張獻(xiàn)彩

(邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校解剖教研室 河北 邢臺(tái) 054000)

胰島素受體底物-2(IRS-2)是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的一種蛋白質(zhì),本文結(jié)合國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn),對(duì)IRS-2的結(jié)構(gòu)及其在胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中的作用做一綜述。

1 IRS-2的結(jié)構(gòu)和功能

IRS-2屬細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白,是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路上的連接蛋白[1],主要連接胰島素受體(IR)和多種效應(yīng)分子,它最初是從骨髓組織中提純分離的,因與IRS-1有高度保守結(jié)構(gòu)和一些共同功能,后定名為IRS-2。胰島素(INS)與胰島素受體(IR)α亞基結(jié)合后,IR的β亞基近膜區(qū)酪氨酸(Tyr)自身磷酸化并且與IRS-2結(jié)合,繼而引起IRS-2多個(gè)酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,磷酸化的IRS-2結(jié)合并激活含有癌蛋白src同源區(qū)-2序列(SH2)的蛋白質(zhì),其包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)的P85調(diào)節(jié)亞單位、酪氨酸蛋白磷酸酶(SHPTP)-2及生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白(Grb-2),這些蛋白被激活后可啟動(dòng)級(jí)聯(lián)信號(hào),進(jìn)而激活下游的多重效應(yīng)分子[2]。

鼠類IRS-2與IRS-1比較,在高度保守的氨基端顯示了兩個(gè)同源區(qū),即IH-1和IH-2。IH-1區(qū)被認(rèn)為是PH區(qū)(p1eckstrin-homo1ogy domain),故記為IH-1PH含101～112個(gè)氨基酸殘基,與IRS-1有69%完全相同,去除IH-1PH后明顯損傷了IRS結(jié)合IR的能力,但不影響其磷酸化;IH-2含156～160個(gè)氨基酸殘基,與IRS-1有75%完全相同,記為IH-2PTB是因?yàn)樵贗H-2區(qū)發(fā)現(xiàn)了圍繞PTB(phosphotyrosine-binding)區(qū)的3個(gè)特征保守疏水氨基酸殘基,IRS-1,2的PTB區(qū)可識(shí)別IR的β亞基近膜區(qū)的天冬氨酸-脯氨酸-谷氨酸-磷酸酪氨酸(NPEpY)基序結(jié)合,而NPEpY中介IRS和SH-2的酪氨酸磷酸化,所以IH-2PTB缺失會(huì)影響IRS的磷酸化和與受體的結(jié)合。

2 IRS-2基因結(jié)構(gòu)

人類IRS-2基因定位于13q8.6,人類基因組和cDNA的比較顯示人類IRS-2基因含有兩個(gè)外顯子和一個(gè)跨距至少4.2Kb的內(nèi)含子,外顯子(4.5Kb)含有5′端非翻譯區(qū)(5′-untrans1ated region,5′-UTR)和開放閱讀柜(open reading frame,ORF)外顯子(2.4Kb)中ORF的兩個(gè)遺失核苷酸終止密碼和完全的3′-UTR(2466bp),內(nèi)含子能夠分裂ORF,這在一定意義上說(shuō)明IRS-2的多樣性。

3 IRS-2與胰島素抵抗

IRS-2在調(diào)節(jié)胰島素在肝臟的作用及控制胰腺β細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn),雄性IRS-2-1-小鼠出生時(shí)完全正常,但表現(xiàn)為出生后進(jìn)行性的胰島β細(xì)胞功能衰退;8周時(shí)表現(xiàn)為胰島素刺激的葡萄糖利用減少及胰島素抑制肝葡萄糖產(chǎn)生作用部分降低,提示在小鼠肝臟和骨骼肌有顯著的胰島素抵抗,10周齡左右,小鼠發(fā)生糖尿病。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),胰島β細(xì)胞上的胰島素受體被激活后經(jīng)IRS-2/磷脂酰肌醇-3激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路而使胰島素基因轉(zhuǎn)錄上調(diào),胰島素合成增加。Withers等的研究進(jìn)一步表明,胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)是調(diào)控小鼠胚胎期和出生后胰島β細(xì)胞的發(fā)育和增殖的重要因子之一,β細(xì)胞膜上的IGF-1受體通過(guò)IRS-2分子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)而調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的發(fā)育與增殖。IRS-2-1-小鼠β細(xì)胞群顯著減少,胰島數(shù)目減少50%,胰島內(nèi)胰島素含量降低。這些研究說(shuō)明IRS-2調(diào)節(jié)信號(hào)途徑對(duì)于調(diào)節(jié)肝臟、骨骼肌、胰島素作用以及正常β細(xì)胞生存和發(fā)育是必需的。

4 胰島素抵抗的臨床意義

出現(xiàn)胰島素抵抗后所引起的一系列代謝紊亂將會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損,一旦胰島素分泌代償能力下降,就會(huì)出現(xiàn)糖耐量受損(TGT),甚至轉(zhuǎn)變成2型糖尿病,胰島素抵抗強(qiáng)烈預(yù)示2型糖尿病發(fā)生的可能,是2型糖尿病的主要缺陷。并且胰島素抵抗的提出,使人們對(duì)糖尿病有了更新的認(rèn)識(shí),同時(shí),也將高血壓、冠心病、腦卒中、糖尿病等這些過(guò)去普遍認(rèn)為彼此分割的疾病,都通過(guò)胰島素抵抗這一病理基礎(chǔ)彼此聯(lián)系起來(lái),并大大推動(dòng)了這些與糖尿病相關(guān)疾病的研究防治。

綜上所述,IRS-2與胰島素抵抗有密切的關(guān)系,但是IRS-2連接的多種受體蛋白的信號(hào)通路,以及與人類某些疾病還有待于進(jìn)一步研究。

[1]Carcia Vicente S,Yraola F,Marti L,et al.Oral insulin mimetic compounds that act independently of insulin[J].Diabetes,2007,56(2):486～493.

[2]徐臞,付建芳,姬秋和.A型胰島素抵抗綜合征與胰島素受體[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,24(2):105～108.

[3]Nijpels G,Dekker J M, Maassen J A,et al.Variations in insulin secretion in carriers of gene variants in IRS-1 and IRS-2[J].Diabetes,2002,51(3):884～887.