韓 潔 黃 英 王?？?楊方方 王 瑩 劉恩梅

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸中心,重慶400014)

過敏性哮喘是具有氣道高反應性的慢性氣道炎癥,反復發(fā)作是其特點之一。如何才能獲得穩(wěn)定而顯著的療效始終困擾著人們。近年來,特異性免疫治療被認為是一種既具有病因治療同時還起預防作用的方法而受到人們越來越多的關注,特別自標準化免疫制劑問世以來,被越來越多地應用于臨床。我院哮喘中心自從2005年開展標準化免疫治療以來,已治療過敏性哮喘并(或)過敏性鼻炎患兒600余例,積累了豐富的臨床經(jīng)驗,既往研究觀察發(fā)現(xiàn)其短期內(nèi)(25周)即可對哮喘兒童的肺功能、血清抗體指標、臨床癥狀評分等都有較好的療效[1,2]。由于標準化免疫治療在療程中的時間間隔不同,后期維持治療階段注射間隔時間較長(1次/8周),因此存在此階段是否仍能維持較好的療效,并且長期治療的療效是否穩(wěn)定等問題。為了探討這一問題,特將本哮喘中心持續(xù)觀察的標準化脫敏治療已滿兩年的患兒進行了分析總結。

1 資料與方法

1.1 對象 我院哮喘中心門診2007年8月到2009年1月就診的穩(wěn)定期輕-中度哮喘患兒133例(依據(jù)1998年全國兒科呼吸病會議修訂標準確診與分度[3])。其中男性91例,女性42例;年齡平均(8.5±2.2)歲。入選病人符合如下標準:(1)年齡5～14歲;(2)典型的常年性支氣管哮喘的病史,伴或不伴過敏性鼻炎;(3)屋塵螨或粉塵螨提取物皮膚點刺試驗陽性+++以上(皮膚點刺液由ALK-ABELLó公司提供);(4)穩(wěn)定期輕-中度病人,FEV1≥80%預計值;(5)未規(guī)律使用吸入糖皮質激素,4周內(nèi)未使用過全身性糖皮質激素(包括口服、靜脈給藥等)。排除標準:(1)患自身免疫性疾病或心血管病;(2)重度哮喘的病人;(3)過去曾進行免疫治療。

1.2 方法及試劑

1.2.1 免疫治療方案[1]采用標準化屋塵螨變應原制劑(丹麥ALK-ABELLó公司生產(chǎn))治療,分為起始治療階段和維持治療階段。在起始治療階段每周注射1次,濃度從1號瓶(1×105SQ-U/L)逐漸加量至4號瓶(1×108SQ-U/L),每三周濃度遞增一個瓶號。第1次注射1號瓶0.2 ml,第 2次0.4 ml,第3次0.8 ml;第4次更換成2號瓶(1×106SQ-U/L)0.2 ml,第5次0.4 ml,第6次0.8 ml;第7次更換成3號(1×107SQ-U/L)瓶 0.2 ml,第8次0.4 ml,第9次0.8 ml;第10次換成4號瓶(1×108SQ-U/L)注射0.1 ml,此后維持4號瓶的濃度,每次遞增0.1 ml,最后達1.0 ml。起始治療階段一般需19周。起始階段達到最大耐受劑量即維持劑量。達到維持劑量后,分別隔2周、4周、6周注射,最后維持每8周注射一次,總療程3～5年。治療過程中根據(jù)病情需要使用小劑量吸入糖皮質激素(≤200μg/d),支氣管擴張藥等。一共有113名患兒完成2年治療。

1.2.2 過敏原皮膚點刺試驗 采用13種標準化變應原皮膚點刺液:粉塵螨、屋塵螨、熱帶螨、狗毛、貓毛 、德國小蠊 、美洲大蠊、霉菌 Ⅰ 、艾蒿 、霉菌 Ⅵ 、豚草、花粉Ⅳ、花粉Ⅰ ,陽性對照液組胺(10 mg/ml)、陰性對照液生理鹽水和一次性點刺針(丹麥ALKABELLó公司提供)。

其反應級別由變應原及組胺所致風團和紅暈直徑比而定,風團和紅暈的尺寸=(最小橫徑d+最大橫徑D)/2,d與D成直角。皮試指數(shù)(skin index,SI)=過敏原直徑/組胺直徑?！?”(0級)=0.0≤SI＜0.25,“+”(1級)=0.25≤SI＜0.5,“++” (2級)=0.5≤SI＜1.0,“+++” (3級)=1.0≤SI＜2.0,“++++”(4級)=2.0≤SI。注意要先觀察陰性對照有無反應,若陰性對照有反應,應在點刺陽性直徑中減去陰性直徑。

1.2.3 肺功能測定 采用德國耶格公司Master-Scope肺功能檢測儀,由肺功能技師專人操作。在治療前與治療兩年后分別檢測病人肺功能,檢測項目主要包括:用力呼氣量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流速(PEF)、剩余肺活量的75%時的呼氣流速(MEF75)等。

1.2.4 最大呼氣峰流速值(PEFR) 每次注射前用峰流速儀(北京吉納高新醫(yī)療器械有限公司)檢測患兒當時PEFR,每次連續(xù)測定3次,取最大值。

1.2.5 總IgE水平檢測 通過北京天石醫(yī)療用品制造所的SM-3自動化酶免分析儀采用免疫散射比濁法定量檢測血清中的總IgE水平。免疫球蛋白E酶免疫檢測試劑盒購于美國BIOCHECK公司。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。過敏原種類計數(shù)及肺功能各項指標用±s表示,均采用配對資料的 t檢驗;過敏原分類皮試指數(shù)各等級用構成比表示,血清總IgE用M(Q)表示,均采用配對資料的秩和檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 過敏原皮試指數(shù)檢測 過敏原種類總數(shù)治療前為(4.06±1.72)個,治療后為(3.41±1.16)個,較前明顯減少(t=-2.449,P＜0.05)。

SI屋塵螨和粉塵螨各等級的構成比治療前后如表1所示,治療后粉塵螨變應原SI較前明顯好轉(Z=-2.143,P＜0.05)。

表1 屋塵螨和粉塵螨各等級構成比Tab.1 The constituent ratio of skin index rank

圖1 肺功能各項指標占預計值圖示(%)Fig.1 The percentage of prediction of the pulmonary function

2.2 肺功能 肺功能的主要指標如圖1所示,包括FVC、FEV1、PEF、MEF75占預計值的百分比均明顯升高(t值分別為 :4.054、3.269、3.365、2.15,P 值均 ＜0.05)。

2.3 PEFR測定 患兒治療前PEFR占預計值的百分比為:(94±16)%,治療兩年后PEFR占預計值的百分比為(97±17)%,提示治療后患兒日常肺通氣功能有明顯提高(t=2.12,P＜0.05)。

2.4 血清總IgE水平 治療前血清總IgE水平為623.1(392.8)U/ml,治療后為541.6(459.6)U/ml,治療后較治療前有下降的趨勢,但并無明顯統(tǒng)計學差異(Z=0.402,P＞0.05)。

3 討論

大多數(shù)支氣管哮喘都是由環(huán)境變應原及特應性體質綜合因素引起的過敏性哮喘。塵螨是誘發(fā)哮喘的最常見變應原,這是一種常年性吸入變應原,一年四季均可誘發(fā)哮喘,并且無處不在,難以完全避免接觸[4,5]。因此,塵螨作為誘發(fā)哮喘的獨立危險因素早已受到人們的廣泛關注,而采用塵螨變應原制劑進行標準化免疫治療也成為針對這一主要變應原的直接手段。

在本研究中,經(jīng)過兩年的標準化免疫治療,哮喘兒童的過敏原皮試反應種類總數(shù)有了明顯的減少,包括花粉、霉菌、狗毛等種類,并不局限于螨的亞類的減少。同時粉塵螨的皮試指數(shù)也較治療前有了明顯的降低,可能的機制是治療過程中,持續(xù)小劑量地接觸變應原使得肥大細胞和嗜酸性粒細胞的數(shù)量減少,使得特定變應原激發(fā)后組胺和前列腺素水平降低[6],也有可能是特異性免疫治療通過影響樹突狀細胞的成熟狀態(tài)與功能,由此來調節(jié)各種調節(jié)性T細胞反應,誘導形成免疫耐受[7],從而也使得機體對其他變應原的反應強度隨之發(fā)生改變。因此,皮膚過敏原檢測可以作為特異性免疫治療療效的指標之一。

肺功能是兒童哮喘臨床評估的重要輔助檢查,本研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)兩年的特異性免疫治療后,肺功能主要指標 ,包括FVC 、FEV1、PEF、MEF75占預計值的百分比均明顯升高,肺通氣功能明顯改善。且峰流速儀對日常最大呼氣峰流速動態(tài)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn),最大呼氣峰流速值治療后較治療前明顯改善,也進一步說明了特異性免疫治療對肺通氣功能的改善和保護作用,而且此值可以較準確地反映哮喘的瞬時通氣情況,臨床醫(yī)師可據(jù)此更好地了解病情,及時快速評估療效[8,9],因此肺功能監(jiān)測對患兒哮喘控制水平的評估及治療方案的及時調整有重要指導意義。

血清IgE水平增高和活性增強是Ⅰ型變態(tài)反應性疾病發(fā)生的關鍵啟動環(huán)節(jié)。有研究表明在免疫治療過程中,總IgE,特別是特異性IgE的合成會減少[10]。本實驗測定了哮喘患兒的血清總IgE水平,發(fā)現(xiàn)在治療后降低的趨勢較治療前并無統(tǒng)計學差異,在某些個體甚至有升高,與其它同類型研究結果一致[11]?？赡芤驗榭侷gE的特異性并不高,除了受到變應原的影響,同時還受到寄生蟲等疾病影響。而且血清中的IgE水平具有滯后現(xiàn)象[12],即變應原特異性IgE僅有微量時,在肥大細胞/嗜堿性粒細胞表面可能已結合了數(shù)百個血清變應原特異性IgE分子,足以造成這些細胞的致敏狀態(tài)。因此經(jīng)特異性免疫治療后血清中變應原特異性IgE水平與臨床癥狀的改善關系并不大,而主要與結合于靶細胞表面的變應原特異性IgE數(shù)目有關。因而由特異性IgE變化而引起的總IgE水平變化也不明顯,因此提示總IgE不能作為有效評價特異性免疫治療的敏感指標,相比之下,過敏原皮試指數(shù)及肺功能指標顯得更為重要。

綜上所述,特異性免疫治療兩年后,哮喘患兒肺功能、變應原皮試指數(shù)及總數(shù)計數(shù)等均有明顯改善,依然能夠維持較好的療效,表明特異性免疫治療可獲得長期和穩(wěn)定的療效。由于該研究沒有空白對照組,故存在一定的不足,擬定在以后的觀察中,除擴大觀察例數(shù)和觀察更長時間外,將設立對照組,以期獲得更加嚴謹而全面的結果。

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