馬 超 任少敏

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

白介素與支氣管哮喘的關(guān)系研究進(jìn)展

馬 超 任少敏

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

支氣管哮喘的發(fā)生是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果，是一種以氣道高反應(yīng)性為主要特征的慢性疾病，具有家族遺傳傾向。其確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，但免疫反應(yīng)異常在哮喘的發(fā)病過(guò)程中的重要作用得到許多學(xué)者的一致認(rèn)同。許多研究證實(shí)哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性 (AHR)的增加。細(xì)胞因子在該免疫炎癥中的重要性受到普遍關(guān)注。細(xì)胞因子是炎癥細(xì)胞釋放的肽類炎性介質(zhì)，有調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，其中白細(xì)胞介素 (interleukin IL)是很重要的一類細(xì)胞因子，在哮喘發(fā)病中有重要意義。

哮喘;白介素;發(fā)病機(jī)制

在哮喘發(fā)病過(guò)程中，炎癥細(xì)胞在組織中的浸潤(rùn) (聚集－激活和釋放)是主要的發(fā)病學(xué)特征，在此過(guò)程中細(xì)胞因子起了重要作用。細(xì)胞因子是炎癥細(xì)胞釋放的肽類炎性介質(zhì)，有調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，其中白細(xì)胞介素 (interleukin IL)是很重要的一類細(xì)胞因子，在哮喘發(fā)病中有重要意義。白細(xì)胞介素，簡(jiǎn)稱白介素，是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，它和血細(xì)胞生長(zhǎng)因子同屬細(xì)胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。白介素是由多種白細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，作用于其他白細(xì)胞和多能造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。目前，報(bào)道的已有30余種，其中IL－1～I(xiàn)L－18，表現(xiàn)為Th1功能相對(duì)抑制，Th2功能相對(duì)亢進(jìn)。白介素基因多態(tài)性與變應(yīng)性哮喘有一定的關(guān)系［1］，Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL－2、TNF－β和IFN－γ，調(diào)節(jié)免疫抗感染的功能。Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL－4、IL－5、IL－6、IL－10和IL－13，作用于抗體生成和過(guò)敏反應(yīng)。Th1和Th2均能產(chǎn)生IL－3和GM－CSF。在哮喘反應(yīng)中，IL－3、IL－4、IL－5的反應(yīng)最為突出。本文將與哮喘發(fā)作有密切關(guān)系的各種白介素的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL－1和IL－2

IL－1是第一個(gè)被鑒定的，它主要由激活的單核吞噬細(xì)胞分泌，還能被其他各種不同的細(xì)胞產(chǎn)生，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等。目前認(rèn)為IL－1基因多態(tài)性與多種慢性炎癥性疾病有關(guān)，具有活性的IL－1可分為兩種亞型：IL－1α和IL－1β。兩者基因結(jié)構(gòu)雖有差異，但活性相似，并作用于同一受體。IL－1α能激活T淋巴細(xì)胞表達(dá)IL－2，并能誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)IL－8m RNA。IL－1β能激活氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL－8，GM－CSF。IL－1β可協(xié)同其他細(xì)胞因子活化B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，增加氣道阻力形成氣道高反應(yīng)性。哮喘患者氣道平滑肌反應(yīng)性改變和氣道平滑肌的IL－1β自分泌有關(guān)。吸入IL－1后能增加氣道中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并增強(qiáng)吸入緩激肽引起的氣道高反應(yīng)。重組IL－1ra在一定程度上抑制過(guò)敏原引起的炎癥反應(yīng)。IL－1還能促進(jìn)趨化因子的分泌。在哮喘中，IL－1具有廣泛的病理作用，和其他的因子又緊密的聯(lián)系，各因子之間相互影響，共同介導(dǎo)炎癥的整個(gè)過(guò)程。IL－1可能成為哮喘發(fā)病的重要細(xì)胞因子。在哮喘發(fā)作中氣道平滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致氣道狹窄，引起氣道阻塞，加重缺氧癥狀氣道平滑肌又是重要的細(xì)胞因子來(lái)源，分泌趨化因子和炎癥細(xì)胞、淋巴細(xì)胞來(lái)共同調(diào)控炎癥反應(yīng)。氣道平滑肌的效應(yīng)和IL－1有不可分割的關(guān)系。在哮喘的發(fā)病過(guò)程中，IL－1不僅僅影響IL－5、粘附分子、趨化因子的活性，激活炎癥細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，加重哮喘癥狀。IL－1和其他的細(xì)胞因子共同作用，在不同的時(shí)期，發(fā)揮不同的效用，通過(guò)COX－2增加前列腺素，和腎上腺素能受體產(chǎn)生相反量的cAMP發(fā)揮作用，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL－1ra作為有效地競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，減輕炎癥，改善哮喘癥狀，在治療哮喘中的作用也就更加突出［2］。

IL－2主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞具有趨化作用。IL－2受體由3個(gè)相互獨(dú)立的亞單位組成，即IL－2Rα、IL－2Rβ、IL－2Rγ。血清中s IL－2R水平可反映T淋巴細(xì)胞的活性程度。T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞均不同程度表達(dá)IL－2受體。IL－2生物學(xué)功能必須通過(guò)細(xì)胞膜上的IL－2R(m IL－2R)介導(dǎo)，才能發(fā)揮作用。IL－2在哮喘方面的研究報(bào)道較多。Lai等報(bào)道，發(fā)作期哮喘患者外周血s IL－2R明顯高于正常組，病情緩解s IL－2R有所下降。Park等檢測(cè)了肺泡灌洗液 (BALF)中IL－2和s IL－2R濃度，發(fā)現(xiàn)有癥狀哮喘患者明顯高于無(wú)癥狀哮喘患者和正常對(duì)照組，并且IL－2濃度與s IL－2R濃度間存在一定的相互關(guān)系。

2 IL－3、IL－4、和IL－5

IL－3、IL－5均是由T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生的，目前已知IL－4是IgE合成過(guò)程中最重要的調(diào)節(jié)因子，在支氣管哮喘的發(fā)生過(guò)程中具有重要作用，IL－4是Th2細(xì)胞分泌，在哮喘患者的BALF中，激活的T淋巴細(xì)胞可表達(dá)IL－3、IL－4、IL－5、GM－CSF的m RNA。IL－3、IL－4、IL－5、GM－CSF促進(jìn)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞聚集、激活，IL－4又是激活B細(xì)胞使之表達(dá)IgE的重要因子之一。Th細(xì)胞的IL－4和IFN－γ是哮喘患者血清IgE濃度的一對(duì)重要調(diào)節(jié)因子。IL－4促進(jìn)B細(xì)胞的活化和增殖，誘導(dǎo)IgE的合成，IFN－γ則拮抗IL－4的作用，抑制IgE的合成。有實(shí)驗(yàn)表明，IL－4和IFN－γ產(chǎn)生不平衡與特應(yīng)患者體內(nèi)IgE升高關(guān)系密切，是導(dǎo)致IgE異常與哮喘發(fā)作的重要原因。有研究證實(shí)IL－4在疾病中的表達(dá)是哮喘發(fā)病的重要相關(guān)因素［3］;IL－5是調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞在肺內(nèi)募集的主要細(xì)胞因子，在哮喘發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

3 IL－6、IL－8、IL－9和IL－10

IL－6可由多種細(xì)胞分泌，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等。IL－6與其它因子共同作用，促進(jìn)炎癥和免疫反應(yīng)，如和IL－5共同作用促進(jìn)IgE合成，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化。T細(xì)胞在哮喘氣道炎癥反應(yīng)中起中樞作用。研究證明，IL－6參與了哮喘發(fā)病過(guò)程，而且體內(nèi)IL－6水平在一定程度上可以反映氣道內(nèi)嗜酸性細(xì)胞活化和氣道炎癥的程度。IL－8來(lái)源較為廣泛，除主要來(lái)源于人血液?jiǎn)魏思?xì)胞和組織巨噬細(xì)胞外，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等在IL－1、TNF－α、PHA和LPS等誘導(dǎo)劑作用下，均能合成并釋放一定形式的IL－8。IL－8對(duì)中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用，并可激活中性粒細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)。據(jù)報(bào)道，哮喘患者的痰液、BALF中的IL－8較正常者明顯增高。

IL－9是由CD4+Th2細(xì)胞分泌的多效性的細(xì)胞因子，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，可作用于參與哮喘發(fā)病的多種炎癥細(xì)胞，是一種具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的細(xì)胞因子，IL－10主要由單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明，IL－10通過(guò)抑制多種因子如TNF、IL－4、IL－5等的分泌、減少IgE產(chǎn)生、提供機(jī)體對(duì)過(guò)敏原的耐受性等途徑減輕哮喘的過(guò)敏炎癥，IL－10能抑制多種細(xì)胞合成其他細(xì)胞因子，對(duì)哮喘治療、轉(zhuǎn)歸具有重要意義。哮喘患者BALF中IL－10濃度明顯低于正常人，同時(shí)又發(fā)現(xiàn)哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞 (PBMC)無(wú)論刺激與否，其合成及釋放IL－10的量均低于正常人。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，支氣管哮喘發(fā)作期和緩解期患者IL－10均減少，IL－10水平和IgE含量的變化呈負(fù)相關(guān)，提示IL－10水平的下降與支氣管哮喘發(fā)作密切相關(guān)，并且其水平隨著病情發(fā)作與緩解而波動(dòng)，可作為臨床支氣管哮喘病情監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)［4］。

4 其他

IL－7對(duì)細(xì)胞擴(kuò)增有潛在激活作用。IL－12在參與哮喘的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用，Naseer等觀察到過(guò)敏性哮喘患者呼吸道活檢組織中IL－12m RNA的表達(dá)較正常人水平顯著降低，說(shuō)明哮喘患者體內(nèi)IL－12的產(chǎn)生分泌不足，變應(yīng)原以CD4+T細(xì)胞的IL－12m RNA表達(dá)的抑制、減少IL－12與其受體的結(jié)合，也促進(jìn)了哮喘的發(fā)病。

文獻(xiàn)報(bào)道，IL－13與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，IL－13強(qiáng)烈抑制由細(xì)菌脂多糖 (LPS)誘導(dǎo)的單核細(xì)胞分泌IL－6、IL－1β、TNF－α、IL－8。IL－13基因?qū)和兄匾绊懀?］;IL－15刺激外周血中T細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞增殖和分化。IL－15聯(lián)合其他單核－巨噬細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子，如IL－12，可高效地增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IFN－γ的能力，這種協(xié)同作用在體內(nèi)可能更為重要。NK細(xì)胞在宿主抗病毒感染方面起主要作用，提示應(yīng)用IL－15可高效增強(qiáng)宿主的免疫力，從而減少哮喘的發(fā)病次數(shù)。

IL－16作為一種淋巴細(xì)胞趨化因子，參與了支氣管哮喘發(fā)病極早期的調(diào)節(jié)，其調(diào)節(jié)時(shí)段早于IL－4、IL－5、IL－3等其他細(xì)胞因子，在引起氣道內(nèi)CD4+T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的趨化和活化中發(fā)揮重要作用，參與哮喘氣道炎癥形成。

IL－17是由活化的CD4+、CD45RO+記憶T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。IL－17在體外能激活支氣管哮喘患者的成纖維細(xì)胞 (FB)、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并分泌一系列與氣道重構(gòu)有關(guān)的細(xì)胞因子，如GM－CSF、TNF－α、IL－1β等，是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因素，可能參與哮喘發(fā)病與氣道重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，哮喘急性發(fā)作時(shí)，氣道炎癥中炎性細(xì)胞之一的中性粒細(xì)胞在氣道中大量聚集可能與細(xì)胞因子IL－8及IL－17的作用密切相關(guān)。

IL－18可誘導(dǎo)IFN－γ的產(chǎn)生，是一種與IL－12作用相似的細(xì)胞因子，與IL－12協(xié)同作用可誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN－γ，對(duì)其他細(xì)胞因子也有重要調(diào)節(jié)作用，從而產(chǎn)生多方面的生物學(xué)作用。

5 與IL相關(guān)的哮喘治療

IL－1受體抗體能降低哮喘豚鼠氣道高反應(yīng)和嗜酸性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集，并降低BALF中TNF－α生物活性。糖皮質(zhì)激素 (CS)在轉(zhuǎn)錄水平上抑制IL－5合成，抑制氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成GM－CSF、IL－6、IL－8，可誘導(dǎo)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞合成大量IL－10，以抑制炎癥反應(yīng)，抑制淋巴細(xì)胞釋放IL－2，還可通過(guò)阻斷肥大細(xì)胞膜上的腺苷A2b受體與磷脂酶之間的信息傳遞而抑制肥大細(xì)胞產(chǎn)生IL－8。Roinson等研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松能抑制哮喘患者BALF細(xì)胞IL－4、IL－5的基因表達(dá)。Ribeiro等報(bào)道地塞米松可取消γ IL－8誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞游走，也可通過(guò)發(fā)現(xiàn)IL－8受體的競(jìng)爭(zhēng)性或競(jìng)爭(zhēng)性阻斷IL－8與受體結(jié)合，從而抑制其生物學(xué)作用。磷酸二酯酶抑制劑可明顯抑制IL－8對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用。高濃度的茶堿能抑制淋巴細(xì)胞釋放IL－2。氯化銨能改變中性粒細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境，阻斷IL－8受體的再循環(huán)，抑制IL－8的炎癥活性。環(huán)孢素A可抑制多種細(xì)胞因子的m RNA的表達(dá)及炎癥介質(zhì)從炎癥細(xì)胞釋放。

［1］陳建平．支氣管哮喘與白介素基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(9)：1139～1141．

［2］徐峰．白介素－1參與支氣管哮喘的相關(guān)機(jī)制［J］．國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè)，2002，22(6)：297～299．

［3］彭華．陳勇挺等，白介素4與白介素12在變應(yīng)性鼻炎、哮喘和特應(yīng)性皮炎中的表達(dá)及意義［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(6)：727－728．

［4］周珍文，劉玉琳，等．IL－4、IL－10與支氣管哮喘的相關(guān)性研究［J］．中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2001，21卷 (增刊)：117－118

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2010.12.27)