柯軍 路逵 李陽

原發(fā)性肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第2位。據(jù)調(diào)查，80%～90%的肝癌患者同時伴有肝硬化[1]。HCC起病隱匿，癥狀不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)多屬中晚期，自然生存率不超過半年，5年生存率低于5%，目前對于原發(fā)性肝癌尚無較為有效的治療手段[2]。經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(Transarterial Chemoembolization，TACE)是不可手術(shù)HCC的治療主要手段之一，但存在副作用較大的缺點，往往損害肝功能，降低機體免疫力，導致生活質(zhì)量下降。2006年2月至2008年3月我們作者華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療中晚期HCC取得了較好的臨床效果，同時顯著減輕了TACE導致的副作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例均經(jīng)我院B超、CT、AFP及肝動脈造影檢查確診為原發(fā)性肝癌，診斷符合《中國常見惡性瘤診治規(guī)范原發(fā)性肝癌診斷標準》[3]。治療方案經(jīng)過會診，確定為不能手術(shù)(或患者不愿意手術(shù))并取得患者同意?？ㄊ显u分60分以上;肝功能Child-Pugh分級為A至B級;預計生存期3個月以上。排除標準:腫瘤體積＞70%肝實質(zhì)者;門脈主干癌栓阻塞者;肝功能Child-Pugh分級為C級者。共78例HCC患者參與本研究，隨機分為2組，其中華蟾素注射液聯(lián)合TACE組(簡稱聯(lián)合組，38例)和對照組(40例)。聯(lián)合組男34例，女4例;平均年齡(58.32±11.59)歲，對照組男35例，女5例，平均(57.09±11.77)歲。兩組間性別、年齡、腫瘤大小及合并肝硬化、門脈癌栓、遠處轉(zhuǎn)移情況、卡氏評分差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法對照組:應用seldinger技術(shù)插管入肝動脈，先用5-FU 1000 mg，順鉑50～60 mg，經(jīng)肝動脈灌注化療，然后把表阿霉素40～50 mg與40%超液化碘油乳化后從導管緩慢注入栓塞，每隔3周重復，一般進行2～3次。

聯(lián)合組:在對照組的基礎上，同時應用華蟾素20 ml+10%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，1次/d，20 d為一療程，療程之間休息2周再進行下一療程。

1.3 療效評價標準兩組患者均在治療前及治療2個療程后2周檢查記錄生存質(zhì)量、癌灶的大小及部分實驗室指標的變化。

1.3.1 生存質(zhì)量的評價依據(jù)Karnofsky評分標準，治療后較治療前計分提高≥10分為改善;下降≥10分為惡化;提高或下降＜10分為穩(wěn)定。

1.3.2 癌灶客觀療效的評價依據(jù)WHO的實體瘤近期療效評價標準進行療效的評價:①完全緩解(CR):腫瘤消失并持續(xù)1個月以上。②部分緩解(PR):腫瘤兩個最大垂直直徑乘積縮小≥50%，并且持續(xù)1個月以上。③穩(wěn)定(NC):腫瘤兩個最大垂直直徑乘積縮?。?0%，增大≤25%，并且持續(xù)1個月以上。④惡化(PD):腫瘤兩個最大垂直直徑乘積增大＞25%，或有新的病灶出現(xiàn)[4]。(CR+PR)為有效率(RR)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果聯(lián)合治療組總有效率為47.4%，對照組總有效率為47.5%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 生存質(zhì)量治療3個周期后評估，聯(lián)合組生存質(zhì)量穩(wěn)定和改善者為29(76.3%)，對照組生存質(zhì)量穩(wěn)定和改善者為21(52.5%)，兩者差異有統(tǒng)計學意義。

2.3 實驗室指標的變化治療前和治療3個周期后兩組的血白細胞(WBC)、血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、甲胎蛋白(AFP)指標見表2。聯(lián)合組治療后TBIL、ALT、AFP指標有明顯的改善，而在對照組沒有觀察到此類現(xiàn)象。

2.4 生存期的隨訪對兩組患者進行隨訪，其中6個月、12個月及12個月以上的例數(shù)如表3。華蟾素治療組中的12個月以上的生存率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療效果比較

表2 聯(lián)合組和對照組各項實驗室指標的變化(±s)

表2 聯(lián)合組和對照組各項實驗室指標的變化(±s)

對照組項目聯(lián)合組治療前治療后治療前治療后WBC(109)0.3±167.21 4.39±0.614.44±0.584.23±0.554.37±0.63 TBIL(μmol/L)43.8±9.3232.5±8.2342.2±9.0856.3±8.89 ALT(U/L)78.5±11.2759.9±10.8380.12±10.5693.2±11.12 AFP(μg/L)882.6±157.83896.7±165.14897.3±163.58127

表3 華蟾素治療組和對照組患者生存期的隨訪(例)

2.5 不良反應栓塞化療后患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱及肝功能損傷等不良反應。聯(lián)合組癥狀輕，肝功能恢復平均需10.2 d，個別病例局部靜脈點滴后輸注部位疼痛，出現(xiàn)一過性低熱，對癥處理后消失，對照組肝功能恢復平均15.6 d。

3 討論

祖國醫(yī)學認為肝癌屬“積聚”、“癥瘕”、“黃疸”等范疇[5]。癥狀主要為熱毒熾盛、瘀血凝滯等癥候，如肝臟大、腫塊局部灼熱疼痛、發(fā)熱或五心煩熱、口渴、溲黃、便秘或便溏瀉泄、舌苔黃膩、舌質(zhì)紅絳或紫黯、脈弦數(shù)等。為正虛邪實、虛實夾雜之證，治療宜采用清熱解毒、活血化瘀之中藥。清熱解毒中藥具有抗腫瘤作用，而且還能控制和消除癌腫周圍的炎癥和感染，具有消炎與提高機體免疫功能等多種作用。此外，研究已證實腫瘤患者的血液多呈高凝狀態(tài)。癌細胞周圍有大量纖維蛋白堆積和血小板凝集。而活血化瘀中藥可以阻滯凝集，使癌細胞暴露，從而容易受到化療藥物和自身免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，清熱解毒及活血化瘀是抗腫瘤的兩大主要治法。

Breedis發(fā)現(xiàn)肝癌的血供主要來源于肝動脈，而正常肝實質(zhì)主要由門靜脈供血，占75%～80%，Gelin等證實肝動脈結(jié)扎后，腫瘤血供減少90%而正常肝臟供血只減少30%～40%，表明治療腫瘤的作用遠超過對于肝臟的損害，通過肝動脈局部注入抗癌藥物及碘油栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管，可使腫瘤壞死、瘤體縮小，大部分原發(fā)性肝癌確診時，已接近晚期，80%不能手術(shù)切除，因此TACE是不能手術(shù)切除肝癌的主要治療手段[6]。TACE時碘油和化療藥物部分進去無瘤肝組織以及肝功能栓塞引起的肝血流減少，對肝造成損害，多次TACE可引起進行性肝萎縮。

華蟾素是中華大蟾蜍皮為原料制成的一種新型純中藥水溶制劑，其主要成分為吲哚類總生物堿，具有解毒消腫、化結(jié)潰堅等作用[7]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，華蟾素對多種腫瘤細胞具有直接殺傷或抑制作用，有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡的功效，并且也能使乙肝病毒的復制得到顯著抑制;同時華蟾素還能增強巨噬細胞的吞噬功能以及血清溶菌酶，抑制淋巴細胞的分裂增殖，增進免疫功能，具有一定的升高白細胞的作用[8，9]。

統(tǒng)計資料顯示:在控制癌瘤生長方面，盡管華蟾素聯(lián)合治療組的有效率與一般治療組之間無顯著性差異，但患者生活質(zhì)量明顯好于對照組(P＜0.05);在降低ALT、TBIL等方面，華蟾素聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于一般治療組(P＜0.05);華蟾素治療組患者的AFP在治療后盡管有所上升，但與治療前相比，無顯著性差異，而一般治療組患者治療后的AFP值較治療前則呈顯著上升趨勢(P＜0.05);華蟾素治療組患者12個月及＞12個月的生存率明顯高于一般治療組(P＜0.05)。

綜上所述TACE聯(lián)合華蟾素治療肝癌可以減輕TACE對肝功能的損害程度，同時提高機體免疫功能，延長生存期，是中晚期肝癌一種較理想的治療方法。

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[3]中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.中國常見腫瘤診治規(guī)范(第二分冊，原發(fā)性肝癌).第2版.北京:北京醫(yī)科大學中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1991:16.

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[5]楊金坤.現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學.上海:上海中醫(yī)藥大學出版社，2004:312.

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