約翰遜

甘精胰島素與癌癥風(fēng)險(xiǎn)

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，關(guān)于來得時(shí)（甘精胰島素）的癌癥風(fēng)險(xiǎn)問題又有了新的數(shù)據(jù)。

之前，在第34屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）上，瑞典隆德大學(xué)腫瘤學(xué)和癌癥流行病學(xué)系教授Hakan Olsson公布了一項(xiàng)研究結(jié)果，該研究把受試者分為甘精胰島素治療組（n=1,499）和二甲雙胍治療組（n=8,075），分析顯示，甘精胰島素組的整體癌癥風(fēng)險(xiǎn)OR值為2.88（95%CI 1.15～6.64），而二甲雙胍組的整體癌癥風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著增加（OR，0.92；95%CI，0.82～1.09）。

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上公布的由來得時(shí)生產(chǎn)公司進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，和其他胰島素相比，甘精胰島素的使用與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。法國里昂國際疾病預(yù)防研究所所長Peter Boyle教授在會(huì)上報(bào)告結(jié)果時(shí)指出，將這項(xiàng)來自瑞典的研究納入薈萃分析后，甘精胰島素組整體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)并不顯著。

“一旦你收集所有可用的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行分析，這種顯著性就會(huì)消失，”他說。

為了證明這個(gè)觀點(diǎn)，Peter Boyle教授進(jìn)行了2次分析，第一次是排除該項(xiàng)瑞典研究的薈萃分析，第二次是納入該項(xiàng)研究的薈萃分析。

Hakan Olsson教授

Peter Boyle教授

第一次的薈萃分析，共納入7項(xiàng)數(shù)據(jù)庫來源的研究（內(nèi)容涉及各種胰島素和所有癌癥的關(guān)系）、10項(xiàng)乳腺癌相關(guān)研究、和5項(xiàng)大腸癌和前列腺癌相關(guān)研究?？傮w而言，第一次薈萃分析共涉及80,000名患者和38萬患者年（patient-years）。

Boyle的研究小組計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)危險(xiǎn)度（SRR）后發(fā)現(xiàn)，和其它胰島素組相比，甘精組整體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低，并且沒有增加乳腺癌、大腸癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

Boyle強(qiáng)調(diào)：“我們并不是說，甘精胰島素對(duì)患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)有保護(hù)作用，但至少可以說，甘精胰島素并沒有顯著增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

具體來說，甘精胰島素組整體的癌癥SRR為0.87（95%CI，0.78～0.96），乳腺癌的SRR為1.08（95%CI，0.92～1.27），大腸癌的SRR為0.80（95%CI，0.61～1.05），前列腺癌的SRR為1.16（95%CI，0.90～1.49）。

第二次瑞典研究被納入后的薈萃分析結(jié)果顯示，乳腺癌的SRR略微上升，低值為1.08（95%CI，0.92～1.27），高值為1.10（95%CI，0.94～1.30），Boyle教授說。

“我們已經(jīng)盡最大努力收集了所有的可用數(shù)據(jù)，并且對(duì)其中任何一項(xiàng)研究都抱著嚴(yán)謹(jǐn)謹(jǐn)慎的態(tài)度，”他說。

不過，他覺得可惜的是，這個(gè)領(lǐng)域仍缺乏質(zhì)量良好的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

“我認(rèn)為，薈萃分析不能取代臨床試驗(yàn)，”西雅圖華盛頓大學(xué)教授Steven Kahn（IDF科學(xué)計(jì)劃委員會(huì)負(fù)責(zé)人）說。他是本次會(huì)議這部分的主持人之一。

“你不能采納一項(xiàng)研究的結(jié)果... ...因?yàn)?，即使結(jié)果顯示甘精胰島素增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)你把一切數(shù)據(jù)都拿過來分析，這種增加的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)消失，”他說。

“當(dāng)研究之間的結(jié)果發(fā)生互相矛盾的情況時(shí)，臨床醫(yī)生會(huì)感到困惑，”美國南加州大學(xué)洛杉磯分校糖尿病計(jì)劃負(fù)責(zé)人Anne Peters教授對(duì)調(diào)查結(jié)果發(fā)表評(píng)論說。

在某些情況下，僅僅一項(xiàng)質(zhì)量較高的RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)），是可以回答有關(guān)藥物安全性和/或療效的一個(gè)具體問題的。一項(xiàng)質(zhì)量較高的RCT可以改變我們治療患者的方式。流行病學(xué)研究（如，這項(xiàng)瑞典的研究）可能會(huì)給出一般建議，但是在證明因果關(guān)系方面是有缺陷的。一項(xiàng)薈萃分析（如，Boyle及其同事進(jìn)行的薈萃分析）的局限性在于所獲得的數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)據(jù)分析方法，”她說。

“眾所周知，2型糖尿病本身會(huì)增加某些類型癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前普遍認(rèn)為，胰島素有潛在的延緩疾病進(jìn)展的作用，包括許多糖尿病并發(fā)癥，也許還有癌癥。除非Olsson進(jìn)行的研究在對(duì)甘精胰島素組和二甲雙胍組進(jìn)行分析之前，先調(diào)整糖尿病病程這個(gè)因素，以及把存在乳腺癌危險(xiǎn)因素（如，肥胖）的受試者作為一個(gè)亞組來分析，否則數(shù)據(jù)的可用性不大，”Peters教授說。

“由于我還沒有研讀過該研究的分析方法和結(jié)果，我只能推測(cè)一下?！?/p>

薈萃分析的結(jié)果是“甘精胰島素和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性不大。但我期待有長期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來告訴我清晰的結(jié)果?！?/p>

Anne Peters教授

Lenore Launer教授

作為一個(gè)醫(yī)生，Peters教授說，她遵循以下原則：“二甲雙胍”對(duì)于2型糖尿病的治療很重要，可以單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療，當(dāng)然也可以和胰島素聯(lián)合治療。肥胖是癌癥和其他許多疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。因此，我總是建議我的病人積極改變生活方式。制定適當(dāng)?shù)陌┌Y篩查指南勢(shì)在必行。還有，我在臨床上也使用甘精胰島素，因?yàn)樗且粋€(gè)長效胰島素，降糖很有效并且有更少低血糖（這是糖尿病患者的一個(gè)嚴(yán)重問題）。我會(huì)盡量讓患者知道所使用的藥物的安全性，當(dāng)有證據(jù)顯示風(fēng)險(xiǎn)大于治療益處時(shí)，我會(huì)調(diào)整我的治療方案?！?/p>

大腦功能和血糖控制

IDF國際糖尿病年會(huì)上，公布了ACCORD（the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study）試驗(yàn)的MIND（Memory in Diabetes）亞組新數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示，在病程長的老年糖尿病患者，血糖控制較差可能是加速大腦功能下降的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

MIND亞組的受試者平均年齡為62歲，“在糖尿病病程在15年以上的患者，大腦總?cè)萘繒?huì)逐年下降，老年癡呆癥的發(fā)病率呈對(duì)數(shù)函數(shù)關(guān)系增加，”美國馬里蘭州國家老齡問題研究所教授Lenore Launer公布了該數(shù)據(jù)。

“MIND試驗(yàn)的受試者的大腦損傷是逐年積累的，和非2型糖尿病者相比，2型糖尿病患者的老年癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，”她在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上說。

MIND試驗(yàn)的研究對(duì)象是長病程的2型糖尿病中老年患者，旨在審查針對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)措施，在減少認(rèn)知能力下降和大腦結(jié)構(gòu)改變方面的有效性，檢測(cè)方法采用MRI。

該研究共納入2,977名來源于ACCORD試驗(yàn)的受試者，1,469人被分配到強(qiáng)化血糖控制組（HbA1c的治療目標(biāo)是低于6%），1,508人被分配到常規(guī)治療組（HbA1c的治療目標(biāo)是7%～7.9%）。

在基線和40個(gè)月后，對(duì)一亞組受試者（n =503）采用MRI檢測(cè)了他們的大腦總?cè)萘浚ㄕJ(rèn)知功能檢測(cè)）。

對(duì)2組受試者的認(rèn)知功能檢測(cè)，在基線時(shí)采用數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試（DSST），在20個(gè)月和/或40個(gè)月后采用MRI檢測(cè)。

基線時(shí)，受試者的平均年齡為62.5歲，47%為女性，糖尿病病程平均為10.4年， HbA1c平均為8.3%，BMI平均為33 kg/m2。

基線時(shí)HbA1c水平較高和DSST評(píng)分較低之間存在相關(guān)性。類似的關(guān)系還存在在糖尿病病程和大腦總?cè)萘肯陆抵g，Launer教授說。

然而，40個(gè)月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，DSST評(píng)分在強(qiáng)化血糖控制組和常規(guī)治療組之間并沒有顯著差異性?！皟山M的DSST評(píng)分都從基線開始下降，但沒有顯著差異性，”她說。

腦容量方面，MRI檢測(cè)結(jié)果明確證明了兩組之間的差異性“非常顯著”，和常規(guī)治療組（-17.7 cm3）相比，強(qiáng)化治療組（-13.0 cm3）的大腦總?cè)萘繙p少的幅度要少（P = 0.0007）。

盡管存在這種差異，但是該結(jié)果并不能表明，強(qiáng)化血糖控制策略對(duì)認(rèn)知功能有益處，Launer教授說。

“雖然強(qiáng)化血糖控制略微能夠延緩腦容量下降的趨勢(shì)，但考慮到ACCORD試驗(yàn)顯示的結(jié)果，這種略微的優(yōu)勢(shì)不能用來作為使用強(qiáng)化治療的證據(jù)，”她說。

ACCORD試驗(yàn)結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制可增加死亡率、低血糖事件和增加體重，并且在心血管方面并沒有顯示整體益處。

Launer教授認(rèn)為，雖然研究顯示兩個(gè)治療組受試者的認(rèn)知功能下降是相似的，但可能無法一直保持這樣的結(jié)果。

“我們假設(shè)，大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化先于認(rèn)知功能下降，那么，隨著時(shí)間的推移，兩組受試者認(rèn)知功能下降的差異性就會(huì)出現(xiàn)，”她說。

有人認(rèn)為，2型糖尿病患者在70歲以前極少會(huì)被檢測(cè)有認(rèn)知功能下降，在70歲以后有些人開始發(fā)生輕度認(rèn)知功能下降或阿爾茨海默氏癥，她解釋說。

研究表明，和認(rèn)知功能穩(wěn)定的非糖尿病患者（每年下降約0.4%）相比，那些最終進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能下降或癡呆癥的患者，在他們約35歲以后大腦總?cè)萘棵磕陼?huì)下降約0.8%。

Launer教授指出：“在我們的研究中，受試者的平均年齡是62歲，強(qiáng)化治療組的大腦總?cè)萘棵磕晗陆?.4%，這個(gè)數(shù)值類似于非糖尿病患者在他們七十多歲時(shí)認(rèn)知功能下降的頻率，而常規(guī)治療組的大腦總?cè)萘棵磕晗陆?.57%”。

當(dāng)被問及對(duì)調(diào)查結(jié)果的看法時(shí)，美國南加州大學(xué)洛杉磯分校糖尿病計(jì)劃負(fù)責(zé)人Anne Peters教授表示：“缺乏血糖控制會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的結(jié)論不足為奇”。

“導(dǎo)致糖尿病患者的認(rèn)知功能下降的原因很可能涉及多因素，這些因素包括血脂異常、高血壓和炎癥，”她說。

“ACCORD試驗(yàn)納入的受試者特征是：有CVD或?qū)儆贑VD高危群體，年齡較大，糖尿病病程較長，基線時(shí)A1c水平較高?？紤]到強(qiáng)化血糖治療的持續(xù)時(shí)間相對(duì)短暫（3年），因此似乎不大可能觀察到逆轉(zhuǎn)甚至防止認(rèn)知功能下降和/或大腦結(jié)構(gòu)變化，”她說。

Peters教授認(rèn)為，最近的研究已經(jīng)表明，糖尿病患者應(yīng)盡早開始治療，盡量使血糖水平接近正常，并盡量多年保持這個(gè)控制水平。

“也許，ACCORD試驗(yàn)無法顯示血糖控制對(duì)患者認(rèn)知功能的益處，或者，強(qiáng)化治療組因增加的低血糖事件而抵消了其在認(rèn)知功能方面的益處?！?/p>

在臨床實(shí)踐中，她說，該研究結(jié)果不應(yīng)該影響到治療策略，“在糖尿病患者，篩查和治療認(rèn)知功能下降仍需要強(qiáng)調(diào)多因素干預(yù)途徑?！?/p>

強(qiáng)化血糖控制與腎臟獲益

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，澳大利亞喬治國際衛(wèi)生研究中心教授John Chalmers公布了一項(xiàng)ADVANCE試驗(yàn)（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation）新數(shù)據(jù)，并為此引起了激烈辯論。

“我想你應(yīng)該遵守該領(lǐng)域的共識(shí)，”丹麥哥本哈根大學(xué)內(nèi)分泌科主任Hans-Henrik Parving嚴(yán)厲抨擊了John Chalmers教授。

Chalmers教授認(rèn)為，強(qiáng)化血糖控制可能可以預(yù)防終末期腎病，該結(jié)果的得出和該研究設(shè)定的一個(gè)獨(dú)特的腎臟終點(diǎn)有關(guān)，正因?yàn)檫@個(gè)“被剝離的”終點(diǎn)，Parving教授進(jìn)行了嚴(yán)厲批評(píng)。

“您對(duì)腎臟終點(diǎn)的設(shè)定很獨(dú)到，我們還都是第一次看到有這樣的終點(diǎn)設(shè)定，”Parving教授在離開講臺(tái)前對(duì)Chalmers教授說，“FDA（美國食品和藥品監(jiān)督管理局）和EMA（歐洲藥品管理局）都認(rèn)為腎臟硬終點(diǎn)應(yīng)包括終末期腎病、腎臟原因死亡和雙倍血清肌酐持續(xù)1個(gè)月。一直以來，這是官方認(rèn)定的并且是所有刊物都使用的腎臟終點(diǎn)。所以，我對(duì)您一開始就把它們分開感到有點(diǎn)困惑。”

由Chalmers教授提出的ADVANCE試驗(yàn)新數(shù)據(jù)顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)腎臟硬終點(diǎn)有影響，腎臟硬終點(diǎn)內(nèi)容包括：新發(fā)微量白蛋白尿，新發(fā)蛋白尿，終末期腎病（ESKD），腎臟原因死亡，雙倍血清肌酐在200 U/L以上。

這項(xiàng)研究共納入11，140名受試者，這些受試者被隨機(jī)分配到以達(dá)美康（格列齊特控釋片）為基礎(chǔ)的強(qiáng)化血糖控制方案（糖化血紅蛋白治療目標(biāo)值低于6.5%）組（n=5，571）和以指南為基礎(chǔ)的常規(guī)治療組（n=5，569）。

研究人員發(fā)現(xiàn)，平均隨訪5年后，強(qiáng)化治療組的新發(fā)微量白蛋白尿顯著減少9%（P=0.012），新發(fā)蛋白尿顯著減少30%（P=0.0004）。

因?yàn)閳?bào)告稱“目前為止，最新數(shù)據(jù)只是以摘要形式出版”，Chalmers教授說，強(qiáng)化治療組的ESKD（被定義為需要透析或腎移植）“非常顯著”減少了65%（P=0.012）。

強(qiáng)化治療組的腎臟原因死亡（研究終點(diǎn)）有改善趨勢(shì)，但風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.85，沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，他報(bào)告說。

強(qiáng)化治療組在以透析、器官移植和腎臟原因死亡為復(fù)合終點(diǎn)上減少36%，但并不顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界意義，他說。

Chalmers教授指出，在雙倍血清肌酐在200 U/L以上的終點(diǎn)上，數(shù)據(jù)“有點(diǎn)出乎意料”。

Hans-Henrik Parving 教授

John Chalmers教授

“不是增加，而是略有下降，強(qiáng)化治療組在雙倍血清肌酐在200 U/L以上的終點(diǎn)上下降15%（HR=1.15），”他說，“這使我們對(duì)雙倍血清肌酐的關(guān)注更密切。”

有129名患者的雙倍血清肌酐大于200 U/L，45名有一過性雙倍血清肌酐，84名的雙倍血清肌酐一直持續(xù)，他說。

Chalmers教授認(rèn)為，結(jié)果“強(qiáng)化血糖控制可以使受試者有腎臟方面的獲益，表明ESKD有可能通過這種途徑獲得預(yù)防。但是該研究的樣本量較小，我們確實(shí)需要進(jìn)行規(guī)模較大的試驗(yàn)來明確強(qiáng)化血糖控制在這方面（包括ESKD和腎臟原因死亡）的療效?！?/p>

雖然接受了Parving教授的批評(píng)，Chalmers教授認(rèn)為該研究設(shè)定的“被剝離的”終點(diǎn)，還是給出了一些有價(jià)值的信息?！爱?dāng)你僅考慮終末期腎病而不考慮腎臟原因死亡時(shí)，強(qiáng)化血糖控制的治療效果是顯著的；當(dāng)你考慮腎臟原因死亡時(shí)，強(qiáng)化血糖控制的治療效果是有統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界意義的。所以我的結(jié)論是，我們需要更大規(guī)模的研究來明確這一點(diǎn)。”

加拿大安大略省漢密爾頓麥克馬斯特大學(xué)教授Hertzel Gerstein發(fā)表評(píng)論說：“強(qiáng)化血糖控制可減少2型糖尿病患者和存在其他心血管危險(xiǎn)因素者的一些嚴(yán)重腎臟結(jié)局。”

胃旁路術(shù)代謝獲益與體重

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的Emilia Hagman報(bào)告了一項(xiàng)瑞典青少年病態(tài)肥胖研究，該研究結(jié)果顯示，盡管術(shù)后2年仍存在肥胖，胃旁路手術(shù)可使肥胖青少年的代謝、炎癥和血管危險(xiǎn)標(biāo)記物水平趨于正常化。

“胃旁路手術(shù)后的代謝益處似乎和體重?zé)o關(guān)，原因可能涉及到GLP-1的釋放，”Hagman說。

該研究是一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究，共納入81名青少年（男性28名，女性53名），年齡在13～18歲（平均年齡為16.5歲），這些受試者在2006年6月～2009年4月間接受了腹腔鏡胃旁路手術(shù)。

該研究的排除條件包括：智力低下，嚴(yán)重抑郁癥，嚴(yán)重飲食失調(diào)和吸毒史。然而，注意力缺陷障礙和輕微精神病患者被納入，并且，事實(shí)上，有80%的受試者有某種程度的精神異常背景，Hagman說。

基線時(shí)，受試者的平均體重為133kg，平均BMI為45.5 kg/m2。

手術(shù)后2年，受試者的平均體重減至89kg，平均BMI為30 kg/m2，仍處于肥胖范圍，但和基線時(shí)相比，平均BMI仍有顯著降低（P<0.001），據(jù)她報(bào)道。

心臟代謝危險(xiǎn)因素方面，空腹胰島素水平下降顯著，從31.7mU/L下降至7.4 mU/L，Hagman說。

此外，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）從4.37%下降至4.17%，空腹血糖水平從5.1 mmol/L下降至4.9 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）從2.6 mmol/L下降至2.0mmol/L，甘油三酯從1.2 mmol/L下降至0.9mmol/L，載脂蛋白B從1.3g/L下降至0.7g/L，C-反應(yīng)蛋白從7.2nmol/L下降至2.5nmol/L，白血細(xì)胞計(jì)數(shù)從8.2×109/L下降至6.5×109/L，血壓從124/78 mmHg下降至117/71mmHg（所有P <0.001）。

同時(shí)，載脂蛋白A從1.13g/L上升至1.33 g/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）從1.09 mmol/L上升至1.37mmol/L（兩者P <0.001）。

Hagman說，我們選擇胃旁路手術(shù)（而不是胃束帶手術(shù)），是因?yàn)槠湓陂L期減肥效果方面表現(xiàn)更好?！拔覀冎?，胃旁路手術(shù)可增加GLP-1的釋放，而胃束帶手術(shù)則對(duì)GLP－1釋放的影響很少；胃旁路手術(shù)后胰島素水平下降很快，而胃束帶手術(shù)在這方面的作用則需要依賴體重下降，胃旁路手術(shù)后2年糖尿病病情逆轉(zhuǎn)者占80%，而胃束帶手術(shù)只有55%，她補(bǔ)充說。

瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院

大約有43%的患者在術(shù)后1～2年內(nèi)體重會(huì)恢復(fù)一些，但這種體重增加并沒有抵消在心臟代謝方面獲得的益處。然而，和體重未增加的患者相比，術(shù)后1～2年內(nèi)體重有一定程度恢復(fù)的患者的平均胰島素水平較高。

胃旁路手術(shù)后患者的一般耐受性良好，生活質(zhì)量（采用Short-Form Health Survey-36進(jìn)行了評(píng)估）也獲得改善，她說。

手術(shù)相關(guān)的不良事件包括：膽囊切除術(shù)后再次手術(shù)（n=7），腹內(nèi)疝（n=2），意外懷孕（n=2），自卑感（n=5），自虐行為（n=2），藥物濫用（n=2），自殺傾向（n=2），飲食失調(diào)（n=2）。然而，最常見的副作用是維生素缺乏，盡管實(shí)施了補(bǔ)充維生素的措施，但還是有55名患者出現(xiàn)了這種情況，她說。

“有一點(diǎn)要記住，病態(tài)肥胖的青少年本身就會(huì)存在心理問題，”她說。

“在整體水平，如果考慮代謝參數(shù)，毫無疑問它們都有所改善，但關(guān)鍵是需要考慮長期結(jié)局，”加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學(xué)肥胖研究與管理主任Arya Sharma 評(píng)論了該項(xiàng)研究。

血糖異常者心血管風(fēng)險(xiǎn)與體重

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，印度陳奈糖尿病研究基金會(huì)教授Deepa Mohan發(fā)布了一項(xiàng)研究，該研究結(jié)果顯示，和血糖正常但肥胖者相比，血糖異常但體重正常者的心血管風(fēng)險(xiǎn)較高。

該研究是CURES試驗(yàn)（the Chennai Urban Rural Epidemiology Study）的一部分，CURES試驗(yàn)是一項(xiàng)共涉及26,001名受試者的大規(guī)模研究。Mohan教授及同事對(duì)該試驗(yàn)的亞組進(jìn)行了（n=2,350）分析，為確定肥胖和心臟代謝參數(shù)之間的關(guān)系，該亞組受試者都已進(jìn)行了糖尿病篩查。

在該亞組中血糖異常非肥胖者有435名（18.5%），血糖異常被定義為：空腹血糖水平至少100mg/dL和/或OGTT 2h血糖值至少140mg/dL。

另外，血糖正常但肥胖的人有392名（16.7%），肥胖被定義為：BMI至少在25kg/m2以上。

血糖異常非肥胖組的平均BMI為22.2kg/m2；血糖正常肥胖組為27.7kg/m2。

和血糖正常肥胖組相比，血糖異常非肥胖組的心血管危險(xiǎn)顯著增加。并且，和血糖正常肥胖組（占38.3%）相比，血糖異常非肥胖組的男性更多（占53.6%），Mohan說。

在血脂異常非肥胖組，經(jīng)調(diào)整年齡、性別、膽固醇、甘油三酯和血壓后，心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)OR值為2.45，她說。

具體來說，和血糖正常肥胖組相比，血糖異常非肥胖組的收縮壓和舒張壓更高（127/77mmHg VS 119/76mmHg），空腹血糖水平更高（130 mg/dL VS 84mg/dL）、糖化血紅蛋白水平更高（7.3%VS 5.6%），總膽固醇水平更高（193 mg/dL VS 178mg/dL），血清甘油三酯水平更高（161 mg/dL VS 129mg/dL），冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生率更高（6.2%VS 1.3%）。

Mohan教授指出，血糖異常和體重正常表型，在亞洲印度裔人群中很普遍，被稱為“亞洲-印度表型”。

“在同一BMI和年齡水平，和白種人相比，亞洲印度人有較高的胰島素抵抗和糖尿病發(fā)病率、更大的腰圍以及更高的心血管疾病危險(xiǎn)，”她說。

研究表明，以BMI為依據(jù)來定義肥胖是不恰當(dāng)?shù)?，加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學(xué)肥胖研究與管理主任Arya Sharma評(píng)論道。

“在同一BMI背景下，可以關(guān)注身體組成成分和脂肪含量，印度人往往有較低的瘦體重，這意味著他們有較高的脂肪含量。此外，脂聯(lián)素水平往往比東亞人口低很多，”他說。

Arya Sharma 教授

Dana Dabelea教授

“如果對(duì)這些血糖異常的非肥胖者進(jìn)行身體組成成分分析，如果結(jié)果顯示有較高的脂肪含量，有更多的內(nèi)臟脂肪和脂肪肝，我不會(huì)感到驚訝?！?/p>

減肥與β細(xì)胞功能

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，捷克布拉格臨床與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)院糖尿病中心教授Hana Kahleova發(fā)布了一項(xiàng)研究，該研究結(jié)果顯示，減肥12周后，2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能可以獲得改善。

該項(xiàng)研究首次證明了，2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能獲得的改善和胰多肽減少有關(guān)。

“這可能是減肥改善β細(xì)胞功能的一個(gè)新機(jī)制。這個(gè)機(jī)制是新的，有助于在治療時(shí)有新的的選擇，”美國科羅拉多公共衛(wèi)生學(xué)院副教授Dana Dabelea評(píng)論道。

這項(xiàng)研究共涉及74名使用口服降糖藥的2型糖尿病患者。平均年齡為56.6歲，平均BMI為35.8 kg/m2，平均糖化血紅蛋白水平為7.7%。

受試者首先接受為期12周的減肥餐（減少500千卡/天），接著接受為期12周的減肥餐（和前12周一樣）和有氧運(yùn)動(dòng)。

在基線、12周后和24周后，都檢測(cè)了胰島素敏感性（使用了正常血糖高胰島素鉗夾），在空腹?fàn)顟B(tài)下和鉗夾試驗(yàn)的高胰島素期間，都檢測(cè)了胃腸肽血漿濃度，評(píng)估了β細(xì)胞功能，胰島素分泌率則根據(jù)C-肽水平用反褶積法(deconvolution) 計(jì)算。

Kahleova教授說，膳食干預(yù)12周后平均減重5.0kg（P=0.001）；在膳食干預(yù)基礎(chǔ)上增加運(yùn)動(dòng)并沒有使體重有顯著改變。

空腹和飲食刺激的血漿葡萄糖和胰島素濃度都有下降。增加運(yùn)動(dòng)階段的葡萄糖水平?jīng)]有顯著變化，但血漿胰島素水平獲得進(jìn)一步下降。

同樣，飲食刺激的C-肽血漿濃度表現(xiàn)下降，增加運(yùn)動(dòng)階段表現(xiàn)進(jìn)一步下降。

此外，外周對(duì)胰島素的敏感性和胰島素分泌增加，飲食刺激的β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性增加26%，增加運(yùn)動(dòng)階段未表現(xiàn)有顯著變化。

“我們還觀察到，膳食干預(yù)階段的胰高糖素樣多肽濃度顯著下降，”Kahleova教授說。其他胃腸肽未表現(xiàn)有顯著變化。

“胰多肽是一種新的標(biāo)記物，研究人員首次證明，在熱量限制的情況下，胰多肽的減少和β細(xì)胞功能改善相關(guān)，”加拿大安大略省漢密爾頓市麥克馬斯特大學(xué)教授John Sievenpiper評(píng)論道。

“但使我更關(guān)注的是，研究結(jié)果顯示了以指南為基礎(chǔ)的膳食干預(yù)可改善β細(xì)胞功能。β細(xì)胞功能對(duì)于2型糖尿病而言確實(shí)是一個(gè)關(guān)鍵問題。任何可以延緩疾病進(jìn)展的措施都是有意義的?！?/p>

果糖與體重增加

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，加拿大安大略省漢密爾頓市麥克馬斯特大學(xué)教授John Sievenpiper發(fā)布了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果顯示，在熱量相同的背景下，果糖不會(huì)引起額外的體重增加。這一結(jié)果挑戰(zhàn)了舊觀念“果糖是引起肥胖的關(guān)鍵”。

美國丹佛科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院腎病及高血壓科主任Richard Johnson教授表示很“擔(dān)心”這項(xiàng)研究結(jié)果，他本人發(fā)表了一篇和該研究結(jié)果相矛盾的文章（The Sugar Fix: The High-Fructose Fallout That Is Making You Fat and Sick）。

“果糖刺激可導(dǎo)致瘦素抵抗，進(jìn)而可影響體重；因此，這不應(yīng)該設(shè)計(jì)為短期觀察或以等熱量飲食為背景。我們首先需要了解生理，”他在接受醫(yī)療媒體（Medscape Medical News）采訪時(shí)說。

雖然承認(rèn)該薈萃分析是短期研究，Sievenpiper教授還是反駁了批評(píng)意見，“在瘦素抵抗方面，我不知道需要多少時(shí)間。我所能提供的是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可用來支持本次辯論的問題?！?/p>

Sievenpiper教授的研究內(nèi)容是人類控制果糖攝入試驗(yàn)相關(guān)的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析。

通過數(shù)據(jù)庫共檢索出1，984篇相關(guān)純果糖（排除果糖含量高的玉米糖漿）文章、31項(xiàng)等熱量背景試驗(yàn)（涉及635名受試者）和10項(xiàng)高熱量試驗(yàn)（涉及119名受試者），研究需符合持續(xù)至少7天的標(biāo)準(zhǔn)。

該薈萃分析結(jié)果顯示，果糖攝入對(duì)體重沒有顯著影響，甚至是在“極端劑量”（104g/day～250 g/day）的情況下也是如此。

他說，“應(yīng)該注意到，這些研究中涉及果糖劑量的平均數(shù)，遠(yuǎn)高于一般人群（當(dāng)然在美國）的攝入量，美國全國健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示這個(gè)平均數(shù)約為49g。”

綜合分析高熱量試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，少至1.5周內(nèi)，果糖攝入會(huì)使體重增加約0.5kg。

“這些研究的問題是，很難理清果糖對(duì)額外體重的貢獻(xiàn)，”他說。

等熱量背景相關(guān)試驗(yàn)只有5項(xiàng)的研究持續(xù)時(shí)間超過12周，而高熱量試驗(yàn)中1項(xiàng)都未出現(xiàn)，這是該薈萃分析的限制性因素，Sievenpiper教授承認(rèn)道，另外，納入的研究中約60%的質(zhì)量也較差。

“需要規(guī)模較大的、研究持續(xù)時(shí)間較長的、質(zhì)量較高的研究來明確這些結(jié)果，”他說。

美國科羅拉多公共衛(wèi)生學(xué)院副教授Dana Dabelea說，“根據(jù)所提供的資料，我本人并不認(rèn)同這一研究結(jié)果?！?/p>

“當(dāng)一個(gè)人開始限制熱量攝入，那么就表示很難有體重增加，因?yàn)榇蠖鄶?shù)體重增加要求正性能量平衡。我們的研究認(rèn)為，果糖可刺激大鼠瘦素抵抗，這可能是果糖刺激體重增加的機(jī)制，體重增加的結(jié)局可能需要很長時(shí)間才能被觀察到，而短期研究可能無法觀察到，”Johnson教授評(píng)論道。

GDM與未來糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，英國萊斯特大學(xué)Kim John 發(fā)布了一項(xiàng)研究，該研究結(jié)果顯示，妊娠期間婦女的種族和使用胰島素情況，可以作為GDM婦女對(duì)將來2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)參考。

John及其同事認(rèn)為，產(chǎn)后糖尿病篩查的依從性相當(dāng)不理想，因此這樣的預(yù)測(cè)因素是很有價(jià)值的。

采用國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)建議的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，是GDM診斷指南上的一個(gè)亮點(diǎn)，可能會(huì)使有2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的GDM患者在數(shù)量上有一個(gè)上升高峰。美國芝加哥西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院教授Boyd Metzger（HAPO主要研究者）認(rèn)為。

“產(chǎn)后糖尿病篩查最關(guān)鍵的問題是依從性差，”他說，“這是一個(gè)普遍存在的問題，是需要克服的巨大障礙。如果我們擴(kuò)大篩查人口，使用IADPSG建議的標(biāo)準(zhǔn)來篩查，那些糖耐量異常程度不太嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)人群將會(huì)受到延誤。因此，針對(duì)女性產(chǎn)后的糖尿病篩查，我們需要一個(gè)新戰(zhàn)略”。

該項(xiàng)回顧性研究共納入396名GDM者，GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)為：首次產(chǎn)檢時(shí)空腹血糖≥5.5mmol/L；和/或，孕24周～28周時(shí)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），OGTT 2h血糖值≥7.8mmol/L。

該項(xiàng)研究的受試者平均年齡是32歲，平均BMI是29.5kg/m2。有一半是白人。

產(chǎn)后篩查預(yù)定在產(chǎn)后6周進(jìn)行，僅189名（47.7%）受試者參加了這部分研究，其中大部分已恢復(fù)正常糖耐量（78%）。也就是說，剩下的22%都有一定程度的糖耐量異?；蛴忻鞔_糖尿病。

具體來說，在這剩下的22%受試者中，有3.2%僅空腹血糖異常，11%僅糖耐量受損，2.1%不僅空腹血糖異常而且糖耐量受損，5.8%有明確2型糖尿病。

John認(rèn)為，如果考慮到妊娠期使用胰島素的情況，那么，和未使用胰島素的患者（34%）相比，使用胰島素的妊娠患者將來發(fā)生2型糖尿病的人數(shù)增加顯著（62%）（P= 0.005）。

就妊娠患者將來的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)而言，任何種族之間的差異，都可以用妊娠期間使用胰島素的差異來解釋，Metzger教授認(rèn)為（他之前已進(jìn)行了這方面的分析）。

Boyd Metzger教授

“妊娠期間，你越接近糖尿病，你將來發(fā)生糖尿病的概率就會(huì)越大。GDM的嚴(yán)重程度依賴于確診的時(shí)間，和種族無關(guān)?！?/p>

GDM與診斷新標(biāo)準(zhǔn)

在2011年IDF國際糖尿病年會(huì)上，發(fā)布了一項(xiàng)意大利研究結(jié)果，該結(jié)果指出，使用更嚴(yán)格的妊娠糖尿?。℅DM）診斷標(biāo)準(zhǔn)后，GDM患病率增加了137%。

由國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)提出的GDM新標(biāo)準(zhǔn)，最近在意大利獲準(zhǔn)使用，該GDM新標(biāo)準(zhǔn)之前已獲美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）認(rèn)同，但美國婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）未作任何表示。

GDM新標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容如下：妊娠首次產(chǎn)前檢查時(shí)，符合單項(xiàng)空腹血糖在92～126mg/dL者；未發(fā)現(xiàn)空腹血糖異常者，在孕24～28周時(shí)行OGTT測(cè)試，符合空腹血糖≥92mg/dL且OGTT 1h血糖≥180mg/dL或OGTT 2h血糖≥153mg/dL者。

以意大利比薩大學(xué)Emilia Lacaria為首的研究團(tuán)隊(duì)，采用了新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)660名妊娠婦女進(jìn)行GDM篩查，篩查結(jié)果和一個(gè)歷史隊(duì)列（使用的是GDM診斷舊標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行了比較。

該研究納入受試者的平均年齡為33歲，18.5%有糖尿病家族史，58%為首次妊娠。

GDM早期診斷中有18名婦女符合GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)；接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）的婦女共有642名，其中有118名婦女符合GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)，其他受試者的糖耐量正常（占79.4%）。

整體來說，共有136名（占20.6%）婦女符合GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)，其中13.2%在GDM早期篩查中檢出，88.8%在孕24～28周時(shí)的OGTT試驗(yàn)中檢出。

另一個(gè)對(duì)比研究（Diabetes Res Clin Pract.2003;62:131-137）使用的是GDM診斷舊標(biāo)準(zhǔn)，共涉及到3，950名婦女。

研究人員比較了這2項(xiàng)研究中GDM患病率的差異性，結(jié)果顯示，和GDM舊標(biāo)準(zhǔn)組（GDM患病率為8.7%）比較，GDM新標(biāo)準(zhǔn)組的患病率高136.8%（GDM患病率為20.6%）。

使用GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)（IADPSG標(biāo)準(zhǔn)）后GDM的患病率顯示急劇增加，一直是大家討論的主題。但是，重要的是要記住，把使用GDM舊標(biāo)準(zhǔn)的隊(duì)列作為對(duì)照，這個(gè)方法本身就有缺陷，美國芝加哥西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院教授Boyd Metzger認(rèn)為。

“在全球范圍內(nèi)，超重和肥胖發(fā)生率在持續(xù)上升，有幾項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，即使我們使用完全相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，GDM的發(fā)生率也會(huì)升高40%～50%，”他說，“背景是不斷變化的，所以不同時(shí)間背景下的事件很難進(jìn)行比較?！?/p>

Metzger教授認(rèn)為，使用GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)后GDM的患病率顯示急劇增加的原因在于，GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)只要求1次檢測(cè)結(jié)果異常，而GDM診斷舊標(biāo)準(zhǔn)要求2次OGTT試驗(yàn)結(jié)果異常。

“在過去的20年中已經(jīng)有幾十篇論文指出，那些檢測(cè)1次結(jié)果異常的患者，也就是之前被認(rèn)為“正?！钡幕颊?，產(chǎn)后的很多不良結(jié)局和GDM患者類似?！?/p>