胡家菊

天津市靜?？h醫(yī)院 301600

脂聯(lián)素(adiponectin)是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物多肽或蛋白質(zhì),國外學(xué)者Scherer[1]和Hu等[2]從脂肪細胞分化克隆而發(fā)現(xiàn)。1996年M aeda等對人脂肪組織cDNA文庫進行大規(guī)模隨機測序,得到脂聯(lián)素的類似物,它是由244個氨基酸組成,其氨基末端含有1個分泌信號序列,羧基末端有一個球蛋白的功能閥、屬于含膠原樣功能閥的蛋白家族。近年來脂聯(lián)素-與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化及高血壓之間的相關(guān)性、抑制肝臟糖的生成等功能被許多研究者所關(guān)注,血漿脂聯(lián)素-水平有望成為診斷胰島素抵抗的指標(biāo)。下面就目前脂聯(lián)素與某些疾病的研究進展綜述如下。

1 脂聯(lián)素與糖尿病、肥胖

Berg等[3]給空腹雄性野生小鼠及低胰島素性非肥胖糖尿病和鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腹膜內(nèi)注射哺乳動物表達的脂聯(lián)素,產(chǎn)生顯著的一過性葡萄糖降低。小鼠注入脂聯(lián)素后,葡萄糖水平也下降。在不同鼠模型中,盡管胰島素水平存在較大差異,但其均是由于肝臟對血漿葡萄糖敏感性降低引起胰島素誘導(dǎo)的肝臟葡萄糖輸出受抑制。Yarranchi等[4]研究發(fā)現(xiàn),在肥胖、糖尿病和脂肪萎縮小鼠模型中注入生理劑量的球形脂聯(lián)素后,胰島素敏感性提高,高血糖癥得到緩解。在骨骼肌中,脂聯(lián)素能增加脂肪酸代謝中的某些分子,如脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白(CD36)、酞基輔酶A氧化酶的表達;在肝臟中,則降低CD36的表達。這表明脂聯(lián)素主要通過促進骨骼肌對脂肪酸的攝取及代謝降低骨骼肌、肝臟、循環(huán)血液中游離脂肪酸與甘油三酯的濃度,以解除高胰島素血癥的胰島素抵抗。血糖-高胰島素鉗夾試驗顯示,注入重組全長脂聯(lián)素使循環(huán)脂聯(lián)素水平增加,在小鼠中可抑制胰島素誘導(dǎo)的肝葡萄糖產(chǎn)生,并伴有糖異生酶、葡萄糖-6-磷酸酶表達降低,提示上述酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有助于脂聯(lián)素的作用[5]。

Fasshauer等[6]研究了脂聯(lián)素在兒茶酚胺誘導(dǎo)的胰島素抵抗中的可能作用,發(fā)現(xiàn)體外用去甲腎上腺素處理脂肪細胞,脂聯(lián)素mRNA降低大75。用普奈洛爾和H-89(PKA抑制因子)預(yù)處理細胞后,去甲腎上腺素的抑制效應(yīng)完全逆轉(zhuǎn)。兒茶酚胺類誘導(dǎo)胰島素抵抗,部分通過下調(diào)脂聯(lián)素基因表達,其抑制效應(yīng)是經(jīng)β-腎上腺受體對2型糖尿病的治療進一步證實[7],脂聯(lián)素水平和胰島素抵抗密切相關(guān)。PPAR-γ是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子,被認為是脂肪細胞分化和基因的主要調(diào)控因子。TZDs是PPAR-γ特有的綜合配體激活因子,能在2型糖尿病人和胰島素抵抗動物模型中提高葡萄糖耐受和胰島素抵抗,其機理尚不明確。胰島素抵抗人、嚙齒類動物和2型糖尿病人給予TZDs能增加血漿脂聯(lián)素濃度。

Kern等[8]研究結(jié)果顯示,在不同程度的肥胖及胰島素抵抗非糖尿病患者中血漿脂聯(lián)素水平與脂肪組織脂聯(lián)素 m RNA水平高度相關(guān)(r=0.80,P＜0.001),肥胖患者脂聯(lián)素水平明顯降低。Cnop等[9]對182例研究對象進行血漿脂聯(lián)素水平、血脂譜、SI測定,并利用CT測定其腹部皮下脂肪含量,研究顯示脂聯(lián)素血漿濃度決定于腹部脂肪含量,脂聯(lián)素可能為聯(lián)系腹型肥胖、胰島素抵抗及致動脈粥樣硬化血脂譜的內(nèi)在因素。Weyer等[10]監(jiān)測23例高加索人和121例印第安人 (肥胖和2型糖尿病高危人群)血漿脂聯(lián)素濃度、脂肪構(gòu)成比、胰島素敏感性、葡萄糖耐量等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素的濃度與身體脂肪構(gòu)成比(r=-0.43),W/H(r=-0.46)、空腹胰島素濃度(r=-0.63)以及餐后2h血糖濃度(r=-0.38)呈負相關(guān),與胰島素敏感性呈正相關(guān)(r=0.59),提示在不同的人種中血漿脂聯(lián)素濃度降低與肥胖和 2型糖尿病密切相關(guān)。日本大阪大學(xué)的Hotta等[11]也進行了類似的研究,發(fā)現(xiàn)患肥胖和2型糖尿病的恒河猴血漿脂聯(lián)素水平明顯降低,進一步研究顯示血漿脂聯(lián)素水平與肥胖、BM I呈負相關(guān),在肥胖早期即可有脂聯(lián)素的降低,在發(fā)生2型糖尿病后繼續(xù)降低,證明血漿脂聯(lián)素水平的降低與胰島素抵抗相伴發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前研究中脂聯(lián)素與血壓的關(guān)系不是很明確。

2 脂聯(lián)素與肝臟損傷

Masaki等[12]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)D-半乳糖胺/脂多糖(GalN/LPS)處理的大鼠(KK-Ay肥胖大鼠)血液中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)含量顯著增加,肝細胞壞死和凋亡,并呈現(xiàn)高度致死率。若用脂聯(lián)素預(yù)處理上述受試大鼠,其血清AST和ALT含量上升,肝細胞壞死和凋亡的數(shù)量減少,致死率降低。同時,還可降低血清和肝臟TNF-α含量及肝中PPAR-αm RNA的表達,減輕肝損害。在體外,肥胖大鼠巨噬細胞可降低LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生,提示脂聯(lián)素通過抑制肥胖大鼠TNF-α合成或釋放來減少LPS誘導(dǎo)的肝損傷。Aim in等[13]報道,脂聯(lián)素對小鼠酒精和非酒精性脂肪肝具有保護作用,受試小鼠在不斷進食含有酒精的高脂肪食物后,循環(huán)脂聯(lián)素濃度顯著降低,給予脂聯(lián)素治療后,試驗小鼠肝腫大和肝細胞脂肪變性(脂肪肝)及炎癥反應(yīng)均顯著減輕,同時血清A LT水平降低。但與脂肪酸合成有關(guān)的乙酞輔酶A酸化酶和脂肪酸合成酶活性降低,而且脂聯(lián)素能抑制肝臟TNF-α產(chǎn)生和降低其血漿濃度。對非酒精性肥胖鼠,脂聯(lián)素也可改善肝腫大、肝硬化和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常,證明脂聯(lián)素在肝損傷修復(fù)中發(fā)揮著一定的作用。

3 脂聯(lián)素與動脈粥樣硬化、高血壓

動脈粥樣硬化動物模型證實,血漿脂聯(lián)素含量與甘油三酯和低密度脂蛋白成負相關(guān),與高密度脂蛋白成正相關(guān)。脂聯(lián)素對動脈粥樣硬化病變的細胞保護作用除了其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝外,還影響血管內(nèi)皮細胞的分泌功能。在體外,脂聯(lián)素抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化,因此脂聯(lián)素可能作為調(diào)節(jié)泡沫細胞形成的調(diào)節(jié)因子為血管炎癥與動脈粥樣硬化的內(nèi)在聯(lián)系提供了依據(jù)[14]?，F(xiàn)已證明,脂聯(lián)素介導(dǎo)信號抑制生長因子誘導(dǎo)的人主動脈平滑肌細胞增殖和移行,表明脂聯(lián)素作為抗動脈硬化因子是通過直接影響內(nèi)皮細胞發(fā)揮作用。敲除脂聯(lián)素基因的小鼠,可見動脈內(nèi)膜和血管平滑肌細胞明顯增生,補充脂聯(lián)素可降低內(nèi)膜增生[15],充分證明:脂聯(lián)素在體內(nèi)是脂肪組織-血管軸聯(lián)系的重要“橋梁”。高靈敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)被認為是一種冠狀動脈疾病的標(biāo)識和危險因子。實時熒光定量PCR分析發(fā)現(xiàn),CRP mRNA在人體脂肪組織中表達。血管造影術(shù)證實,冠狀動脈粥樣硬化病人不但皮下脂肪組織中的CRP與脂聯(lián)素m RNA水平呈顯著負相關(guān),而且血漿中的Hs-CRP與脂聯(lián)素水平也呈現(xiàn)負相關(guān)?？梢?脂肪組織及血漿中脂聯(lián)素和CRP在脂聯(lián)素抗動脈粥樣硬化和血管炎癥中發(fā)揮協(xié)同作用[16]。

Adam czak等[17]首次報道脂聯(lián)素與高血壓之間的關(guān)系。他們選擇了33例原發(fā)性高血壓患者及33例正常對照者做對比分析,結(jié)果顯示高血壓患者脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組[(9.1±4.5)μg/m L vs(13.7±5.2)μg/m L,P＜0.05],在所有研究對象中血清脂聯(lián)素水平與血壓水平呈負相關(guān),推論脂聯(lián)素可能與高血壓的臨床進程有一定的關(guān)系。Yang等[18]對180例BM I＞23的亞洲人進行了血漿脂聯(lián)素、血脂、血壓、腰臀比、BM I等相關(guān)性分析,研究證實血漿脂聯(lián)素水平與腰臀比、BM I、胰島素、TG水平呈負相關(guān),而與血壓及總膽固醇無相關(guān)關(guān)系。研究顯示,在亞洲人群中脂聯(lián)素與代謝綜合征各成分(除血壓)呈負相關(guān),因此,血漿脂聯(lián)素水平可能會成為代謝綜合征臨床發(fā)展的生物標(biāo)記物。

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