陳梅卿 陳娟 孫華瑜 陳莉瑩 林慶衍 劉雯

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)的的慢性進(jìn)行性疾病。腫瘤壞死因子α(TNF-α)在其發(fā)病機(jī)制以及炎癥過程中發(fā)揮重要作用［1］。國外自2000年開始嘗試使用TNF-α拮抗劑治療AS，取得明顯療效，疾病活動性、患者的功能和生活質(zhì)量明顯改善［2］。目前，TNF-α拮抗劑治療已經(jīng)成為具有高度活動度AS患者的首選治療方法?？紤]到長期應(yīng)用生物制劑的安全性及中國患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，如何在疾病平穩(wěn)期將TNF-α拮抗劑減量是一個值得探討的問題。臨床上有一部分患者僅使用廉價的柳氮磺吡啶(SSZ)聯(lián)合非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療2～3個月，疾病活動度也能夠得到一定程度的控制甚至完全緩解。由于NSAIDs具有較高的胃腸道、心血管及腎臟方面的毒副作用，因此，我們設(shè)想是否可以聯(lián)合SSZ及較低劑量的TNF-α拮抗劑(本研究中所有患者均應(yīng)用益賽普)以維持疾病的緩解或低活動狀態(tài)。本研究中，我們對48例活動期AS患者進(jìn)行了1年的療效觀察，旨在探索一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全的強(qiáng)直性脊柱炎患者益賽普減量的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選的48例AS患者均符合1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)［3］，并處于疾病活動期，即 BASDAI［4］≥4。納入標(biāo)準(zhǔn)包括:兩年內(nèi)無生育計(jì)劃;入選前4周內(nèi)未使用過DMARDs。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:臨床和影像學(xué)提示脊柱已經(jīng)完全強(qiáng)直;有活動性結(jié)核病;乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病患者;孕婦或哺乳期婦女。所有病例均來自我院風(fēng)濕科門診或病房，其中男46例，女2例，年齡18～60歲，病程6 ～358個月。隨機(jī)分配至A、B兩組，每組各24例，分別為男23例，女1例。

1.2 治療方法 A、B兩組均接受益賽普治療，初始劑量為25 mg每周2次皮下注射，連用2個月，當(dāng)疾病得到緩解(BASDAI＜2;ESR 男 ＜15 mm/h，女 ＜20 mm/h;CRP＜0.8 mg/dl;PLT＜300×109/L)，益賽普則逐漸減量。減量方法如下:第3個月初由25 mg每周2次減至25 mg每周1次，第5個月初減至25 mg每隔10 d/1次，第7個月初減至25 mg每2周1次，第9個月初減至25 mg每3周1次，第11個月初減至25 mg每4周1次，此后不再減量。如果每次減量使患者癥狀加重或ESR、CRP、PLT計(jì)數(shù)等炎性指標(biāo)反彈至異常水平，則將益賽普重新調(diào)回前一個劑量，并于下次復(fù)查時評估以確定益賽普的劑量。A組患者同時接受SSZ口服治療，初始劑量為0.25 tid，第2周增至0.5 bid，第3周增至0.75 bid，第4周增至1.0 bid并維持至第24周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評估 患者入組時需記錄的資料包括性別、年齡、體重、病程、BASDAI、ESR、CRP?；€及每次(第1、2、4、6、8、10、12 個月末)隨訪需監(jiān)測的項(xiàng)目包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。第 2、4、6、8、10、12 個月末還記錄BASDAI、ESR、CRP等指標(biāo)。主要療效評價指標(biāo):治療各時間點(diǎn)達(dá)到國際強(qiáng)直性脊柱炎評價工作組ASAS20［5］改善的受試者比例。

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組一般情況及基線時疾病狀況比較 兩組患者的一般情況、病程及各項(xiàng)觀測指標(biāo)(BASDAI、ESR、CRP、PLT計(jì)數(shù)等指標(biāo))差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示兩組患者疾病活動度、功能受限程度相似，療效指標(biāo)均衡，具有較好的可比性，見表1。

2.2 試驗(yàn)完成情況 48例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究，45例完成了臨床試驗(yàn)(B組有2例在第2個月末、A組有1例在第6個月末因療效不滿意退出)。

2.3 療效評價

表1 兩組患者一般情況及基線時疾病狀況的比較

表2 兩組達(dá)到ASAS20改善的患者比例的比較

治療達(dá)到ASAS20改善程度的受試者比例:見表2。兩組患者前2個月均使用推薦劑量的益賽普即25 mg每周2次皮下注射，均取得令人滿意的療效，起效快，緩解率高，從達(dá)到ASAS20的百分?jǐn)?shù)看，第1個月末 A組為66.67%，B組為62.5%，組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。至第2個月末兩組患者達(dá)到 ASAS20的百分?jǐn)?shù)均有進(jìn)一步提升，A組91.66%，B組83.33%，組間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這些獲得ASAS20改善的病例從第3月起減量至25 mg每周1次，至第4個月末評估療效，A組達(dá)到ASAS20的百分?jǐn)?shù)仍為91.66%，而B組則下降至66.67%，組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著給藥間隔的逐漸延長，兩組達(dá)到ASAS20改善的患者均有不同程度的下降，但B組下降幅度明顯高于A組，當(dāng)益賽普減量至25 mg每2周1次以后，組間差別更是達(dá)到P＜0.01。

2.4 藥物安全性 本研究過程中沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件。A組患者在開始用藥時1例輕微惡心感，2例輕微頭暈，1例出現(xiàn)輕度腹瀉。腹瀉者給予整腸生口服3 d癥狀即緩解，其余3例未經(jīng)處理癥狀約持續(xù)1周左右自行緩解。A組還有1例在第1月末抽血化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未予特殊處理，至第2月末復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶自行恢復(fù)正常。B組未發(fā)現(xiàn)有與用藥相關(guān)的副作用發(fā)生。

3 討論

近年來，抗TNF-α治療已經(jīng)成為治療具有高度活動性AS患者的首選方法。本研究所用的產(chǎn)品益賽普是國產(chǎn)的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNF:Fc)，它可特異性地與TNF結(jié)合，阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體的作用，從而抑制TNF-α的生物活性。國內(nèi)一項(xiàng)為期12周的多中心、雙盲、隨機(jī)、對照臨床研究［6］證明了益賽普可以有效地控制活動性AS的病情活動，改善患者的功能，并具有很好的安全性。對于那些具有高度炎癥活動的AS患者，越早開始抗TNF-α治療就越能從中獲得更多的益處。但是，當(dāng)疾病轉(zhuǎn)入緩解期，如何將生物制劑減量在我國卻具有特殊意義。這不僅是因?yàn)殚L期應(yīng)用TNF-α拮抗劑潛在的副作用，更重要的原因是高昂的醫(yī)療費(fèi)用限制著絕大多數(shù)患者長期應(yīng)用這類藥物。本研究通過一個前瞻的開放性研究證實(shí)了聯(lián)合應(yīng)用SSZ可以在AS的疾病緩解期明顯減少益賽普的用量。盡管入選的患者數(shù)量有限，但是它卻揭示了在AS緩解期減少生物制劑用量的一種方法。

事實(shí)上，作者對AS患者的這種下臺階的治療方案受啟發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療方法。在RA治療中，強(qiáng)調(diào)在疾病早期開展強(qiáng)化治療，而一旦疾病處于緩解期，則根據(jù)病情調(diào)整藥物的治療強(qiáng)度。筆者有限的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，柳氮磺吡啶對周圍關(guān)節(jié)滑膜炎的療效是肯定的，而在減輕中軸關(guān)節(jié)的癥狀方面則只有少數(shù)患者有效。Chen等［7］對11個隨機(jī)和半隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析得出結(jié)論:SSZ對AS的外周關(guān)節(jié)炎有效，能顯著降低ESR和減輕脊柱僵硬度;但沒有證據(jù)表明其對改善AS患者的軀體功能、疼痛、脊柱活動度、肌腱端炎等方面有益處。而rhTNF:Fc不僅具有NSAIDs的快速止痛、緩解癥狀的作用，且有研究［8，9］證明 rhTNF:Fc對控制AS患者的中軸病變有效。所以本研究設(shè)計(jì)A組患者接受益賽普聯(lián)合SSZ治療，以期最大程度控制病情，而B組則單用益賽普以對照療效。兩組患者前2個月均使用推薦劑量的益賽普即25 mg每周2次皮下注射，均取得令人滿意的療效，起效快，緩解率高，從達(dá)到ASAS20的百分?jǐn)?shù)看，A組略高于B組，但兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些獲得緩解的病例從第3月起減量至25 mg每周1次，至第4個月末評估療效，達(dá)到ASAS20的百分?jǐn)?shù)A組明顯高于B組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著用藥間隔逐漸延長，兩組間的差距越來越大。當(dāng)益賽普減量至25 mg每2周1次后，兩組間差異更是達(dá)到P＜0.01。由此不難推斷，SSZ聯(lián)合益賽普治療AS可取得較高的疾病緩解率或低疾病活動狀態(tài)，可明顯延長益賽普的用藥間隔。盡管A組副作用發(fā)生率相對較高，但多能耐受。所以筆者認(rèn)為這種用藥方法符合中國國情，值得推廣。盡管本研究病例數(shù)較少，可能不能很好地代表總體，但可起到拋磚引玉的作用，結(jié)論有待大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。

［1］黃烽，楊春華.強(qiáng)直性脊柱炎臨床及免疫發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.中國免疫學(xué)雜志，2001，17(6):124-126.

［2］Brandt J，Haibel H，Cornely D，et al.Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonalantibody infliximab.Arthritis Rheum，2000，43:1346-1352.

［3］Van der Linden S，Valkenburg HA，Cats A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis:A proposal for modification of the New York criteria.Arthritis Rheum，1984，27:361-368.

［4］Garrett S，Jenkinson T，Kennedy LG，et al.A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis:the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. JRheumatol，1994，21:2286-2291.

［5］Anderson JJ，Baron G，van der Heijde D，et al.Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheum，2001，44:1876-1886.

［6］黃烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的多中心、雙盲、隨機(jī)、對照臨床研究.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008，12(5):314-320.

［7］Chen J，Liu C.Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis?A systematic review of randomized controlled trials.J Rheumatol，2006，33:722-731.

［8］Rudwaleit M，Baraliakos X，Listing J，et al.Magnetic resonance imaging of the spine and the sacroiliac joints in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis during treatment with etanercept.Ann Rheum Dis，2005，64:1305-1310.

［9］Baraliakos X，Davis J，Tsuji W，et al.Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept.Arthritis Rheum，2005，52:1216-1223.