李彩霞 林春龍

氧敏感的離子通道在肺動脈平滑肌細胞低氧感受與反應中的作用是近年缺氧性肺血管收縮反應(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)研究熱點，HPV是機體重要的生理性調(diào)節(jié)機制，自1867年以來人們逐漸發(fā)現(xiàn)低氧可引起肺血管收縮，并對其細胞學和分子學機制進行了長期的探索，發(fā)現(xiàn)低氧既可使去內(nèi)皮肺動脈環(huán)收縮，又可使單個的肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)收縮，因而認為PASMCs既是低氧的感受器，又是低氧的效應器［1］。低氧可造成肺小動脈痙攣，肌型小動脈平滑肌層增厚，增加肺循環(huán)阻力，形成肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)，長期肺動脈壓力升高將增加右心負荷、右心室重構(gòu)而引起肺源性心臟病，嚴重者引起右心衰竭［2］。

一、鉀通道與氧敏感鉀基因

研究發(fā)現(xiàn)，急、慢性缺氧均可阻斷肺血管PASMCs鉀通道活性，導致細胞膜去極化，繼而開放電壓門控性鈣通道，使細胞內(nèi)鈣水平增高，引起興奮收縮耦聯(lián)增強，最終發(fā)生肺動脈收縮和肺動脈高壓。此外，慢性低氧還可使PASMCs表型發(fā)生變化和鉀通道基因如延遲整流性鉀通道基因RAK等表達減少，從而引起PASMCs延遲整流性鉀電流的振幅降低、開放概率減少、開放時間縮短、關(guān)閉時間延長和該通道的數(shù)目下降，并促使PASMCs增殖和內(nèi)皮細胞遷移，從而發(fā)生肺血管重建［3］。大量研究表明低氧所致的PASMCs鉀通道活性降低和鉀通道基因表達減少，在慢性肺動脈高壓(pulmonary hypertension，HPH)發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

二、鉀通道

平滑肌細胞上表達多種離子通道，其中鉀離子通道分布最豐富。鉀離子通道激活引起的持續(xù)性K+外流是維持細胞膜靜息電位的主要通道［3］。鉀離子通道調(diào)節(jié)肺動脈平滑肌細胞的興奮性，它在維持細胞靜息電位中發(fā)揮了重要作用，但在人肺動脈平滑肌細胞中的具體作用還不清楚［4］。目前認為肺動脈平滑肌細胞膜上主要分布4種鉀離子通道，分別為:電壓依賴性K+通道(voltage dependent K+channel，Kv)通道(Kv1-12)、鈣敏感鉀通道(KCa1-KCa5)、2孔鉀通道(K2P)(如TASK受pH值影響，已知有15個TASK通道，其獨特之處在于4跨膜區(qū)和兩個孔道交換K+)、和內(nèi)向整流通道(Kir1-7)(包括 ATP 敏感性鉀通道:Kir6.x+SUR)［5-7］。

1.Kv通道:Kv通道是一個高度多樣化的超家族，成員都具有K+選擇性和電壓依賴性的特點，其功能由在S4亞基上的一系列帶正電荷精氨酸產(chǎn)生［8］。最近藥理學國際聯(lián)盟根據(jù)其結(jié)構(gòu)相似性和通道家族之間的親緣關(guān)系對已知的38個Kv通道命名進行修訂［5］。Kv系列包括3個組別:Kv 1-6和8-9，Kv7.1-7.4和Kv10-12。Kv通道的表達和功能在肺血管收縮，血管重塑中發(fā)揮著重要作用。Kv通道的功能主要維持細胞的靜息膜電位和血管緊張度。Kv通道調(diào)節(jié)膜電位，并在低氧誘導的肺血管細胞膜去極化中發(fā)揮作用。Kv通道通過兩個環(huán)節(jié)增加肺血管阻力:首先，Kv通道亞基表達下調(diào)，Kv通道的幅度和密度改變導致膜去極化，使電壓門控性鈣通道(volatge department calcium channel，VDCC)被激活［9］。后者使 Ca2+進入細胞，通過結(jié)合肌球蛋白輕鏈激酶引起PASMCs收縮和肺血管收縮，從而增加肺血管阻力［10］。肺血管中，VDCC活性增加可使Kv通道活動受抑制并且使細胞膜持續(xù)去極化，從而導致PASMCs增殖速度加快，引起肺血管肥厚［11］。其次，Kv通道亞基的表達下調(diào)及全細胞的IK(v)的抑制將使細胞凋亡數(shù)量減少、速度減慢，降低細胞內(nèi)caspase蛋白酶活性，從而起到抑制細胞凋亡的作用，引起肺血管肥厚［9］。

低氧時，Kv通道關(guān)閉或受抑制，使全細胞的Kv電流下降，膜電位升高，細胞膜去極化，鈣離子內(nèi)流，引起細胞收縮。Yuan等［12］發(fā)現(xiàn)，急性低氧可顯著抑制大鼠肺動脈平滑肌電壓門控性鉀通道的外向性鉀電流，認為低氧抑制肺動脈平滑肌細胞膜電壓門控性鉀通道，開放電壓門控性鈣通道，促進Ca2+進入細胞內(nèi)，最后導致肺血管收縮反應［1］。

受缺氧抑制的延遲整流電流只存在于PASMCs上，該電流的分子基礎(chǔ)是一個或多個Kv通道，包括 Kv1.5，Kv1.2、Kv2.1、Kv3.1，和(或)Kv9.3 等通道，同源或異源四聚物組成的 Kv1.2、Kv1.5、Kv2.1、Kv3.1b和Kv2.1/Kv9.3已被確定為潛在的“氧敏感”通道［13］。這些氧敏感的鉀通道受到抑制引發(fā)HPV［14］。眾多研究顯示，Kv1.5通道可能參與組成肺動脈平滑肌細胞氧敏感Kv通道。Kv2.1對缺氧為可逆性抑制(平均電流降低34%)，在抗Kv2.1抗體存在下，Kv2.1對小鼠阻力動脈的靜息膜電位起一定作用［15］。雖然Kv1.2電流對氧敏感，但對電壓依賴的PASMCs靜息膜電位不能進行抑制，并且對蝎毒(CTX)不敏感，認為Kv1.2的同源通道不太可能參與HPV［16］。目前認為含NADPH氧化酶的細胞色素P450參與了氧感應的過程［17］。低氧可通過抑制PASMCs的細胞色素P450的活性，改變細胞氧化還原狀態(tài)，當還原信息傳遞給Kv通道，可間接抑制Kv通道的活性。盡管眾多Kv通道的存在，但參與氧傳感的很少［16］。生物物理和藥理學學者提出氧敏感的Kv通道部分解釋了在PASMCs所觀察到的全細胞鉀電流的特點。電生理研究發(fā)現(xiàn)急性缺氧可抑制電壓依賴性鉀電流(IK)，被抑制的鉀電流具有緩慢失活，延遲整流的特性，并能被特異性Kv阻斷劑4-氨基吡啶(4-AP)抑制，但不被特異性KCa阻斷劑CTX以及特異性KATP阻斷劑優(yōu)降糖(glyburide)等阻斷［18］。

2.鈣激活的K+通道:早在1958年，Gardos首先在紅細胞上發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)游離Ca2+能調(diào)控K+外流。上世紀60年代末，Meech等用微注射法將Ca2+注入發(fā)育不全的神經(jīng)元內(nèi)，結(jié)果細胞膜出現(xiàn)超極化和膜K+電導增加，正式提出了鈣激活的K+通道(KCa)的概念［19］。KCa通道和Kv通道為單跨膜區(qū)和6孔道，結(jié)構(gòu)有許多相似。但大電導-鉀(BKCa)通道由7跨膜區(qū)和一個鈣離子結(jié)合區(qū)(筒體)組成，即使在 KCa 家族其結(jié)構(gòu)也有些獨特［5，20］。

研究發(fā)現(xiàn)，KCa廣泛分布于PASMCs，在調(diào)節(jié)阻力血管內(nèi)源性張力方面，具有較大的生理意義。KCa通道對胞內(nèi)Ca2+的改變作出反應而調(diào)節(jié)膜電位，直接參與血管張力的調(diào)節(jié)。BKCa通道是鈣激活的K+通道的家族成員之一，在大多數(shù)動脈中起主導作用，關(guān)于它的研究也較多，抑制BKCa通道(開放概率減少)可使膜去極化繼而引起收縮［21-22］。該通道開放可使膜電位趨于極化，同時引起血管擴張，BKCa通道影響靜息膜電位復極化，為重要的負反饋機制［23］。生理情況下胞內(nèi)Ca2+濃度很低，但在病理情況下(如低氧)則會明顯升高。迄今大多數(shù)學者認為PAH以及HPV的發(fā)病機理是由于低氧抑制了平滑肌細胞膜上的K+通道，使細胞膜去極化，從而激活電壓門控的鈣通道，引起細胞外鈣離子內(nèi)流，引起［Ca2+］i升高，致 PASMCs收縮，從而啟動HPV［24］。

3.內(nèi)向整流鉀通道(Kir1-7)中的ATP敏感性鉀通道:內(nèi)向整流型鉀離子通道(Kir)有兩種主要的生理功能:①穩(wěn)定膜電位在鉀離子平衡電位;②介導鉀離子的跨膜轉(zhuǎn)運。Kir1.x介導鉀離子轉(zhuǎn)運，主要是在腎臟起作用。Kir2.x調(diào)控心臟和大腦的興奮性。Kir3.x受G蛋白調(diào)節(jié)，介導GPCR對心臟，大腦，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的興奮性。KATP通道，由Kir6.x+SUR組成，將細胞代謝和細胞興奮性及鉀電流聯(lián)系起來。其他Kir4.1，Kir5.x，Kir7.x的生理功能還不是很清楚。KATP通道首先在心肌細胞上被發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)這種通道也存在于其他多種細胞中，包括血管平滑肌細胞。研究發(fā)現(xiàn)阻斷KATP通道可以引起血管平滑肌細胞收縮和細胞膜去極化［25］。KATP存在于PASMCs的胞膜、線粒體膜和核膜上，主要調(diào)節(jié)細胞的能量代謝、基因的表達以及細胞凋亡。雖然K-ATP在正常PASMCs中的作用較小，但對于病理狀態(tài)下肺血管功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要的作用［26］。Rodman［27］證實，慢性缺氧72 h可通過激活大鼠肺動脈平滑肌細胞ATP敏感性鉀通道而導致HPV的發(fā)生。KATP對急性低氧可能并不敏感，但它在慢性缺氧中起到重要調(diào)節(jié)作用，參與HPV的負反饋［28］。有研究發(fā)現(xiàn)，KATP通道的激活可以在體內(nèi)和體外使預先收縮的肺血管發(fā)生舒張作用，推測KATP通道主要參與PAH而與HPV無關(guān)［29］。KATP的功能在正常生理狀態(tài)下，由于細胞膜下生理濃度ATP的存在，PASMCs上的KATP基本關(guān)閉。故KATP可能不參與調(diào)控肺循環(huán)的基本張力，只有在機體缺血、缺氧等病理情況下，KATP才代償性開放致PASMCs膜超極化，從而在細胞膜上產(chǎn)生微小的電位變化［30］。研究表明血管的舒縮狀態(tài)與血管平滑肌細胞的膜電位即極化狀態(tài)密切相關(guān)，幾個毫伏的膜電位變化即可引起動脈管徑發(fā)生明顯的變化，從而對血管平滑肌張力產(chǎn)生很大的影響。在兔肺血管平滑肌細胞上發(fā)現(xiàn)，KATP參與膜靜息電位的形成［26］。單細胞實驗表明，KATP能調(diào)節(jié)PASMCs的膜電位，并與Kv、KCa相互作用，對穩(wěn)定平滑肌細胞膜電位起重要作用。慢性缺氧并不影響大鼠肺動脈平滑肌細胞KATP通道活性，但KATP通道開放劑cromakalim和levcromakalim可明顯激活慢性缺氧組大鼠KATP通道活性，且這種激活作用必須在GDP存在的前提下才能發(fā)揮作用。KATP通道是一些血管舒張刺激作用的靶通道［31］。一些細胞內(nèi)信息物質(zhì)如CAMP、CGMP、PKA等可使通道的活性改變，從而調(diào)節(jié)膜電位，使血管收縮或舒張［32］。這對于PAH的治療研究有著重要的指導意義。

三、氧敏感鉀基因

PASMCs上某些鉀通道基因是缺氧反應基因，急慢性缺氧均可使其表達發(fā)生改變。慢性低氧時PASMCs Kv的活性及表達都受到了抑制［33］，洪志剛等［34］用半定量RT-PCR方法，研究慢性連代缺氧對大鼠PASMCs Kv1.3、Kv2.1、Kv3.1鉀通道基因在急性缺氧時表達發(fā)現(xiàn)急，性缺氧可使PASMCs中Kv2.1、Kv3.1mRNA 表達明顯上調(diào)，同時發(fā)現(xiàn)慢性缺氧可改變 PASMCs的 Kv2.1、Kv3.1鉀通道基因?qū)毙匀毖醯姆磻?，使其由表達上調(diào)轉(zhuǎn)變?yōu)橄抡{(diào)，從而證明Kv2.1、Kv3.1基因可能是缺氧反應基因。有研究表明，急性或慢性缺氧可引起Kv2.1活性降低、肺動脈壓升高，其活性和基因表達增高，肺動脈重構(gòu)減弱，肺動脈壓下降［35-36］。因此認為Kv2.1基因表達變化在低氧性肺動脈高壓的形成中可能起著非常重要作用。這說明Kv2.1、Kv3.1通道基因可能是缺氧反應基因，但急性缺氧對正常PASMCs的Kv2.1、Kv3.1電流的直接作用與對其基因表達的作用，兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系以及與HPV的關(guān)系尚不十分清楚，有待進一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，在受抑制的動脈血管中只有Kv1.5的蛋白增加。此外，慢性缺氧Kv1.5基因的表達減少，恢復這個單一通道的表達(使用腺病毒基因療法)在慢性缺氧大鼠中HPV得到恢復。相反，Archer等［18］利用基因敲除小鼠對Kv1.5與HPV的關(guān)系作了研究，對敲基因小鼠后進行離體肺、游離阻力血管，然后行全細胞膜片鉗記錄電流證明，四氨基吡啶和氧敏感的鉀通道全細胞電流的作用大大降低，HPV減弱，PASMCs更易去極化。因此改善Kv的活性或增加Kv的基因表達無疑將有助于HPH的治療。缺氧影響Kv基因表達的信號轉(zhuǎn)導機制尚不清楚，推測可能與缺氧通過特異的轉(zhuǎn)錄因子(HIF-1、AP-1、NF-B等)與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件相互作用等有關(guān)，其中最有可能的是缺氧作用于細胞膜上一種含血紅素的氧感受器，后者通過氧自由基的減少而激活HIF-1，使其由胞漿轉(zhuǎn)入核內(nèi)進而激活Kv基因。鉀通道基因在正常大鼠肺動脈平滑肌細胞上表達正常，而在HPH大鼠PASMCs上的表達則降低，可能與低氧導致PASMCs鉀通道活性下降和引起低氧性肺血管收縮，繼而發(fā)生肺血管重建有關(guān)［37］。這些都表明鉀離子通道基因表達的減少在慢性HPH發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

關(guān)于鉀離子通道的研究無論從深度還是廣度都取得了令人鼓舞的進展，它的一些結(jié)構(gòu)和功能已被人們所認識。眾所周知，以PAH為特征的低氧性肺疾病正嚴重影響著人類的身體健康和生活質(zhì)量，鉀離子通道在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，對鉀離子通道的研究不僅為這類疾病的早期診斷和治療提供了基礎(chǔ)，并且將有助于對其他一些離子通道的功能有進一步認識和了解。因此，開發(fā)新的鉀離子通道激動劑和拮抗劑將對臨床治療非常有意義。但是由于鉀離子通道自身的復雜性和多樣性，使人們對其結(jié)構(gòu)和功能的認識上還存在著諸多的局限性，還需要進一步的研究來探討鉀離子通道對人體的各種生理及病理學意義。

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