史明君 綜述 謝紅浪 審校

·腎臟病臨床·

新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用

史明君 綜述 謝紅浪 審校

慢性腎臟?。–KD）患者腎功能惡化，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及鈣磷代謝紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致血管鈣化等心血管疾病，增加CKD患者發(fā)病率及死亡率。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑常含鈣、鋁成分，降低血磷但不良反應(yīng)較多。司維拉姆、碳酸鑭、SBR759、PA21-1、考來替蘭和堿式碳酸鎂鐵等新型磷結(jié)合劑不含鈣、鋁，具有與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑類似的降低血磷作用，卻不升高血鈣，為控制高磷血癥且減少血管鈣化風(fēng)險提供了治療前景。

慢性腎臟病 磷結(jié)合劑

慢性腎臟?。–KD）發(fā)病率逐年增加，用于終末期腎病（ESRD）的醫(yī)療費用不斷增加［1］。心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因，其發(fā)病率是同齡人的20～30倍，青年尿毒癥患者尤為顯著。半數(shù)以上透析患者死于心血管疾?。?］，動脈壁中層鈣化是其進(jìn)展的主要因素之一［2］。

腎功能惡化導(dǎo)致血磷清除障礙［3］，直接或間接使甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加［3-5］，從而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高轉(zhuǎn)化性骨病、囊性纖維化及其他骨骼肌肉疾病。此外還可引起血管和軟組織鈣化，影響心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。目前對CKD患者血磷代謝紊亂的認(rèn)識已超出腎性骨病范疇，即認(rèn)為高磷血癥是增加CKD患者發(fā)病率、死亡率和住院率，是降低生活質(zhì)量及增加治療費用的獨立危險因素［6，7］，因此形成了“CKD相關(guān)礦物質(zhì)和骨病（CKD-MBD）”的概念。

CKD患者均需口服磷結(jié)合劑以減少腸道磷吸收，但傳統(tǒng)磷結(jié)合劑為含鈣、鋁的復(fù)合物，不良反應(yīng)多。近來，不含鈣和鋁的新型磷結(jié)合劑越來越多地應(yīng)用于臨床，本文將對其利弊作一綜述。

血磷調(diào)節(jié)機制

血磷受飲食攝入、腎臟排泄及細(xì)胞內(nèi)儲存量的影響。骨骼是磷的儲存池，不斷與血清磷交換并保持平衡。僅有少部分無機磷（＜1%）分布于血清中，大部分位于細(xì)胞內(nèi)（70%）與骨骼中（29%）。腎功能正常時，腎小球每天濾出大量有機磷酸鹽，其中90%被腎小管上皮細(xì)胞重吸收。腎功能輕度受損時，腎臟濾出磷酸鹽減少，血磷升高，但PTH和成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）等因素使腎小管對磷的重吸收減少，使尿磷排泄量與胃腸道磷吸收量保持平衡，維持血磷穩(wěn)定。隨著腎功能惡化，平衡調(diào)節(jié)機制受損，導(dǎo)致高磷血癥。

FGF-23由成骨細(xì)胞分泌，對維持血磷平衡起重要作用。CKD患者血磷濃度及PTH仍在正常范圍時，F(xiàn)GF-23就已異常升高，且隨著腎小球濾過率估計值（eGFR）進(jìn)一步下降［8］，提示FGF-23是反映早期血磷代謝紊亂的敏感生物標(biāo)志；但隨著CKD進(jìn)展，F(xiàn)GF-23水平仍不斷升高，但此時FGF-23的作用為介導(dǎo)左心室肥大、加速CKD進(jìn)展并增加死亡率。通過口服磷結(jié)合劑和/或抗PTH藥物可以在早期降低FGF-23水平，從而限制其在晚期出現(xiàn)的不良反應(yīng)，改善CKD患者預(yù)后。

CKD患者一旦發(fā)生磷調(diào)節(jié)失衡，只能通過細(xì)胞內(nèi)蓄積或與骨骼、軟組織交換等途徑尋求新平衡。CKD時骨骼是調(diào)節(jié)血磷的重要環(huán)節(jié)，但骨骼異常重建，也可加重高磷血癥。無動力性骨?。ˋBD）時骨轉(zhuǎn)化能力低下，骨骼對礦物質(zhì)攝取能力降低，對高磷血癥調(diào)節(jié)力亦降低。相反，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)可導(dǎo)致骨骼過度溶解吸收，礦物質(zhì)外流，參與高磷血癥的發(fā)生。上述兩種情況均可引起高磷血癥，使骨骼喪失血磷調(diào)節(jié)功能（圖1）。

圖1 高磷血癥病理生理［9］

控制高磷血癥的主要措施包括限制飲食中磷攝入、充分透析、使用磷結(jié)合劑及切除甲狀旁腺等。大多數(shù)患者僅靠控制飲食中磷的攝入難以達(dá)到治療目的，而且，過度控制飲食會造成蛋白質(zhì)攝入不足。

常規(guī)血液透析（HD，2次/周、4 h/次）約每周清除磷1 000 mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于飲食攝入的磷；腹膜透析每周磷的清除量高于HD，也不足以維持血磷平衡。雖然日間短時加夜間緩慢腹膜透析能夠增加磷清除，但價格昂貴難以廣泛應(yīng)用。因此，90%以上透析患者需口服磷結(jié)合劑來控制血磷。

鈣、磷代謝異常與心血管并發(fā)癥

骨骼代償機制受損時，軟組織（包括血管壁）成為礦物質(zhì)沉積的主要部位（圖1）。磷在軟組織異常沉積可增加心血管疾病發(fā)病率及死亡率。

血管鈣化機制復(fù)雜。既往認(rèn)為血管鈣化是與年齡相關(guān)，由鈣磷代謝失衡導(dǎo)致鈣沉積于細(xì)胞和組織間的被動過程。近年來認(rèn)為鈣化是一種類似于骨和軟骨形成的主動過程，表現(xiàn)為血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生骨樣變化，可能分為三步：（1）血管平滑肌細(xì)胞分化為成骨樣細(xì)胞；（2）產(chǎn)生膠原和非膠原的基質(zhì)蛋白；（3）當(dāng)促進(jìn)鈣化的動力（如鈣磷乘積增加，高磷血癥等）超過抑制鈣化因素（如肽球蛋白、基質(zhì)Gla蛋白）的作用，便產(chǎn)生鈣化。

血管鈣化與鈣磷代謝異常有關(guān)。Hruska等［3］通過實驗證實血磷在血管鈣化中起關(guān)鍵作用，不僅介導(dǎo)異位鈣鹽沉積，而且是刺激CKD血管鈣化的信號分子。Mathew等［10］的動物實驗證實，高磷血癥可促進(jìn)血管內(nèi)膜表達(dá)具有鋅指結(jié)構(gòu)的成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子osterix，生成骨形成蛋白2（BMP-2）等，形成類成骨細(xì)胞，引起血管壁鈣化。Davies等［11］在小鼠血管鈣化模型中發(fā)現(xiàn)磷結(jié)合劑能顯著抑制血管鈣化。體外研究還顯示，高鈣條件下，即使血磷正常也可誘發(fā)人血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化［12］。

除增加血管鈣化外，高磷血癥還可通過其他機制參與心血管疾?。?3］：（1）直接增加活性氧引起血管損傷，導(dǎo)致氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能損傷；（2）增加PTH以及FGF23，兩者均可直接導(dǎo)致心血管疾?。唬?）血磷升高可抑制 1，25二羥維生素 D3［1，25（OH）2D3］的合成，引起血管鈣化及心肌疾?。▓D2）。

因此，充分降低血磷而又不導(dǎo)致高鈣血癥是預(yù)防CKD患者血管鈣化、心血管疾病的重要因素。

新型磷結(jié)合劑

司維拉姆 司維拉姆是首個人工合成的非鋁非鈣型磷結(jié)合劑，屬陰離子結(jié)合樹脂，主要成分為鹽酸多聚丙烯胺，高度親水性，口服后在胃腸道內(nèi)膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠。生理pH下其所含胺基幾乎全部質(zhì)子化，通過離子氫鍵與磷酸鹽結(jié)合，在胃腸道不被吸收而隨糞便排出。司維拉姆主要在近端小腸與磷結(jié)合，胃酸抑制劑不降低結(jié)合效率［14］。司維拉姆與鈣鹽降磷作用相似，但不升高血鈣，從而有益于減少血管鈣化。

圖2 高磷血癥導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加可能機制［13］

Meta分析發(fā)現(xiàn)，治療終點時司維拉姆組血磷高于鈣鹽組，但顯著低于安慰劑組［15］。與鈣鹽相比，司維拉姆顯著降低血鈣、升高PTH水平，同時顯著降低碳酸氫根和總膽固醇，但對鈣磷乘積無影響。大樣本透析患者臨床終點研究（DCOR）也顯示司維拉姆與鈣鹽相比對血磷的影響作用相似。有五項臨床研究觀察了司維拉姆對HD患者血管鈣化的影響，其結(jié)果差異較大［16-20］。有研究發(fā)現(xiàn)與鈣鹽相比，司維拉姆能延緩冠狀動脈、主動脈及心臟瓣膜的鈣化過程［17，19］，另有作者發(fā)現(xiàn)司維拉姆或醋酸鈣分別與阿托伐他汀聯(lián)用時延緩冠狀動脈鈣化的作用相似［18］。HD患者分別應(yīng)用司維拉姆和鈣鹽，兩組冠狀動脈鈣化評分（改良的Agatston評分）無顯著差異（P=0.59），Meta分析也顯示司維拉姆不能顯著改善血管鈣化［15］。

DCOR研究共有1 068例維持性血液透析（MHD）患者完成，初步結(jié)果顯示兩組全因死亡率無顯著差異［21］。但在65歲以上患者中，司維拉姆組死亡率和全因住院率低于鈣鹽組，但不能明顯降低心血管疾病相關(guān)住院率。另一項共涉及148例HD患者的研究提示碳酸鈣或醋酸鈣與司維拉姆相比，其校正死亡率較高，但非校正死亡率無差異［22］。對5項隨機研究的Meta分析（共2 429例患者）發(fā)現(xiàn)，司維拉姆與鈣鹽對患者的死亡率無顯著影響，近期兩項Meta分析結(jié)果也支持這一結(jié)論［15］。

Meta分析顯示，司維拉姆組胃腸道不良事件發(fā)生率明顯高于鈣鹽，包括腹脹、腹瀉和便秘等。司維拉姆組和鈣鹽組因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究的比例分別為7.7%和4.8%［21］。

總之，與傳統(tǒng)的鈣鹽磷結(jié)合劑相比，司維拉姆降磷作用類似，卻未減少全因或心血管死亡率風(fēng)險，對血管鈣化及骨骼的作用也尚不明確。但在同等降磷作用下，司維拉姆較鈣鹽能顯著降低血鈣水平，因其不良反應(yīng)較多導(dǎo)致患者依從性較差，間接影響了其降磷效果。

碳酸鑭 三價鑭陽離子與磷有很高的結(jié)合力，碳酸鑭在腸道通過離子鍵與磷結(jié)合形成不溶于水的化合物，其胃腸道吸收少，故不良反應(yīng)少。碳酸鑭主要通過膽汁排泄，少量經(jīng)過腸壁進(jìn)入腸道排泄，經(jīng)腎臟排泄量極少，因此在腎功能不全患者的排泄與健康人群無明顯差異，不會引起鑭蓄積，其對磷的結(jié)合能力與鋁相似，但安全性較高。

大量研究顯示碳酸鑭與碳酸鈣降血磷作用相似，前者顯著降低血鈣及鈣磷乘積，其降低PTH的作用與碳酸鈣無明顯差異。Gonzalez-Parra等［23］對18例CKD 3期且血磷水平正常的患者進(jìn)行了碳酸鑭的前瞻性開放研究，研究對象開始均接受4周的嚴(yán)格限磷飲食，然后加用碳酸鑭治療4周發(fā)現(xiàn)，患者血磷水平無顯著改變，但碳酸鑭顯著減少尿磷排泄，降低血FGF-23水平，提示碳酸鑭具有控制FGF-23的作用，也有益于減少FGF-23相關(guān)心血管并發(fā)癥。

目前尚無研究評估碳酸鑭對血管鈣化的影響。3項小型研究比較了碳酸鑭與碳酸鈣對骨骼組織的作用［24-26］。治療1年后骨活檢顯示，碳酸鑭組總體骨骼轉(zhuǎn)化情況要優(yōu)于碳酸鈣組，后組無動力型骨病發(fā)生率更高。近期Shigematsu等［27］對高磷血癥的血透患者進(jìn)行了為期3年的前瞻性臨床研究，治療期間維持血磷水平在3.5～5.5 mg/dl（1.10～1.78 mmol/L），治療前后行骨活檢、骨組織形態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭治療1年后，2例原有纖維性骨病的患者骨轉(zhuǎn)化恢復(fù)正常，原來正常的患者在3年隨訪中仍持續(xù)正常，2例低轉(zhuǎn)化性骨病的患者病情也得到改善。該研究提示碳酸鑭不僅可以治療高磷血癥，還可改善透析患者腎性骨病。

目前尚未證實碳酸鑭對患者臨床終點事件的影響，未發(fā)現(xiàn)碳酸鑭與鈣鹽在改善骨折、生活質(zhì)量及心血管并發(fā)癥方面有顯著性差異。

碳酸鑭治療組因不良反應(yīng)而退出研究的患者比例高于其他治療組（鈣鹽組）［28，29］，碳酸鑭組高達(dá)14%，而其他藥物組僅4%。雖然碳酸鑭極少被吸收，但隨著時間推移，治療4.5年后骨活檢顯示鑭沉積逐漸增加。隨機研究顯示碳酸鑭的不良反應(yīng)與時間相關(guān)，但目前治療隨訪超過2年的患者數(shù)量極少。因此，有待長期隨訪觀察對碳酸鑭的安全性做出評價。

總之，碳酸鑭的降磷作用與鈣鹽相似，能顯著降低治療末血鈣水平，改善腎性骨病，但對患者臨床終點事件、血管鈣化、骨骼的影響及其安全性有待深入研究。

SBR759 SBR759是由三價鐵離子和淀粉組成的中性、無味無嗅多聚體粉劑，可溶于果汁或飲用水，服用方便，在體內(nèi)能迅速、選擇性與磷緊密結(jié)合。

SBR759的療效已得到肯定。I期臨床試驗［30］對44例HD患者進(jìn)行了不同劑量的隊列研究（最大劑量22.5 g/d）發(fā)現(xiàn)，各組血磷水平均有下降，治療1周后所有患者均達(dá)到K/DOQI的血磷目標(biāo)值（≤1.7 mmol/L），11.25 g/d和15.0 g/d組血磷較基線平均降低了2.1 mg/dl，對鐵蛋白、鐵結(jié)合力無明顯影響。治療組與對照組血糖、PTH、1，25（OH）2D3及低密度脂蛋白（LDL）水平無顯著差異。各組患者均耐受好，主要不良反應(yīng)為大便顏色改變、腹瀉及低鈣血癥。Chen等［31］對SBR759與司維拉姆的安全性和有效性進(jìn)行了隨機、開放研究，根據(jù)血磷水平分別接受不同劑量SBR759或司維拉姆治療，隨后每2周根據(jù)K/DOQI指南推薦的目標(biāo)血磷水平調(diào)整藥物劑量，發(fā)現(xiàn)SBR759組血磷反應(yīng)優(yōu)于司維拉姆組（83%vs54%，P＜0.0001），兩組血鈣濃度均無改變，不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率類似，但SBR759組總體停藥率低于司維拉姆組，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

因此，SBR759有望作為優(yōu)于司維拉姆的非鈣非鋁型磷結(jié)合劑廣泛應(yīng)用，但仍有待更多臨床研究證實。

PA21-1 PA21-1也是一種基于三價鐵離子的磷結(jié)合劑，具有較強的磷結(jié)合能力。開放性研究顯示［32］，CKD 3～4期的非透析患者、MHD患者及健康受試者口服PA21-1（劑量10 g/d，共服用7d）后，前兩組血磷水平均較服藥前明顯降低，未增加機體鐵負(fù)荷?；颊邔A21-1耐受良好，最常見不良反應(yīng)是輕度腹瀉。

考來替蘭（MCI-196） MCI-196也是一種陰離子交換樹脂，與司維拉姆類似，口服后不被吸收，不含鈣鹽，可以吸附腸道膽汁酸，既往用于治療高脂血癥，近來發(fā)現(xiàn)其為一種新型磷結(jié)合劑。

來自意大利的一項共120例HD患者為期3周的研究發(fā)現(xiàn)［33］，與安慰劑組相比，MCI-196治療組血磷顯著降低；各組血鈣變化小且無顯著差異，MCI-196治療組鈣磷乘積顯著降低，并能顯著降低血清全段甲狀旁腺素（iPTH）、總膽固醇及LDL水平。日本一項為期2周的雙盲、安慰劑對照研究中［34］，MCI-196治療組血磷水平較對照組明顯降低，但不影響血鈣水平，血鈣磷乘積、iPTH及LDL均顯著降低。與安慰劑對比，MCI-196不良反應(yīng)發(fā)生率為51.7%（安慰劑組為29.4%），以便秘等消化道反應(yīng)最常見。

故MCI-196有望成為一種新型的磷結(jié)合劑，降低血磷同時不升高血鈣并兼具降低LDL的作用，有助降低CKD患者心血管疾病死亡率。但目前尚有待長期、大樣本的研究證實其安全性及有效性。

堿式碳酸鎂鐵（Fermagate） Fermagate是由英國學(xué)者研制的一種不含鈣鹽的堿式碳酸鎂鐵磷結(jié)合劑，其中的鎂和鐵組成不溶于水的水滑石結(jié)構(gòu)，并呈水晶層狀排列，層與層之間由碳酸鹽聯(lián)合，進(jìn)入體內(nèi)后，碳酸鹽與磷交換，從而降低血磷。體外試驗已證實Fermagate對磷具有高親和力。臨床Ⅱ期隨機、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，F(xiàn)ermagate能顯著降低血磷，但隨著劑量增加，不良反應(yīng)也增多［35］。因此，需要進(jìn)一步研究來證實該藥的有效性及安全性。

小結(jié)：司維拉姆、碳酸鑭等新型磷結(jié)合劑均有良好的降磷作用，并能顯著降低血鈣水平，但其安全性、對患者臨床終點事件以及血管鈣化的影響尚不明確，有待大樣本研究證實，并因其價格昂貴而使用受限。I期臨床試驗顯示，含鐵的磷結(jié)合劑SBR759降磷的療效及耐受性好，價格低廉，有望在臨床廣泛使用，但仍有待進(jìn)一步研究證實。PA21-1、MCI-196和Fermagate等藥物的療效也有待大樣本及長期隨訪證實。

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Novel phosphate binders in chronic kidney disease

SHIMing-jun，XIE Hong-lang
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University of Medicine，Nanjing 210002，China

Chronic kidney disease（CKD）can make kidney function worsening，which in turn leads to the loss of phosphate balance and secondary hyperparathyroidism.The loss of phosphate homeostasis can contribute to cardiovascular diseases caused by vascular calcification，and increase the morbidity and mortality in CKD.The traditional phosphate binders almost contain calcium and aluminum，which have many side effects when the hyperphosphatemia is controlled Sevelamer and lanthanum carbonate are non-calcium-or aluminum-based phosphate binders.They have the same effect in controlling the hyperphosphatemia as traditional agents，and what'smore，they do not result in hypercalcemia，which provide a new future in controlling hyperphosphatemia and at the same time not increasing the risk of vascular calcification.

chronic kidney disease phosphate binders

2011-08-19

（本文編輯 書 實）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210002）