楊 娜，尤啟冬

中國藥科大學藥物化學教研室，南京 210009

抗生素和合成抗菌藥物是目前人類治療細菌感染性疾病的首選藥物。在我國，抗菌藥物被過度使用甚至濫用的情況已很突出。據(jù)統(tǒng)計，臨床上用于預防性抗菌藥物處方占抗菌藥物總消耗量的50%以上，而其中確實為細菌感染者僅占極少數(shù)?？股氐倪^多使用甚至濫用，使得細菌耐藥問題日益嚴重。其中，革蘭陽性菌（G+）的耐藥問題尤為嚴重，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE），耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）及耐萬古霉素的腸球菌（VRE）等，這些耐藥菌的出現(xiàn)嚴重降低了現(xiàn)有藥物的療效，導致患者治療時間的顯著延長和死亡率的提高。在限制抗菌藥物臨床使用的同時，開發(fā)全新結(jié)構(gòu)和獨特作用機制的抗菌藥物是解決細菌耐藥性問題的根本出路[1-2]。

噁唑烷酮類化合物是一類新型的治療細菌性感染的抗菌藥，可抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段并很少出現(xiàn)交叉耐藥性，由于具有獨特的作用機制而備受人們關(guān)注。第一個噁唑烷酮類抗菌劑—Linezolid(利奈唑胺)，已于2000年4月在美國批準上市，用于治療多重耐藥G+菌引起的感染[3]。Linezolid被證明是治療G+細菌引起的嚴重感染的一個重要的藥物，目前廣泛用于治療由MRSA引起的醫(yī)院獲得性肺炎以及復雜的皮膚和軟組織感染。Linezolid的成功上市歸功于其不管是靜脈注射還是口服都具有高生物利用度和較好的ADME（藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程）性質(zhì)。

1 噁唑烷酮類抗菌藥的作用機制

噁唑烷酮類抗菌藥是一種化學合成的抗菌藥物，其對臨床上重要的敏感和耐藥革蘭陽性菌，如MRSA、VRE和PRSP均有抑菌活性。細菌蛋白質(zhì)合成包括起始、延長及終止階段，其中，起始階段需由50S亞基、30S亞基、mRNA及起始型甲酰蛋氨酸t(yī)RNA(fMet-tRNA)形成的復合物參與。肽酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如氯霉素、林可霉素）是通過與核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰轉(zhuǎn)移酶，進而阻斷肽鏈延長，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。噁唑烷酮類抗菌藥的結(jié)合位點也位于50S，但其抑制的是起始復合物的形成，該復合物由30S亞基、fMet-tRNA、mRNA、GTP以及起始因子1-3組成，它并不阻礙fMet-tRNA的形成、延長或終止，因此該類藥物與其他抗菌藥具有不同的作用機制，不會與其他抗菌藥發(fā)生交叉耐藥現(xiàn)象。盡管噁唑烷酮抗菌藥并不抑制肽基轉(zhuǎn)移酶，但還是與氯霉素、林可霉素等競爭性的結(jié)合50S亞基，該現(xiàn)象表明它們具有相近的結(jié)合位點。研究表明，噁唑烷酮類化合物的作用位點與有些蛋白合成抑制劑（如氯霉素、林可霉素類）存在部分重疊?？傊瑖f唑烷酮類化合物與50S亞基結(jié)合的影響就是抑制了70S的形成。如果70S已經(jīng)形成，與噁唑烷酮類化合物結(jié)合就會在肽鍵形成時抑制肽鏈從A位到P位的易位[4-5]。

2 噁唑烷酮類化合物的發(fā)展

圖1 DuP-721

圖2 DuP-105

圖3 linezolid

圖4 eperezolid

1987年,杜邦(DuPont)公司合成了2個噁唑烷酮類化合物 DuP-721（圖 1）和 DuP-105（圖 2），臨床前研究結(jié)果顯示，兩者對MRSA均具有顯著抑菌活性且在大鼠體內(nèi)藥動學性質(zhì)良好，但后因毒性較大而中止開發(fā)。隨后，Pharmacia和Upjohn公司通過對該類化合物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，研制出Linezolid（利奈唑胺，圖 3）和 Eperezolid（依哌唑胺，圖 4），兩者在體內(nèi)外活性相當，但依哌唑胺在體內(nèi)清除速率較Linezolid快，需每天服用3次，藥動學性質(zhì)亦不如Linezolid理想，故Linezolid成為目前唯一被美國FDA批準上市的噁唑烷酮類抗菌藥物。盡管在使用初期Linezolid顯示出令人滿意的治療效果，但長期使用后產(chǎn)生副作用，如單胺氧化酶（MAO）抑制作用，使其與許多藥物（如5-羥色胺再攝取抑制劑或其他抗抑郁劑等）無法同時使用，出現(xiàn)了耐藥的腸球菌并伴隨血小板減少等不良反應，尤其耐藥現(xiàn)象日益嚴重，促使許多藥物化學家繼續(xù)開發(fā)具有更高抗菌活性及安全性的噁唑烷酮類抗菌劑以解決這些問題。新研究主要針對擴大該類藥物的抗菌譜、重建耐藥細菌對該類藥物的敏感性以及降低其潛在毒性。表1顯示了近年來具有開發(fā)潛力的該類化合物及其研究現(xiàn)狀。

表1 不同結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物的研究現(xiàn)狀

2.1 曾有較大前景，但現(xiàn)已終止研究的化合物

2.1.1 AZD-2563 AZD-2563（posizolid，圖 5）是由Astrazeneca公司研制的一系列乙酰胺甲基替換成O或N連接的五元或六元芳香環(huán)的噁唑烷酮類衍生物之一[6]。AZD-2563對糞腸球菌、MRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）的MIC值均為1μg·mL-1（Linezolid 對這些菌 MIC 值均為 2μg·mL-1），對MRSE、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌（MSSE）、溶血葡萄球菌、肺炎鏈球菌的MIC值均為0.5μg·mL-1（Linezolid 均為 1μg·mL-1）， 對屎腸球菌的 MIC 值為 2μg·mL-1，與 Linezolid 相當[7]。AZD-2563 具有較好的藥代動力學性質(zhì):半衰期（t1/2）為 1.05～1.55 h，且抑菌作用具有時間依賴性。與Linezolid不同，該化合物能夠產(chǎn)生長期持久的效果。有研究表明AZD-2563對腸球菌和葡萄球菌具有較低的體外突變率[8]。但Astrazeneca公司對其進行Ⅰ期臨床研究顯示，其各項性質(zhì)未達到公司預期的效果，因此公司中斷了該藥的研發(fā)。具體的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)未見報道。

2.1.2 Ranbezolid Ranbezolid(RBX-7644，圖 6)是由Ranbaxy實驗室開發(fā)的一類新型廣譜噁唑烷酮抗菌藥。Ranbezolid是引入了5-硝基呋喃取代亞甲基而得，能特異性地對細菌核糖體產(chǎn)生作用，而對哺乳動物核糖體效果不大，被認為是一個有效地抑制細菌核糖體的藥物。在表皮葡萄球菌中研究者觀察到Ranbezolid能夠抑制細胞壁和脂質(zhì)的合成。而使用Linezolid的細菌未有該現(xiàn)象，因此，猜測硝基呋喃環(huán)會影響細胞膜完整性，這可能是對表葡菌的體外殺菌活性較好的原因之一[9]。該化合物具有良好的水溶性，可口服或靜注，且耐受性較好。Ranbezolid對金黃色葡萄球菌、MRSA的MIC值均為1μg·mL-1，活性為Linezolid的兩倍；對腸球菌、VRE 的 MIC 值均為 2μg·mL-1，與 Linezolid 相當；對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌的MIC值均為0.125μg·mL-1（Linezolid 均為 2μg·mL-1）[10]。 Ranbezolid 在體內(nèi)也具有良好的藥動學性質(zhì)和安全性,已于2003年4月完成了Ⅰ期臨床研究，但未見其后續(xù)報道。但曾有文獻報道:含有硝基呋喃基團的其他抗菌化合物可被體內(nèi)相關(guān)酶催化，將硝基轉(zhuǎn)化為活性亞硝基自由基中間體，進而產(chǎn)生細胞毒性。這可能是此類化合物研究終止的原因[1]。

2.1.3 DA-7867 DA-7867（圖 7）是由韓國 Dong-A制藥公司開發(fā)的，其結(jié)構(gòu)中包含了一個聯(lián)芳環(huán)系統(tǒng)，DA-7867對MSSA、萬古霉素敏感的糞腸球菌及屎腸球菌、VRE、PRSP 的 MIC 值均為 0.2μg·mL-1（Linezolid 均為 1.56μg·mL-1）， 對 MRSA、 耐 Linezolid腸球菌、巴西諾卡氏菌的MIC值分別為0.39、0.5、0.03μg·mL-1，明顯優(yōu)于 Linezolid（MIC 分別為3.13、16、0.5μg·mL-1）[11-12]。 體內(nèi)試驗表明，DA-7867對金黃色葡萄球菌、MRSA、肺炎鏈球菌、PRSP、VRE的ED50分別為 3.4、2.6、11.6、2.4、4.5 mg·kg-1。 在小鼠模型中，以5 mg·kg-1劑量口服給藥DA-7867，其半衰期（t1/2）、生物利用度、最大濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）分別為 5.56 h、91%、4.24μg·mL-1及 32.5μg·h·mL-1。盡管 DA-7867 具有良好的抗菌活性，但因該化合物結(jié)構(gòu)較大，疏水基團較多，導致血清結(jié)合率增加，溶解度降低，口服生物利用度降低（與Linezolid相比）。因此，為了解決溶解度和口服活性較低的問題，Dong-A制藥公司以該化合物作為先導物，設(shè)計了一系列新的化合物，其中Torezolid表現(xiàn)出較好的活性，將其以磷酸鹽的前藥形式給藥，解決了溶解度低及生物利用度較差的問題。Torezolid目前已處于臨床Ⅲ期研究中，該化合物將在后文進行介紹。

圖5 AZD-2563

圖6 ranbezolid

圖7 DA-7867

2.2 目前正在臨床研究中的化合物

2.2.1 Radezolid Rib-X制藥公司的Graham Johnson等[13]分別用Linezolid和非選擇性抗菌藥稀疏霉素與核糖體50S亞基進行對接，將對接模型所得的活性位點疊加，發(fā)現(xiàn)這兩個藥物在細菌核糖體50S亞基PTC區(qū)域的結(jié)合位點相近，若能設(shè)計出可同時占據(jù)這兩個相鄰結(jié)合位點的新化合物，則抗菌活性及抗菌譜都將大大提高，結(jié)合計算機分析和化合物結(jié)構(gòu)信息，設(shè)計了Rx-01系列化合物。該系列化合物均具有聯(lián)芳環(huán)的結(jié)構(gòu)，對MRSA、MSSA、凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）等細菌都有較好的活性，其中 Rx-01-667（RX-1741，Radezolid，圖 8）對肺炎鏈球菌的 MIC低于 0.25μg·mL-1，而對化膿性鏈球菌、耐Linezolid的糞腸球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、MSSA 和 MRSA 的 MIC 分別為 0.25、1、0.5、0.5、2 和 4μg·mL-1[14]，對下呼吸道感染致病病原菌也有活性，如肺炎支原體（MIC 為 1～2μg·mL-1）、嗜肺軍團菌（MIC 為 0.12～0.5μg·mL-1）和肺炎衣原體（MIC 為 1～4μg·mL-1）。因此，該化合物成為第一個上臨床的聯(lián)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物，用于治療嚴重的多藥抗藥性感染。Radezolid已完成了兩個Ⅱ期臨床實驗:一個是治療非復雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(uSSSI)；另一個是社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的治療[15]。在隨機、雙盲的Ⅱ期試驗中，對160例來自加拿大、俄羅斯和美國的輕至中度社區(qū)獲得性肺炎病人，給藥300和450 mg qd或450 mg bid，連續(xù)10天，Radezolid都顯示出安全有效的特性，臨床治愈率為78%～92%。該化合物對CAP病原體包括肺炎鏈球菌、MSSA、流感嗜血桿菌和非典型呼吸道病原體顯示出較好的活性。它的耐受性良好，最常見的不良反應為輕度的腸胃不適。沒有觀察到血液學不良反應。

2.2.2 Torezolid Torezolid(TR-700，DA-7157，圖 9)及其磷酸酯前藥TR-701是由Trius Therapeutics公司研制的新型第二代噁唑烷酮類口服抗菌藥。該化合物在DA-7867結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾，并且制成前藥TR-701（圖10），提高了藥物的生物利用度。小鼠大腿感染模型中Torezolid磷酸鹽具有殺菌活性。另外，Torezolid對含有cfr（核糖體的甲基轉(zhuǎn)移酶基因）的耐Linezolid的葡萄球菌也有作用。通過Torezolid與DA-7867進行比較發(fā)現(xiàn)，將乙酰氨基轉(zhuǎn)換成羥基基本上對活性沒有影響或影響較小，而之前，其他羥基化合物觀察到活性很弱，可能是由于細菌穿透性/外排等問題。目前,TR-701用于治療嚴重復雜性皮膚及皮膚組織感染(cSSSI)的Ⅱ期臨床研究已順利完成[15],并且正在進行對急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)病人進行隨機、雙盲的Ⅲ期臨床實驗。在隨機、雙盲的治療cSSSI的Ⅱ期臨床實驗中，給藥Torezolid分別以200、300或400 mg qd，持續(xù)5～7d，發(fā)現(xiàn)這三種劑量都是安全有效的，對這三種劑量臨床的治愈率分別為100%、93%和96%，并且在治療后21-28天的隨訪中并無臨床復發(fā)現(xiàn)象，對血小板、肝酶無大影響，該化合物耐受性良好，有輕微不良反應，未見需要停藥的不良現(xiàn)象。Torezolid對臨床所有的G+菌、某些G-菌以及非典型衣原體屬都有效。本品對MRSA和MSSA的MIC值均為 0.5μg·mL-1，抗菌活性優(yōu)于 Linezolid(MIC 為 4μg·mL-1)[16]；對糞腸球菌的MIC值也低于Linezolid（0.5μg·mL-1vs 2μg·mL-1）；對耐 Linezolid 的金葡菌的 MIC90為 2μg·mL-1。

圖8 radezolid

圖9 torezolid（TR-700）

圖10 TR-701

圖11 PNU-100480

2.2.3 PNU-100480 PNU-100480（圖 11）是由輝瑞（之前是Pharmacia）公司開發(fā)的一種噁唑烷酮類抗菌藥，特別是對結(jié)核分枝桿菌具有較好活性，且具有治療多藥耐藥和廣泛耐藥結(jié)核病的潛力[17]。該化合物將Linezolid嗎啉環(huán)上的氧換成了硫，具有更好的抗結(jié)核作用。該化合物已完成藥物動力學評估和安全單劑量的I期臨床試驗，并即將進行一個開放式的、隨機的、對新診斷的肺結(jié)核敏感病人的Ⅱ期臨床實驗，以評估PNU-100480早期抗菌活性（EBA）和全血活動（WBA）。PNU-100480 對 23 株結(jié)核分枝桿菌的平均 MIC 值為 0.12μg·mL-1（Linezolid 為0.39μg·mL-1），活性比 Linezolid 高 3.2 倍，且在體外表現(xiàn)出對多種臨床分離的復雜結(jié)核桿菌具有很好的療效（MICs范圍為 0.5～4μg·mL-1），對 5 株藥物敏感和5株多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的MIC90值均小于 0.5μg·mL-1。

2.3 近兩年報道具有優(yōu)良活性的化合物

2.3.1 RWJ-416457 為了降低Linezolid的耐藥性和毒性，Johnson&Johnson Pharmaceutical公司開發(fā)了一類新型的吡咯并吡唑基取代的噁唑烷酮類化合物，RWJ-416457（圖 12）作為其中代表化合物進行了進一步的研究開發(fā)。RWJ-416457的靶點主要是革蘭陽性病原體，包括甲氧西林敏感和耐藥金黃色葡萄球菌及萬古霉素敏感和抗藥性的腸球菌等[18]。據(jù)報道，該化合物處于I期臨床實驗階段[19]，但未見任何臨床數(shù)據(jù)報道。體外實驗中，它具有較低的突變率[20]，對糞腸球菌、屎腸球菌和金黃色葡萄球菌分別為每1000億中＜1.8、＜2.9和＜1.3的突變株（而 Linezolid 分別為＜7.7、＜3.2和＜1.4/1000 億）。 該化合物對于全身性葡萄球菌活性是Linezolid的2倍，ED50為 1.5～5 mg·kg-1·d-1。 對于 MSSA 活性較萬古霉素弱2～4倍，但對于CA-MRSA （社區(qū)獲得性MRSA）的皮膚感染活性為萬古霉素的4倍，對該兩種菌的活性與Linezolid相當。在肺炎球菌模型中，RWJ-416457活性為Linezolid的2～4倍，兩者AUC值相當，其t1/2值為Linezolid的3倍[21]。

2.3.2 LCB01-0371 LCB01-0371（該化合物完整結(jié)構(gòu)未見報道,母環(huán)結(jié)構(gòu)見圖13）是由LegoChem BioSciences公司開發(fā)的一個新型的具有環(huán)狀氨基腙結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮化合物，用于細菌性感染的治療，包括由MRSA引起的感染。體外試驗數(shù)據(jù)表明:該化合物對MSSA、MRSA、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌的活性均為Linezolid的2倍，對CNS、腸球菌、VRE的活性與Linezolid相同[22]。在系統(tǒng)性感染小鼠模型中，口服 LCB01-0371，對 MSSA、MRSA、糞腸球菌、流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的ED50值分別為4.71、2.77、4.10、9.96 和 2.28 mg·kg-1。 在 7 天重復的大鼠經(jīng)口毒性研究中，觀察到該化合物的AUC和Cmax具有劑量依賴性，但是沒有積聚現(xiàn)象。

圖12 RWJ-416457

圖13 LCB01-0371母環(huán)

3 展 望

由于臨床上Linezolid耐藥菌的出現(xiàn)，以及Linezolid長期使用后產(chǎn)生的副作用，如單胺氧化酶（MAO）抑制作用，并伴隨血小板減少和在一些病例中出現(xiàn)的骨髓抑制作用等不良反應，促使藥物化學家們繼續(xù)開發(fā)具有更高抗菌活性及安全性的噁唑烷酮類抗菌劑以解決這些問題。每年都有新結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類抗菌藥被開發(fā)出來，但到目前為止，只有Radezolid和Torezolid仍在進行臨床實驗，大多數(shù)化合物已經(jīng)停止研究，因此仍然需要科學家對噁唑烷酮類抗菌藥物進行更深入的研究。通過對臨床化合物性質(zhì)的研究，特別是對Radezolid和Torezolid結(jié)構(gòu)進行改變，發(fā)現(xiàn)聯(lián)芳結(jié)構(gòu)能夠更有效地與細菌核糖體結(jié)合，提高化合物的抗菌活性。本課題組結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計，設(shè)計并合成了一系列聯(lián)芳結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物，對抗菌活性有一定的提高。由此可見，聯(lián)芳類噁唑烷酮化合物具有廣大的前景，希望不久的將來會有第二代的噁唑烷酮類抗菌藥上市。

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