王 霞(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 100069)

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，并與肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)[1]。據(jù) WHO統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)約20億人感染過HBV，其中3～4億為慢性HBV感染者，每年約有60萬 HBV感染者死于肝硬化或肝細(xì)胞癌。2005年《中國慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制或消除乙肝病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間[2]。因此，抗病毒治療是慢性乙型肝炎的首選治療方法，目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥主要包括干擾素(IFN)和核苷類抗病毒藥，其中核苷類抗病毒藥因口服方便，抑制病毒作用強(qiáng)和患者依從性好等特點(diǎn)在臨床廣泛應(yīng)用。我院是一所以治療肝病為主的三級(jí)甲等專科醫(yī)院，為了解我院核苷類似物的藥物利用情況，筆者對2007—2009年我院核苷類抗病毒藥應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，旨在分析其用藥特點(diǎn)及發(fā)展趨勢，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

回顧性調(diào)取我院HIS系統(tǒng)中2007—2009年核苷類抗病毒藥消耗的相關(guān)數(shù)據(jù)信息，包括藥品名稱、藥品劑型、藥品規(guī)格、消耗數(shù)量和銷售金額等，同一通用名不同商品名的藥品合并計(jì)算，并用Excel表格進(jìn)行信息數(shù)據(jù)的匯總統(tǒng)計(jì)。根據(jù)《新編藥物學(xué)》(第16版)(無收載藥品以藥品說明書為準(zhǔn))確定各藥品的限定日劑量(DDD)，以藥品的使用量除以DDD，求得該藥的用藥頻度(DDDs)，DDDs越大，說明藥物的使用頻率越高。用藥總金額除以 DDDs，求得該藥的日均費(fèi)用(DDC)，可作為用藥費(fèi)用方面的參考指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 2007—2009年我院核苷類抗病毒藥的銷售金額及占全院藥品銷售金額的比例

我院核苷類抗病毒藥應(yīng)用呈現(xiàn)逐年上漲趨勢，銷售金額比例始終維持在全部藥品銷售金額的17%左右，見表1。

表1 2007—2009年我院核苷類抗病毒藥使用金額(萬元)、增長率(%)及占化學(xué)藥總金額的百分比(%)Tab 1 Consumption sum(10 000 Yuan)and growth rate(%)of nucleotide antiviral drugs in our hospital and its proportion(%)in the total consumption sum of chemical drugs during the period 2007-2009

2.2 2007—2009年我院核苷類抗病毒藥各品種銷售金額及構(gòu)成比

阿德福韋酯和恩替卡韋銷售金額比例居多，占到35%以上，且3年間呈現(xiàn)穩(wěn)定增長趨勢，見表2。

表2 2007—2009年我院核苷類抗病毒藥品種銷售金額(萬元)及構(gòu)成比(%)Tab 2 Consumption sum(10 000 Yuan)and constituent ratio(%)of nucleotide antiviral drugs in our hospital during the period 2007-2009

2.3 2007—2009年我院核苷類抗病毒藥各品種用藥頻度排序

2007—2009年間阿德福韋酯和恩替卡韋用藥頻度始終居前2位，反映出臨床醫(yī)師選擇這2種藥品的傾向性高，是目前我院核苷類抗病毒藥的首選藥物，見表3。

3 討論

3.1 核苷類抗病毒藥治療逐漸被臨床認(rèn)可

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。核苷類抗病毒藥具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，藥物進(jìn)入體內(nèi)后首先磷酸化為三磷酸鹽或二磷酸鹽形式，然后取代HBV復(fù)制過程中聚合酶鏈延長所需的結(jié)構(gòu)相似的核苷，從而終止鏈的延長，達(dá)到抑制 HBV-DNA復(fù)制的目的。由表1可見，我院2007—2009年核苷類似物銷量逐年增加，銷售額占全部藥品銷售額的比例較穩(wěn)定，始終保持在17%左右，符合2005年12月10日我國正式頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》中明確提出抗病毒治療是慢性乙型肝炎的首選治療方法的理念，說明慢性乙型肝炎抗病毒治療的重要性逐漸被醫(yī)生及患者所接受。

表3 2007—2009年我院核苷類抗病毒藥各品種DDD、DDDs及其排序Tab 3 DDD and DDDs of different kinds of nucleotide antiviral drugs in our hospital during the period 2007-2009 and their ordering

3.2 拉米夫定耐藥致病毒變異，使用金額呈現(xiàn)逐年下降趨勢

拉米夫定是1998年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，1999年在我國上市使用，我院于2002年應(yīng)用于臨床，曾因療效確切，無其他替代品，成為2006年前應(yīng)用最多的抗HBV核苷類似物。但隨著該藥易產(chǎn)生耐藥性即導(dǎo)致HBV的YMDD變異，其使用呈現(xiàn)逐年下降趨勢。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，YMDD變異常發(fā)生在用藥6個(gè)月后，且隨著繼續(xù)治療時(shí)間的延長則變異發(fā)生率增高。初次拉米夫定治療1年時(shí)，YMDD變異發(fā)生率為14%，2年、3年和4年發(fā)生率分別為38%、49%和66%[3]。且停藥后病毒學(xué)和生化指標(biāo)反跳，也降低了其臨床使用價(jià)值。由表2可見，我院2007—2009年拉米夫定的使用金額構(gòu)成比只占核苷類似物構(gòu)成比的13%左右。因此高耐藥性及相繼上市的新品種的使用，是導(dǎo)致其使用量逐年下降的主要原因。

3.3 阿德福韋酯使用居首位

阿德福韋酯是繼拉米夫定后第2個(gè)上市的核苷類似物，是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物，它是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是通過直接抑制DNA多聚酶和鏈終止作用來抑制HBV復(fù)制，由于它作用于DNA多聚酶的不同靶點(diǎn)，抗病毒作用位點(diǎn)與拉米夫定不同，因此阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥性。且阿德福韋酯本身含有磷酸基，在轉(zhuǎn)化為阿德福韋酯聚合酶過程中，不依賴于核苷酸酶，因此阿德福韋酯在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性，可以用于拉米夫定耐藥后的繼續(xù)抗病毒治療。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果表明，阿德福韋酯對HBV野毒株和YMDD變異株均有活性[4，5]?？勺鳛閷追蚨退幉《靖腥镜难a(bǔ)充、替代辦法。由表2和表3可見，我院2007—2009年間阿德福韋酯的使用金額構(gòu)成比始終居首位，分別為42.65%、40.46%和38.78%，且該藥在同類藥物中DDC較低，DDDs最高，是目前我院核苷類似物的首選藥物。但由于本品長期應(yīng)用會(huì)引起腎毒性，因此對腎功能不全患者應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，調(diào)整用藥劑量。

3.4 恩替卡韋的多位點(diǎn)作用，凸顯強(qiáng)效

恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物，具有很強(qiáng)的抗HBV作用，對HBV-DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和 DNA正鏈合成等3個(gè)階段具有抑制作用，它是目前上市的核苷酸類似物中抗病毒作用最強(qiáng)的藥物。由于它需要同時(shí)多個(gè)位點(diǎn)置換才能產(chǎn)生臨床耐藥，因此在核苷類藥初治患者中的長期治療累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率也是最低的。Shim等[6]報(bào)道應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化初始抗病毒治療患者，12個(gè)月時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率近90%。且隨訪顯示，長期治療可維持HBV-DNA抑制，無病毒學(xué)反彈或耐藥的發(fā)生。恩替卡韋治療核苷類藥物初治患者1～5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為0.2% ～1.2%，同時(shí)恩替卡韋耐藥需要有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的背景，當(dāng)患者在恩替卡韋治療前已有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換，只需再出現(xiàn)一個(gè)恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)置換就能產(chǎn)生耐藥，恩替卡韋在拉米夫定失效患者中的耐藥發(fā)生率會(huì)明顯增加，因此對于初治患者恩替卡韋可作為首選藥物使用。由表3可見，恩替卡韋DDC值最高，且核苷類似物應(yīng)用需長期服藥，用藥期間不能隨意停藥的特殊性，將會(huì)限制部分經(jīng)濟(jì)困難患者的應(yīng)用。根據(jù)臨床的使用經(jīng)驗(yàn)，對于經(jīng)濟(jì)條件比較優(yōu)越的患者，建議應(yīng)用核苷類抗病毒藥宜首選恩替卡韋。

3.5 替比夫定不良反應(yīng)應(yīng)引起關(guān)注

替比夫定于2007年2月14日在中國上市，是第4個(gè)批準(zhǔn)上市的核苷類似藥物，有很強(qiáng)的抑制 HBV復(fù)制的活性，對HBeAg陽性患者可以加速 HBeAg血清轉(zhuǎn)換，停藥后持久應(yīng)答率較高，安全性良好，是FDA唯一認(rèn)可的妊娠B類藥物。但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，已有替比夫定單獨(dú)治療發(fā)生周圍神經(jīng)病變的報(bào)道。2008年2月14日，歐洲藥品管理局(EMEA)發(fā)布信息，建議替比夫定的說明書中加入新的警告，警示醫(yī)生慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，并觀察到使用替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)用周圍神經(jīng)病變增加的風(fēng)險(xiǎn)。我院患者在服用該藥過程中也出現(xiàn)多例周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)，目前已引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。由表3可見，我院2007—2009年年替比夫定使用金額構(gòu)成比和DDDs一直為最低，可能與我院臨床醫(yī)生在選擇用藥時(shí)考慮該藥所致的周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)有關(guān)。建議臨床在用藥中應(yīng)密切監(jiān)測血肌酶，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)論

慢性乙型肝炎的抗病毒治療是一個(gè)長期的治療過程，隨著核苷類似物的廣泛應(yīng)用，其抗HBV功效已在臨床獲得證實(shí)，但耐藥變異仍是目前面臨的最大難題。為了提高療效，降低耐藥率，規(guī)范合理使用核苷類似物將是慢性乙型肝炎抗病毒治療的關(guān)鍵。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況和藥物特點(diǎn)，優(yōu)化抗病毒治療方案，抗病毒初始治療宜選擇兼具高效和高耐藥基因屏障低耐藥發(fā)生率的抗病毒藥單藥治療，或初始治療選擇沒有交叉耐藥的2種以上抗病毒藥聯(lián)合治療，并進(jìn)行臨床耐藥管理，采取預(yù)防耐藥、預(yù)測耐藥和早期的救援治療，以減少或延緩耐藥變異的發(fā)生。

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[6]Shim JH，Lee HC，Kim KM，et al．Efficacy of entecavir in treatment-naive patient s with hepatitis B virus B related decompensated cirrhosis[J]．J Hepatol，2010，52:176.