侯光華

納洛酮輔助治療小兒驚厥持續(xù)狀態(tài)66例療效觀察

侯光華

目的為了探索納洛酮在搶救治療小兒驚厥持續(xù)狀中的療效。方法兩組患兒均采用常規(guī)搶救治療措施，治療組在常規(guī)搶救治療措施的基礎(chǔ)上加用納洛酮治療。結(jié)果治療組顯效38例，有效22例，無效6例;對照組顯效20例，有效26例，無效14例。兩組治療結(jié)果比較經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=4.33，P＜0.01)。結(jié)論納洛酮可作為小兒驚厥持續(xù)狀態(tài)搶救治療的常規(guī)藥物。

驚厥持續(xù)狀態(tài);小兒;納洛酮

驚厥是小兒時期常見的急癥，尤其是驚厥持續(xù)狀態(tài)，為驚厥的危重型，死亡率較高，嚴(yán)重威脅著患兒生命。我科于2000年1月開始嘗試應(yīng)用納洛酮輔助搶救小兒驚厥持續(xù)狀態(tài)，收到了良好效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機化原則將132患兒分為治療組66例，對照組66例。治療組中男39例，女27例。對照組66例中男46例，女20例。兩組患兒均有可比性(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國內(nèi)左氏、沈氏、宋氏、諸氏［1-4］診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法兩組患兒均采用積極治療原發(fā)病同時進(jìn)行抗驚厥治療，包括止驚、吸氧、控制高熱、加強監(jiān)護(hù)、降低顱內(nèi)壓、維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，對于呼吸衰竭患兒給予呼吸興奮劑。治療組則在此基礎(chǔ)上加用納洛酮治療，首次給予0.02 mg/kg靜脈推注。之后用0.01～0.02 mg/(kg·h)，靜脈滴注，持續(xù)4 h.用藥天數(shù)根據(jù)原發(fā)疾病不同而決定。

1.4 觀察指標(biāo)用藥期間嚴(yán)密觀察患兒呼吸、心律、心率、心音、血壓、體溫、皮膚顏色、肺部啰音、瞳孔大小及對光反應(yīng)、肢體活動、神志及神經(jīng)體征。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)顯效:用藥10 min后抽搐停止，呼吸、心律規(guī)整，心率由慢而逐漸恢復(fù)正常，心音由低鈍無力而漸有力，口唇及面部紫紺消失，全身皮膚顏色轉(zhuǎn)紅潤，雙肺啰音消失，30 min后神志轉(zhuǎn)清;有效:用藥10 min抽搐逐漸減輕，30 min抽搐停止，心率恢復(fù)正常，心音由低鈍變?yōu)橹饾u有力，皮膚顏色轉(zhuǎn)為正常，口唇及面部紫紺消失，雙肺啰音消失，1 h后神志轉(zhuǎn)清，抽搐不再發(fā)作。無效:用藥30 min后發(fā)作程度減輕，但未完全停止，或停止后反復(fù)發(fā)作，其他指標(biāo)未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，1 h后神志未轉(zhuǎn)清。

2 結(jié)果

治療組顯效38例，有效22例，無效6例;對照組顯效20例，有效26例，無效14例。兩組治療結(jié)果比較經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=4.33，P＜0.01)。根據(jù)臨床觀察應(yīng)用納洛酮后恢復(fù)或好轉(zhuǎn)的指標(biāo)依次是:首先驚厥減輕至完全停止，呼吸由淺而慢或節(jié)律不整而轉(zhuǎn)規(guī)整，心音由低鈍漸有力，心率由慢漸正常，口唇、面部由紫紺恢復(fù)正常，雙肺啰音消失，最后神志轉(zhuǎn)清。

3 討論

關(guān)于驚厥性腦損傷的發(fā)生機制，大量基于癲癇動物模型及臨床病例的研究發(fā)現(xiàn)，腦啡肽和β-內(nèi)啡肽作為內(nèi)源性致癇物質(zhì)，與腦內(nèi)的氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用，最終導(dǎo)致海馬錐體細(xì)胞及齒狀回顆粒細(xì)胞興奮性的增高，參與介導(dǎo)了腦損傷的發(fā)生。驚厥發(fā)作時腦內(nèi)蛋氨酸-腦啡肽、亮啡肽的合成、釋放并表達(dá)，活動均增強，β-內(nèi)啡肽亦有相同的增加趨勢。腦啡肽和β-內(nèi)啡肽通過作用于δ或μ受體，抑制海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞單突觸IPSP，從而抑制“抑制性”海馬中間神經(jīng)元GABA的釋放(去抑制作用)，導(dǎo)致興奮性氨基酸(谷氨酸)的釋放增加，激活海馬錐體細(xì)胞的NMDA受體，使NMDA受體控制的Ca2+通道釋放;阿片肽還可直接激活非NMDA受體介導(dǎo)的電壓依賴性Ca2+通道，最終導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加與積聚，激活Ca2+依賴酶，引起興奮性毒性神經(jīng)元損傷。此外，腦啡肽、β-內(nèi)啡肽的增加還可介導(dǎo)呼吸抑制，心血管交感功能抑制，氧自由基釋放增加等多種病理反應(yīng)，使心輸出量減少，腦血流量、腦血氧供應(yīng)降低，進(jìn)一步加重腦損傷。

近年來，內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)(OLS)對新生兒窒息及窒息后缺氧缺血性腦病的作用日益受到重視，阿片受體拮抗劑納洛酮用于治療HIE的報道逐年增多。據(jù)近幾年來國內(nèi)外研究表明β-內(nèi)啡肽(β-EP)含量增高與新生兒窒息及HIE密切相關(guān)，注射β-EP可使新生鼠缺氧缺血性腦損傷時皮層腦水腫明顯加重，注射抗β-EP血清或納洛酮可使腦水腫明顯減輕［2］。盧曉欣等人在新生大鼠缺氧缺血性損傷模型中觀察到腦皮層β-EP水平增高，與腦水腫嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。小腦延髓池注射β-EP后，皮層水腫明顯加重，β-EP注射后腹腔內(nèi)注射納洛酮2～5 mg/kg，雙側(cè)大腦皮層水腫明顯減輕。曹蕾等人觀察了44例圍產(chǎn)期窒息新生兒，發(fā)現(xiàn)血漿及腦脊液中腦啡肽、β-EP及強啡肽均增高。窒息愈重其含量愈高，說明β-EP參與了驚厥持續(xù)狀態(tài)后腦損傷的病理生理機制。另據(jù)國內(nèi)研究納洛酮能明顯改善腦卒中動物模型的腦血流量，增加腦灌注壓，使新生動物缺氧后的腦血流量重新分布，保證腦干等部位的血流供應(yīng)。另外納洛酮尚可有效地減輕谷氨酸所致的神經(jīng)毒性腦水腫，減輕腦組織內(nèi)鈉的含量，防止海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)死亡。

納洛酮能降低缺氧缺血性腦病新生兒血漿β-EP水平，抑制氧自由基損傷，使臨床癥狀得到明顯改善，尤其對伴有中樞性呼吸衰竭、驚厥、胃腸功能紊亂的患兒，治療效果更為明顯，部分學(xué)者在臨床應(yīng)用的經(jīng)驗基礎(chǔ)上提出應(yīng)用納洛酮越早越好，可增強腦細(xì)胞的抗缺氧能力，抑制腦水腫的進(jìn)一步發(fā)展，提高治愈率，減少后遺癥的發(fā)生。

現(xiàn)已提倡將納洛酮作為搶救患兒驚厥的常規(guī)搶救藥物，由于驚厥過程中使患兒處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦釋放因子促使腦垂體前葉大量釋放β-EP，而產(chǎn)生的呼吸抑制以及肺換氣不足，導(dǎo)致缺氧、窒息。有學(xué)者在搶救各種原因引起的患生兒驚厥時，將納洛酮0.2～0.4 mg加入10%葡萄糖注射液以2 ml中給予靜脈注射，來不及建立靜脈通道時也可以在清理呼吸道的同時將納洛酮0.2～0.3 mg肌內(nèi)注射。這樣均能在較短時間內(nèi)使患兒呼吸功能得到改善，縮短患兒驚厥持續(xù)狀態(tài)后腦損傷的時間，降低病死率。

另據(jù)國內(nèi)殷海明等［4］研究患兒驚厥缺氧患兒24 h內(nèi)血漿中β-EP含量明顯高于正常兒，且重度患兒β-EP含量高于輕度HIE患兒，研究進(jìn)一步表明β-EP在患兒驚厥中起重要作用［3］。據(jù)國內(nèi)紀(jì)樹萍等［5］研究任何原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷都會導(dǎo)致內(nèi)源性阿片類物質(zhì)釋放增加，目前研究認(rèn)為OLS包括α、β、γ、δ-內(nèi)啡肽、強啡肽、腦啡肽等，其中β-EP活性最強分部最廣，β-EP具有鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、降低血壓、減慢心率，促進(jìn)缺氧缺血性腦水腫的形成和發(fā)展的作用，HIE對血漿中β-EP的含量升高，進(jìn)一步證實了β-EP參與了HIE的發(fā)病過程。據(jù)國內(nèi)盧曉欣等［6］研究制作了新生鼠HIE動物模型，應(yīng)用β-EP抗血清和阿片受體拮抗劑納洛酮可明顯緩解腦水腫，從反面進(jìn)一步證實了缺氧缺血性腦水腫的發(fā)生發(fā)展，有內(nèi)源性阿片肽的參與，且研究結(jié)果表明應(yīng)用納洛酮后可明顯降低死亡率，提高生存率，這與納洛酮減輕了HIE腦水腫有關(guān)。納洛酮是阿片受體特異性拮抗劑，可降低血漿中β-EP水平，對缺氧缺血性腦損傷納洛酮能增加缺氧后的腦灌注，保證腦干等重要部位的血液供應(yīng)，減輕腦水腫，緩解昏迷等癥狀。另外納洛酮與分布在心腦等部位的阿片受體結(jié)合后，解除了OLS對大腦呼吸中樞及交感腎上腺系統(tǒng)的抑制作用，使中樞性呼吸衰竭得到改善，心輸出量增加，全身血液循環(huán)好轉(zhuǎn)，由于腦部血氧供應(yīng)增加，使神經(jīng)傳導(dǎo)、胃腸功能及腎功能改善［6］，據(jù)國內(nèi)外研究證明，β-EP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)內(nèi)分泌作用，β-EP類物質(zhì)降低了腦干對二氧化碳刺激的敏感性，抑制其通氣功能，從而減弱了體內(nèi)維持氧交換生理平衡機制，β-EP引起心血管紊亂，導(dǎo)致心率減慢，呼吸減弱，呼吸暫停與通氣不足而致低氧血癥，低氧血癥進(jìn)一步刺激β-EP釋放，抑制呼吸，導(dǎo)致中樞性呼吸衰竭。據(jù)張少丹研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用納洛酮后血漿中脂質(zhì)過氧化物終產(chǎn)物水平明顯下降，血漿磷酸肌酸激酶(CK-BB)活性明顯降低，使腦水腫明顯減輕。

本組臨床研究證明驚厥持續(xù)狀態(tài)應(yīng)用納洛酮治療后臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，病程明顯縮短，尤其對糾正中樞性呼吸衰竭、胃腸功能紊亂、循環(huán)障礙、腎功能損害的重癥患兒效果明顯優(yōu)于對照組，治療組意識障礙恢復(fù)時間、原始反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間較對照組明顯縮短，表明納洛酮可逆轉(zhuǎn)腦缺氧缺血后神經(jīng)功能障礙，特別使凋亡的腦細(xì)胞形態(tài)及功能恢復(fù)正常，促進(jìn)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)，阻斷繼發(fā)性腦損傷的發(fā)病過程，本組臨床應(yīng)用證明納洛酮治療小兒驚厥持續(xù)狀態(tài)療效確切，本人認(rèn)為可作為治療小兒驚厥持續(xù)狀態(tài)的常規(guī)治療藥物。

納洛酮作為特異性阿片受體拮抗劑，注射1～2 min即可顯效，能自由通過血腦屏障，小劑量可阻斷μ受體，大劑量還可阻斷κ受體，從而有效阻斷內(nèi)源性阿片肽與阿片受體的結(jié)合所造成的多種病理損傷。從而有效地防止多器官功能障礙和多器官功能衰竭的發(fā)生。

臨床應(yīng)用說明對于驚厥持續(xù)狀態(tài)的患兒在積極采取其他止驚措施的同時，及時應(yīng)用立速氧與納洛酮，方法簡單，作用迅速，用藥后能夠快速地通過血腦屏障在腦組織中形成較高的血藥濃度，可以迅速和有效地拮抗內(nèi)啡肽，緩解因內(nèi)啡肽而引起的廣泛病理效應(yīng)，發(fā)揮改善腦組織血流量和微循環(huán)的積極作用，進(jìn)而起到保護(hù)腦細(xì)胞，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓的臨床效應(yīng)。并且能夠促進(jìn)呼吸抑制早期解除和逆轉(zhuǎn)意識障礙，具有催醒作用。防止中樞神經(jīng)損害的惡化進(jìn)展，從而使得患兒危險性降低，有利于日后神經(jīng)功能的較好恢復(fù)［2］。

［1］左啟華.兒科學(xué)．第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1994:475．

［2］單英，秦炯，常李芝，等.納洛酮對反復(fù)熱驚厥腦損傷的干預(yù)作用.中華兒科雜志，2004，4:260-263．

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［7］祝益民.納洛酮在兒科急救中的應(yīng)用.中國實用兒科雜志，1999，14(11):643-644．

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