瓊斯

病例介紹

一位17歲的女性患者被送至我院，對其1型糖尿病的診斷進行再評估。該患者曾于15周齡時因乏力、不適3天就診。體格檢查示：呼吸頻率增快、心動過速及脫水。實驗室檢查示：血糖濃度41mmol/L，嚴重代謝性酸中毒（pH<7.0，正常值7.35～7.45），堿剩余-27mmol/L（正常值-2～2mmol/L），尿酮強陽性（＞80mg/dl）。患者既往無疾病史，孕齡41周，出生體重3.17kg。當時診斷為酮癥酸中毒，1型糖尿病?；颊邿o糖尿病家族史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史。

患兒接受糖尿病酮癥酸中毒的標準靜脈療法后恢復良好，開始使用每天兩次的預混胰島素皮下注射治療，隨后兒童期一直持續(xù)胰島素治療。胰島素劑量為每日0.7～1.3U/Kg。患者兒童期HbA1c水平持續(xù)于8%～10%，血糖控制不佳，經(jīng)常發(fā)生中度至重度低血糖反應?；颊叽嬖谳p度發(fā)育遲滯，5歲時被發(fā)現(xiàn)運動能力發(fā)展落后。同年腦電圖檢查顯示癲癇部分性發(fā)作，符合肌陣攣性癲癇的診斷。7歲時，認知能力評估提示患兒存在學習障礙、注意力受限、語言能力發(fā)展遲緩、空間視覺能力差及協(xié)調能力差?；純壕妥x于普通學校但需要額外輔助。

本次就診檢查結果示，患者血清C肽水平不可測，GAD抗體陰性。新生兒糖尿病診斷性分子遺傳學檢查結果示KCNJ11基因的59＞M突變雜合子，此基因編碼ATP-敏感性鉀離子內(nèi)流通道11（KATP通道）的亞單位Kir6.2。

遂開始磺脲類治療，采用格列本脲，起始劑量每日0.1mg/kg，每日漸增，10天后劑量為每日1mg/kg。胰島素用量顯著減少，僅在患者出現(xiàn)高血糖癥狀時應用，4周后完全停用胰島素。停用胰島素治療而采用磺脲類治療6個月后，患者血糖控制得到顯著改善，HbA1c水平由之前的8.7%降至6.1%（圖1）。

除療程開始最初兩天出現(xiàn)輕微腹瀉外，格列本脲治療無其他副作用。格列本脲治療后，患者未出現(xiàn)需要他人幫助的低血糖癥狀，且所需血糖監(jiān)測頻率顯著降低。格列本脲治療前3個月及治療后20個月的認知能力評估顯示其運動能力、執(zhí)行指令能力及記憶力輕度增高。磺脲類治療20個月后，患者血糖控制仍保持良好，HbA1c水平持續(xù)低于6.1%，且無低血糖發(fā)生，而格列本脲劑量已漸減至每日0.6mg/kg（每日分兩次服用）?，F(xiàn)每四個月對病人進行一次隨訪，內(nèi)容包括評估血糖控制情況、檢查可能的糖尿病相關并發(fā)癥及認知能力評估。

診斷討論

患者的酮癥酸中毒、C肽水平不可測及需要完全胰島素替代治療提示顯著的胰島素缺乏情況。對于大多數(shù)此類患兒，醫(yī)生會依上述臨床癥狀得出1型糖尿病的診斷結論。在診斷為1型糖尿病17年后的此次檢查中發(fā)現(xiàn)的GAD自身抗體陰性并不足以否定1型糖尿病的診斷。若在初診為1型糖尿病時立即進行多種自身抗體檢測，陰性結果可能成為證明患者并非1型糖尿病的證據(jù)。然而，確實有小部分具1型糖尿病臨床特征（約10%～15%）的患者抗體檢查結果呈陰性，且在診斷后檢測陽性率逐漸隨病程發(fā)展顯著降低。

本例患者需要對1型糖尿病的診斷進行再評估的關鍵原因是患者在出生6個月內(nèi)被診斷為1型糖尿病。之前關于HLA類型確定、自身抗體檢測及分子遺傳學檢測結果均顯示6月齡前發(fā)病的1型糖尿病極少（＜1%）。大部分6月齡前被診斷為糖尿病的患者為新生兒糖尿病而非1型糖尿病（圖2）。

由已知單基因突變引起的新生兒糖尿病患兒約95%在出生6個月內(nèi)得以診斷，約3%于生后6～12個月內(nèi)得以診斷。以上數(shù)據(jù)說明，對所有在出生6個月內(nèi)及6～12月齡診斷為1型糖尿病而胰島自身抗體檢測為陰性的患者，均應進行新生兒糖尿病相關的分子遺傳學檢測。

新生兒糖尿病

多種與β細胞發(fā)展相關的基因的突變均可導致新生兒糖尿病的發(fā)生。不同的基因突變引起不同的糖尿病表型及胰腺外表現(xiàn)特征（表1）。

其中，最主要的臨床亞型為暫時性新生兒糖尿?。═NDM）及永久性新生兒糖尿?。≒NDM）。前者的糖尿病癥狀可自行緩解，而后者自診斷起即需要持續(xù)治療。

大多數(shù)（70%）TNDM患者染色體6q24區(qū)存在印記基因異常，這些患者通常出生體重明顯減輕（中位數(shù)為2.0kg），生后1周內(nèi)出現(xiàn)高血糖癥狀，但很少發(fā)生酮癥酸中毒。對于此類患者，一般在糖尿病自行緩解前只需要使用約12周胰島素治療。超過半數(shù)的TNDM患者發(fā)生糖尿病復發(fā)，通常發(fā)生于20～40歲階段，且起初能以口服藥控制。25%TNDM患者存在編碼β細胞的基因（KCNJ11或ABCC8）突變，較染色體6q24區(qū)基因突變患者，他們發(fā)病較晚（生后4～20周），宮內(nèi)發(fā)育遲滯程度較輕（出生體重中位數(shù)為2.6kg）。

PNDM最主要的發(fā)病原因亦為編碼β細胞的基因KCNJ11（31%）或ABCC8（10%）突變，及胰島素原(INS)(12%)基因突變。PNDM患者通常于出生后1月內(nèi)顯現(xiàn)糖尿病癥狀，且出生體重中位數(shù)輕度減低（2.6kg）。從臨床表型區(qū)分PNDM的遺傳病因非常困難，除非出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表型，后者可基本排除INS突變的可能性。PNDM罕見的隱性病因在同族聯(lián)姻夫妻的后代中頻率顯著增加。Wolcott-Rallison綜合征由EIF2AK3基因突變引起，臨床表現(xiàn)包括肝衰竭、腎衰竭及骨質異常等胰腺外表現(xiàn)。

分子遺傳病因學為疾病的臨床病程及最佳治療方案提供了重要信息，因此對每個診斷為糖尿病的不足6月齡的患兒均應積極進行分子遺傳學檢查，而不僅是等待臨床癥狀的進一步發(fā)展顯現(xiàn)。檢查的首要任務是檢測最常見的病因，特別是當結果可能影響治療方案時。若患兒在出生2周內(nèi)被診斷為糖尿病，首先應對KCNJ11、ABCC8及INS進行測序，同時應對染色體6q24區(qū)進行檢測。

KATP離子通道突變

此例患者編碼KATP通道Kir6.2亞單位的KCNJ11基因發(fā)生突變。具有KCNJ11基因突變的患者常在生后4～20周內(nèi)發(fā)生酮癥酸中毒。KCNJ11基因突變的另一特征是運動功能、語言能力及學習能力的發(fā)育遲滯。KATP離子通道于大腦、神經(jīng)、肌肉及胰腺β細胞處表達。約20%的Kir6.2亞單位變異患者及5%由ABCC8基因編碼的SUR1亞單位變異患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。行走及語言能力發(fā)育遲滯、學習困難及注意力持續(xù)時間短是發(fā)育遲滯的最常見特征性表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的程度在不同患者間存在差異。DEND綜合征（developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes/發(fā)育延

遲、癲癇和新生兒糖尿?。┮辉~被用來描述神經(jīng)系統(tǒng)受累最嚴重的患者，他們童年時期通常無法行走、說話，1歲前出現(xiàn)癲癇全面性發(fā)作，腦電圖顯示高峰節(jié)律紊亂。另外一些病人，如本例患者，發(fā)育遲滯程度較輕，癲癇發(fā)作頻率較低，通常表現(xiàn)為較輕的部分性發(fā)作，且生后1年內(nèi)不顯現(xiàn)癥狀。這些癥狀被稱為中度DEND綜合征。大多數(shù)中度DEND患者存在59V＞M基因突變。

圖1 患者由胰島素治療（每日0.7U/kg）改為磺脲類治療（格列本脲每日0.6～1.0mg/kg）前后的HbA1c水平

圖2 18月齡前非短暫性糖尿病中永久性新生兒糖尿病與1型糖尿病比例

表1 新生兒糖尿病臨床特征

治療

對早期診斷為1型糖尿病的患者進行再評估，考慮其是否為新生兒糖尿病患者的重要原因是KATP離子通道突變將使治療方案發(fā)生極大改變。90%因KCNJ11突變所致糖尿病的患者采用磺脲類藥物治療后可成功停止胰島素治療。血糖水平得到良好控制，平均HbA1c水平由磺脲類治療前的8.1%降至治療后12周時的6.4%，且低血糖發(fā)生率并無增加。由ABCC8基因突變所致糖尿病患者對磺脲類藥物治療的反應相似。對于大多數(shù)患者，醫(yī)生建議使用格列本脲，其效果可能優(yōu)于其他磺脲類藥物?；颊叩母窳斜倦逅鑴┝恳话愦笥?型糖尿病患者，Kir6.2相關新生兒糖尿病的格列本脲所需劑量中位數(shù)為每日0.45mg/kg。對于本例患者，血糖控制隨藥物治療時間延長而逐漸改善，且藥物劑量可逐漸減少。治療中可能發(fā)生暫時性腹瀉，但其他副作用極少見。即使至嬰兒期之后多年（如本例）方采用磺脲類藥物治療，神經(jīng)系統(tǒng)功能仍可得到部分改善。但神經(jīng)功能的最佳恢復需要盡早開始磺脲類藥物治療，最好于出生后6月內(nèi)即開始。

結論

本病例說明分子遺傳學的相關進展對于病人的診斷及治療可產(chǎn)生重要影響。出生后6個月內(nèi)初診為1型糖尿病的患者應該接受分子遺傳學檢測的再評估，因為出生后6個月內(nèi)的糖尿病為新生兒糖尿病而非1型糖尿病。不論現(xiàn)年齡大小，所有出生后6個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病癥狀的患者均應接受新生兒糖尿病常見單基因突變病因學檢查。缺乏β細胞自身免疫標識、于出生后6個月～12個月內(nèi)診斷為1型糖尿病的患者亦應接受檢查。通過磺脲類藥物治療替代胰島素注射治療，大多數(shù)Kir6.2或SUR1亞單位突變所致新生兒糖尿病患者的血糖控制將得到改善。