平變化的影響［8］。

甲狀旁腺激素（PTH） PTH通過調(diào)節(jié)鈉磷轉(zhuǎn)運子的數(shù)量來改變腎小管對磷的重吸收，急性反應(yīng)可能與鈉磷轉(zhuǎn)運子內(nèi)吞、溶酶體降解有關(guān)，慢性反應(yīng)則與抑制腎小管NPC基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成有關(guān)［9］。PTH還可通過刺激腎臟1α羥化酶，促進1，25羥維生素D3［1，25（OH）2D3］的合成而間接增強鈣磷的吸收［1］。

1，25羥維生素D31，25（OH）2D3可抑制腎臟對磷的排泄，但更重要的是增加腸道對鈣磷的吸收［1］。維生素D作用下的磷酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)在小腸是獨立的、與鈣轉(zhuǎn)運完全無關(guān)的主動運輸過程，并依賴特異的載體磷酸轉(zhuǎn)移蛋白［10］。

成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23） FGF-23是多肽激素成纖維細(xì)胞生長因子家族成員，主要由成骨細(xì)胞分泌，腎臟是其主要的靶器官。研究證實 FGF-23能抑制NPC-Ⅱa、Ⅱc型的表達與合成，促進磷在腎臟的排泄；同時抑制腸道NPC-Ⅱb型的活性，減少Ⅱb型數(shù)量，抑制腸道磷的吸收［11］。FGF-23還能抑制1α羥化酶的基因轉(zhuǎn)錄，減少1，25（OH）2D3的合成，同時增加24羥化酶的合成，促進1，25（OH）2D3降解，間接影響磷代謝［12］。Klotho蛋白是一種與衰老相關(guān)的因子，與FGFR1c協(xié)同作用構(gòu)成了FGF-23受體復(fù)合物，主要表達于遠端腎小管，在甲狀旁腺、垂體和脈絡(luò)叢也可見到該復(fù)合體的表達。當(dāng)飲食中磷含量增加時，體內(nèi)FGF-23的水平增加。血清全段甲狀旁腺素（iPTH）、血鈣和1，25（OH）2D3可能也參與了FGF-23分泌的調(diào)節(jié)［13］。

胰島素 DeFronzo等［14］證實在高胰島素血癥的狗中磷的重吸收量增加，相反給予生長抑素降低血漿胰島素水平后磷的排泄增加，調(diào)節(jié)機制可能與腎小管NPC有關(guān)。

生長激素 在近端腎小管的基膜側(cè)存在生長激素受體，通過激活磷脂酶C的信號途徑產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)，增強NPC對磷的重吸收［5］。生長激素還可促進腎臟合成胰島素樣生長因子1刺激NPC的轉(zhuǎn)運功能，這種效應(yīng)在15 min時即可出現(xiàn)，5h達到高峰［1］。

多巴胺 研究發(fā)現(xiàn)將左旋多巴轉(zhuǎn)換成多巴胺的酶只存在于近端腎小管中，在體外培養(yǎng)的腎臟細(xì)胞中，多巴胺能顯著減少磷的轉(zhuǎn)運，通過多巴胺受體促使鈉磷轉(zhuǎn)運子內(nèi)吞，因此多巴胺有可能是由近端腎小管旁分泌產(chǎn)生、局部調(diào)節(jié)磷代謝的物質(zhì)［15］。

其他 腎小管管腔內(nèi)堿性環(huán)境可以刺激鈉磷轉(zhuǎn)運子的轉(zhuǎn)運，而慢性代酸或呼酸則抑制NPC轉(zhuǎn)運。此外，腎上腺皮質(zhì)激素、血容量的改變等都能引起磷代謝的改變［5］。

CKD患者的磷代謝

CKD患者礦物質(zhì)代謝可發(fā)生明顯改變，常出現(xiàn)高磷血癥、高 PTH血癥、低鈣血癥和低1，25（OH）2D3血癥。在腎功能減退初期，磷潴留可刺激PTH分泌增多，抑制腎小管對磷的重吸收，臨床上并不出現(xiàn)高磷血癥。當(dāng)腎功能進行性減退［腎小球濾過率（GFR）＜20～30 ml/min］時，盡管血PTH升高，但有效腎單位減少，腎小管對PTH的反應(yīng)能力下降，腎臟對磷的排泄發(fā)生障礙，磷在體內(nèi)積蓄，出現(xiàn)高磷血癥。同時，腎臟1α羥化酶減少致使1，25（OH）2D3的合成降低，小腸對鈣的吸收減少，而骨骼對PTH的抵抗更加劇了低鈣血癥的形成。低鈣血癥、低 1，25（OH）2D3血癥、甲狀旁腺對1，25（OH）2D3抑制的敏感度降低以及高磷血癥均可導(dǎo)致高PTH血癥的形成。

越來越多證據(jù)表明，F(xiàn)GF-23也參與CKD患者血磷調(diào)節(jié)，且與低1，25（OH）2D3，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進有關(guān)。早在高磷血癥出現(xiàn)之前，CKD患者就有血FGF-23的升高，隨著GFR的下降，F(xiàn)GF-23進一步升高。當(dāng) GFR＞80 m l/min時，血清1，25（OH）2D3水平和腎小管磷的最大重吸收率與血清FGF-23呈負(fù)相關(guān)；當(dāng)GFR＜30 m l/min時，血FGF-23水平較高，但與尿磷清除無明顯相關(guān)性［16］。由于FGF-23能夠抑制1α羥化酶的活性，它可能是1，25（OH）2D3降低的原因，也可能是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的早期促使因子［17］。關(guān)于FGF-23升高的原因尚不明確，可能與腎臟清除減少、長期維生素D治療及高血磷等諸多因素有關(guān)。大多數(shù)透析患者血清FGF-23的濃度超過正常人的100多倍，是血液透析（HD）患者心血管事件及死亡率的獨立危險因子［18］。

高磷血癥的危害

研究證實血磷升高可以：（1）導(dǎo)致血清中礦物質(zhì)代謝失衡，進而降低了機體調(diào)節(jié)礦物質(zhì)處于溶解狀態(tài)的能力，使礦物質(zhì)沉積的閾值降低，同時增高鈣磷乘積，形成不溶性磷酸鈣，易于在心血管和軟組織內(nèi)沉積［19］；（2）干擾PTH和1，25（OH）2D3代謝，導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良［20］；（3）抑制腎臟1α羥化酶的活性，降低血1，25（OH）2D3水平，誘發(fā)低鈣血癥，刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，促進甲狀旁腺功能亢進。除了這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)外，高血磷也可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生［21］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進又加速骨鹽溶解而釋放更多鈣、磷，從而加重高磷、低鈣血癥和1，25（OH）2D3的缺乏，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂的惡性循環(huán)。

在維持性血液透析（MHD）患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，心、腦血管疾病是其主要死因，而心血管系統(tǒng)的鈣化是造成心血管疾病高發(fā)生率和高死亡率的重要因素之一。其中血磷水平在心血管鈣化的發(fā)生發(fā)展中比血鈣水平更為重要，是預(yù)測冠狀動脈鈣化、頸動脈內(nèi)膜中膜增厚和心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素［22］。此外，高血磷與MHD患者的死亡率密切相關(guān)。Block等［23］回顧性分析了6 407例HD患者發(fā)現(xiàn)，血磷每上升0.32 mmol/L相對死亡危險性增加6%；校正了合并癥、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、營養(yǎng)參數(shù)和順應(yīng)性差等指標(biāo)后，血磷＞2.10 mmol/L的患者與血磷0.78～2.10 mmol/L患者相比，死亡危險性增加27%。高磷血癥促進血管鈣化的機制尚不完全明確，研究表明，除了鈣鹽在骨外軟組織異常沉積外，高血磷還可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞骨橋接素和堿性磷酸酶的表達而促進血管鈣化；高血磷通過NaPi-Ⅲ的作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷升高，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類成骨細(xì)胞，表達參與血管鈣化的選擇性骨相關(guān)蛋白及骨特異性蛋白（如Osteocalcin和Cbfa-1），促進血管鈣化；磷還可直接誘導(dǎo)血管中層平滑肌細(xì)胞凋亡，繼而發(fā)生血管壁鈣化［24］。

CKD患者高磷血癥的治療進展

早在CKD 2期的患者已出現(xiàn)磷潴留，且成為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)病基礎(chǔ)；CKD 3期時，血漿PTH水平開始升高，通常此時血磷和血鈣的水平仍屬正常范圍；CKD 4～5期時，血磷水平出現(xiàn)升高。因此，要控制高磷血癥，必須嚴(yán)密監(jiān)測CKD患者的血磷水平。K/DIGO指南建議CKD 3期患者，血磷每6～12個月監(jiān)測一次；CKD 4期患者，每3～6個月監(jiān)測一次；CKD 5期患者，每1～3個月監(jiān)測一次。當(dāng)生化指標(biāo)出現(xiàn)異?；蜷_始腎性骨病治療后，應(yīng)適度增加監(jiān)測頻率［25］。目前控制高磷的方法主要為以下幾個方面：

重視限磷飲食 一般提倡患者在CKD 2期開始限磷飲食，但依從性很差，國外資料表明僅31%～35%患者能夠配合治療。當(dāng)患者進入CKD 3期甚至CKD 4、CKD 5期時，限磷飲食比較容易實施。然而，為避免MHD患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良，K/DOQI指南推薦蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)＞1.2 g/（kg·d），相應(yīng)磷的攝入量就達到1 000～1 400 mg/d。即使是最嚴(yán)格的限磷飲食，每天仍有600 mg的磷進入體內(nèi)［5］。最近的一項研究表明，降低HD患者蛋白攝入量至0.8 g/（kg·d），同時補充酮酸類制劑，患者的營養(yǎng)狀態(tài)仍然維持良好，且血磷降至正常［26］。因此對于此類患者可采用低蛋白飲食或選用含磷相對少的蛋白質(zhì)，同時補充酮酸類制劑的方法。

磷結(jié)合劑 當(dāng)HD患者飲食控制磷攝入難以達標(biāo)時，就需要磷結(jié)合劑來減少磷從腸道的吸收。鋁鹽因有嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如骨軟化病、腦病、貧血等）已不常規(guī)使用［27］。碳酸鈣是目前中國市場上使用最廣泛的磷結(jié)合劑，但該藥物有增加血鈣的風(fēng)險，在使用活性維生素D治療時尤為顯著。然而，當(dāng)患者存在反復(fù)出現(xiàn)高鈣血癥、血管鈣化、低動力型骨病及低PTH血癥時，不推薦使用含鈣的磷結(jié)合劑［28］。醋酸鈣比碳酸鈣對血鈣水平影響相對小，但醋酸鈣的胃腸道反應(yīng)發(fā)生頻繁，患者的依從性不如碳酸鈣。新型磷結(jié)合劑鹽酸司維拉姆是一種陽離子聚合物。鹽酸司維拉姆的降磷效果不僅與含鈣的磷結(jié)合劑相同，且有降低血脂、減少炎癥、降低尿酸、減少氧化應(yīng)激及改善骨病等作用，不易造成高鈣血癥。一項薈萃分析表明與鈣磷結(jié)合劑比較，鹽酸司維拉姆盡管未改善MHD患者的心血管鈣化程度，但是能降低C反應(yīng)蛋白、堿性磷酸酶及PTH水平［29］。碳酸鑭是另一種新型的磷結(jié)合劑，在胃或十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合，形成不溶性的、不易被消化道吸收的鑭鹽，然而也有文獻報道吸收的碳酸鑭能沉積于肝臟、骨骼、肌肉、腎臟、大腦等，并且為時間依賴性，因此長期服用碳酸鑭的安全性仍未得到評價［27］。一項關(guān)于碳酸鑭和碳酸鈣的研究表明在達到同等降磷效果的基礎(chǔ)上，碳酸鑭和碳酸鈣引起高鈣血癥的比例分別是0.4%和20%，并且該藥的耐受性較好［16］。聚苯乙烯磺酸鑭是最近新推出的磷結(jié)合劑，其與磷的親和力在pH 5～7時，比碳酸鑭高5倍，是目前最好的磷酸鹽結(jié)合劑［30］。近來有研究發(fā)現(xiàn)煙胺能抑制動物小腸上的NPC，從而降低血清磷水平。Sampathkumar等［31］的前瞻性研究證明，煙酸能降低HD患者血清磷水平。因此，煙酸可能成為治療伴有高脂血癥的終末期腎病患者高磷血癥的理想藥物。另外，有臨床試驗發(fā)現(xiàn)，健康志愿者服用考來替蘭后，糞便中磷排泄量明顯增加，可見考來替蘭可能具有磷結(jié)合能力。Locatelli等［32］為評估考來替蘭作為磷結(jié)合劑的有效性和安全性進行了一項隨機雙盲安慰劑對照的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，考來替蘭組血清磷水平較安慰劑組顯著降低，其他的磷結(jié)合劑有鎂鹽、含鐵復(fù)合物等。鎂鹽的磷結(jié)合能力較弱，且有很強的致瀉作用，治療中可誘發(fā)高鎂血癥，因而目前主要應(yīng)用于伴有便秘的患者。含鐵復(fù)合物可以促進消化道排磷、降低血磷而不增加血清鈣和鈣磷乘積，同時可以糾正缺鐵性貧血，但多數(shù)鐵劑的磷結(jié)合效力較低，故未能在臨床推廣應(yīng)用。

透析 當(dāng)患者進入CKD 5期后，透析成為清除磷的方法之一。研究證明，透析前血磷越高、透析膜面積越大、透析頻率越大、透析時間越長、采用血液濾過、透析前PTH水平越高、透析磷的清除越多。透析膜材料、透析緩沖液的種類、血流速度、Kt/V、透析液流速并不能明顯影響透析磷的清除。而年齡越大、血紅蛋白越高，透析磷清除越少［33］。由于磷從細(xì)胞內(nèi)釋放入血的速度遠遠慢于透析過程中磷的清除速度，因此常規(guī)HD對磷的清除是不充分的，平均4h僅能清除700～1 000 mg磷［33］，每周清除2.1～3g磷。持續(xù)性不臥床腹膜透析每天排磷僅為310～320 mg/d，每周清除2.1g左右。假設(shè)透析患者每日攝入的磷為800 mg，那么每周攝入的磷高達5.6g，因此透析清除的磷遠不及攝入的磷總量，透析效果十分有限。每日短時透析（short daily HD，SDHD，5～6次/周，1.5～2.5 h/次）或每天夜間透析（daily nocturnal HD，DNHD，5～7晚/周，6～8 h/晚）均能良好控制血磷到目標(biāo)水平［34］，減少左心室肥大、減少高血壓用藥、改善礦物質(zhì)代謝及生活質(zhì)量，但這些透析方法的實施亦受到多重因素的限制。

小結(jié)：正常磷代謝是維持機體一系列生理功能的重要因素，CKD患者容易出現(xiàn)磷潴留，高磷血癥與各種并發(fā)癥及死亡率密切相關(guān)。對于高磷血癥的治療，不僅僅在于磷水平的控制，必須同時控制血鈣、血PTH及血1，25（OH）2D3水平。根據(jù)最新的K/DIGO指南，建議：CKD 3～4期的患者血鈣磷水平應(yīng)控制在正常范圍內(nèi)（血鈣：8.5～10.5 mg/dl，血磷2.5～4.5 mg/dl），CKD 5期患者血磷應(yīng)盡量接近正常范圍（較K/DOQI推薦的范圍更加嚴(yán)格）；建議對個體的血鈣磷水平共同評估指導(dǎo)臨床治療，而非鈣磷乘積。CKD 3～4期患者PTH的理想水平尚未確定；CKD 5期患者，建議PTH水平維持在正常上限的2～9倍。CKD 3～5期患者，根據(jù)基線維生素D水平和治療干預(yù)措施決定復(fù)查維生素D的頻率，建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的維生素D缺乏和不足。所有治療方案的確定應(yīng)基于病情的動態(tài)變化，而非某一項監(jiān)測數(shù)據(jù)［25］。

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Phosphorusmetabolism and chronic kidney disease

WANGMeng-jing，CHEN Jing
Division of Nephrology，Huashan Hospital，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai200040，China

Phosphorus is an important element in the life of the body in cellular metabolism and structure maintenance.Serum phosphorus is a direct reflection of phosphorusmetabolism.The balance of phosphorus is decided by intestine absorption，kidney excretion，and body usage aswell as a series of regulatory factors.In patientswith chronic renal failure，this balance is broken.Patients often show high phosphorus status due to renal dysfunction and physical changes in endocrine function.Hyperphosphatemia has been proved to be related with renal osteodystrophy，vascular calcification，cardiovascular events incidence and mortality.Sodium phosphate co-transporter is the common channel to determine the phosphate transport in small intestine and renal tubular epithelial cells.It is divided into three subtypes.The impact factors of sodium phosphate co-transporter include diet，PTH，VitD3，F(xiàn)GF-23 and so on.The current means of control of hyperphosphatemia primarily are dialysis，diet restriction，and usage of phosphate binders.At the same time，the levels of serum calcium，PTH，and 1，25（OH）2D3are required to control.The latest K/DIGO guidelines recommend that in CKD3～4，serum calcium and phosphorus levels should be controlled within the normal range（calcium：8.5～10.5 mg/dl，phosphorus 2.5～4.5 mg/dl），while to CKD5 patients，serum phosphate should be as close to normal range.All treatment programs are determined according to the dynamic changes of patients'conditions，rather than a particularmonitoring data.

chronic kidney disease phosphorusmetabolism hyperphosphatemia

2011-08-20

（本文編輯 心 平）

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科復(fù)旦大學(xué)腎臟病研究所（上海，200040）