趙德成 趙璐

特應(yīng)性皮炎［AD］是一種與遺傳有關(guān)，具有產(chǎn)生高IGE傾向，易伴發(fā)哮喘。過(guò)敏性鼻炎的一種慢生復(fù)發(fā)性，瘙癢性，炎癥性皮膚病。過(guò)去強(qiáng)調(diào)食物及吸入性變應(yīng)原在發(fā)病中的作用。近年來(lái)認(rèn)為食物與吸入性變應(yīng)原誘發(fā)特應(yīng)性皮炎只見(jiàn)于一部分患者中。大量研究顯示微生物感染性因素尤其是金黃色葡萄球菌(簡(jiǎn)稱(chēng)金葡菌)可誘發(fā)加重本病［1，2］。金葡菌在AD發(fā)病中推選用得到了重視［3］。以下就金葡菌及其外毒素對(duì)AD致病性的發(fā)現(xiàn)，致病機(jī)制與AD治療對(duì)策等方面進(jìn)行綜述。

1 金葡菌(金黃色葡萄球菌)對(duì)AD致病影響

金葡菌為體表正常菌群之一。但其檢測(cè)的陽(yáng)性率和密度甚低。而AD皮損中其陽(yáng)性率則很高，有時(shí)甚至為皮損中唯一的細(xì)菌。Leyden等于1974年對(duì)50例慢性斑塊性AD患者，20例急性滲出性AD患者損做了金葡菌定量培養(yǎng)，前者90%的皮損中分離出金葡菌，其密度高達(dá)110個(gè)菌落/cm2，所有滲出性AD皮損均分離出金葡菌，平均密度1410個(gè)菌落/cm2。并發(fā)現(xiàn)不僅AD皮損處，皮損周?chē)庥^正常皮膚病也可分離出金葡菌，其密度顯著高于健康人皮膚。金葡菌在皮膚上的密度與皮損某些表現(xiàn)［紅斑。滲液。結(jié)痂。表皮剝脫］的輕重有關(guān)，與脫屑。苔蘚化無(wú)關(guān)。臨床研究顯示皮質(zhì)類(lèi)固醇合并抗生素治療AD療效較單用皮質(zhì)類(lèi)固醇更為顯著。BuNikowki等到最近對(duì)小兒AD的研究發(fā)現(xiàn)，病情較重的AD患兒皮損局部金葡菌定殖的密度較病情輕者高。國(guó)內(nèi)陳愛(ài)民等到做了外觀無(wú)感染的濕疹皮損與外觀正常皮膚金葡菌分離與培養(yǎng)，并與銀屑病、神經(jīng)性皮炎做對(duì)照。結(jié)果濕疹皮損和濕疹患者的外觀正常皮膚金葡菌陽(yáng)性率［分別為66.67%和26.83%］均較對(duì)照組(11.11%)明顯高。

2 金葡菌超抗原素在AD發(fā)病中的作用

金葡菌在AD發(fā)病中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)多數(shù)AD患者［約65%］皮損局部的金葡菌可分泌具有超抗原特性的外毒素［1］。主要包括金黃色葡萄球菌腸毒素A［SEA］。金黃色葡萄球菌腸毒素B［SEB］各中毒性休克綜合征毒素-I［TSST-I］。Strange等將SEB以斑貼試驗(yàn)［濃度10UG/CM2］作用于10名正常健康志愿者志愿者與6例輕型AD患者的無(wú)皮損區(qū)皮膚，結(jié)果24 h均出現(xiàn)明顯的紅斑，第3天出現(xiàn)硬結(jié)等濕疹樣皮疹。皮損持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，消退緩慢。證實(shí)SEB可致皮炎癥，并維持炎癥。

金葡菌各某些鏈球菌株的超抗原可使直接結(jié)合于原遞呈細(xì)胞多克隆T細(xì)胞活化。這可能是一些嚴(yán)重疾病，如Kawasaki綜合征、中毒休克綜合征的原因。這些超抗原也是AD、接觸性皮炎和銀屑病空發(fā)加重的原因。金葡菌超抗原毒素可能通過(guò)以下幾個(gè)方面誘發(fā)或加重AD皮損。

首先，毒素可能有直接刺激郎格漢斯細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，皮膚樹(shù)突狀細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞，使其分泌腫瘤壞死因子-α［TNF-α］，白介素［il-la］等，從而誘導(dǎo)皮炎癥反應(yīng)。其次，與其他超抗原一樣，金葡菌超抗原毒素可通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞受體VB，刺激T細(xì)胞增殖進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，從而介導(dǎo)和維持炎癥［2］。

Saloga等將SEB作用于BALB/C鼠皮膚表面或做皮內(nèi)注射，結(jié)果導(dǎo)致顯著的炎癥反應(yīng);同樣的方法SEB不能誘導(dǎo)T細(xì)胞缺乏的SCID鼠皮膚的炎癥反應(yīng)，證明此超搞原毒素介導(dǎo)的皮膚炎癥是T細(xì)胞依賴(lài)性的。超抗原毒素通過(guò)上調(diào)節(jié)器表達(dá)淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原的T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)記憶性T淋巴細(xì)胞向AD皮損處游走并被激活，從而誘發(fā)和加重皮損的炎癥。

研究表現(xiàn)，皮損局部激活的T細(xì)胞可通過(guò)釋放細(xì)胞因子等途徑吸引單核-巨噬細(xì)胞。AD皮損處單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子［GM-CSF］mRNA 與白介素-10［IL-10］mRNA。

GM-CSF可吸引嗜酸粒細(xì)胞，延長(zhǎng)單核-巨噬細(xì)胞壽命，而IL-10可減少I(mǎi)FN-Y的產(chǎn)生所以，此兩種細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)對(duì)慢性AD中TH-2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生和維持可能很重要［2］。

另一項(xiàng)研究中，用流式細(xì)胞儀各凝膠電泳檢則AD患者與正常人外周單核-巨噬細(xì)胞的調(diào)亡情況，發(fā)現(xiàn)TSST-I可致AD患者單核細(xì)胞的調(diào)亡減少。培養(yǎng)的AD和正常人單核-巨噬細(xì)胞中加入TSST-I，可使GM-GSF的產(chǎn)生增多。研究者認(rèn)為，TSST-I可能是通過(guò)GM-GSF的產(chǎn)生使AD患者單核試細(xì)胞的調(diào)亡減少，從而使炎癥加重并持續(xù)持續(xù)。

金葡菌超抗原毒素誘發(fā)加重AD的另一條重要的途徑是通過(guò)激活B淋巴細(xì)胞引起炎癥號(hào)免疫反應(yīng)。B淋巴細(xì)胞活與否與超抗原的濃度密切相關(guān)，低度濃度的金葡菌超抗原毒素可致多克隆的B細(xì)胞活化，而高濃度的超抗原毒素則誘導(dǎo)B細(xì)胞調(diào)亡和通過(guò)誘導(dǎo)Fas表達(dá)而抑制B淋巴細(xì)胞的激活。Leung等研究了AD患者血清對(duì)患者皮損處金葡菌超原毒素TSST-I、SEB、SEA的免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)57%的AD患者血清中的存在一種或一種以上針對(duì)上述超抗原的特異性IGE型抗體。體外試驗(yàn)時(shí)，將具有特異性性IGE抗體AD患者的堿粒細(xì)胞與相應(yīng)的特異性毒素共同孵育時(shí)，發(fā)生嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒。而正常對(duì)照者和不具有毒素特異性IGE抗體的AD患者行上述試驗(yàn)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒。故推測(cè)在體內(nèi)，當(dāng)超抗原毒素通過(guò)損傷的表皮后，可致AD患者產(chǎn)生特異性IGE抗體，并導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒。最近HOFER等在一項(xiàng)研究中，將花粉過(guò)敏患者外周血單一核細(xì)胞［PBMC］與 IL-4及0。01PG/ML的TSST-I一起卵育，結(jié)果表明TSST-I能增加IL-4誘發(fā)的IGE抗體的產(chǎn)生。在對(duì)細(xì)胞表面分子B7［包括B7。1B7.2］的研究中，將5例特應(yīng)性患者與4例非特異性對(duì)照者PBMC與TSST-I一起培養(yǎng)48 h，收獲后用藻紅蛋白連接抗B7.1、B7.2抗體，染色后通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)。結(jié)果表明TSST-1可使特應(yīng)性患者及百特應(yīng)性對(duì)照者B細(xì)胞表面B7.2分子表達(dá)顯增加，而不影響B(tài)7.1分子的表達(dá)。B7.2分子能促進(jìn)TH-2細(xì)胞的活化。并可促進(jìn)過(guò)敏原的遞呈，從而刺激過(guò)敏原特異性IGE的產(chǎn)生。

AD可產(chǎn)生抗金葡菌IGE抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)。這些反應(yīng)繼發(fā)于金葡菌感染的炎癥之后。德國(guó)的一項(xiàng)對(duì)小兒AD血循環(huán)中的抗SEA、SEB特異性IGE抗體的作用與流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)。58例患兒中有20例存在超抗原特異性IGE抗體。此20例中45%存在SEB抗體，10%為抗體，其余45%具有此兩面種特異性抗IGE抗體。存在SEA和或SEB特異性IGE搞體的患兒，皮損處金葡菌定殖密度高，病情較重，且對(duì)食物及吸入性變應(yīng)原特異性IGE水平顯著升高。研究者得出結(jié)論，金葡菌超抗原可加重AD病情，通過(guò)檢測(cè)SEA/SEB特異性抗體有助于判斷疾病的嚴(yán)重程度。

除上述超抗原毒素之外，金葡菌可通過(guò)A毒素、金葡菌蛋白A和表皮剝脫毒素，使淋巴細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α直接使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生炎癥前效應(yīng)，誘導(dǎo)與維持AD皮損的炎癥。

3 治療對(duì)策及其研究

許多炎癥性皮膚病，如銀屑病、AD、脂溢必皮炎和錢(qián)幣狀濕疹，可由于微生物感染而誘發(fā)，并對(duì)相應(yīng)的抗生素治療有效。

對(duì)AD的治療應(yīng)采用綜合療法，已肯定系統(tǒng)應(yīng)用抗生素，可通過(guò)減少分泌致病性超抗原或其他毒素病原菌，使病情緩解。局部使用抗生素治療AD也獲得良效，治療后皮損好轉(zhuǎn)的同時(shí)，金葡菌計(jì)數(shù)顯著減少。Stalder等發(fā)現(xiàn)，局部單用皮質(zhì)類(lèi)固醇也可減少金葡菌數(shù)目。然而抗生素與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合外用較用皮質(zhì)類(lèi)固醇更有效。其機(jī)制可能是AD的炎癥性皮損對(duì)金葡菌的粘附位點(diǎn)增多，促使金葡菌的定殖增多?？股卦诎l(fā)揮抗微生物作用的同時(shí)，也具有抗炎作用，通過(guò)抗炎也可減少細(xì)菌的粘附位點(diǎn)。國(guó)內(nèi)陳愛(ài)民的研究院也證實(shí)，濕疹皮疹處表皮細(xì)胞對(duì)金葡菌的粘附力較正常表皮細(xì)胞增高。Brockow等在一項(xiàng)臨床研究中比較了局部外用龍膽柴油。強(qiáng)效皮千周類(lèi)固醇各焦油制劑對(duì)皮損金葡菌密度大于的AD療養(yǎng)效及其對(duì)金葡菌密度的影響，結(jié)果龍膽紫組皮損各外觀正常皮膚金葡菌密度的影響，結(jié)果龍膽紫組皮損和外觀正常皮膚金葡菌密度較治療前下降最明顯(P＜0.01)，后兩組療程中細(xì)菌密度不減少，療程結(jié)束后其密度下降。皮質(zhì)類(lèi)固醇組臨床療效最顯著，焦油組最差。研究者認(rèn)為?？股刂委煵粌H能減少金葡菌的定殖繁殖，且可使AD皮損好轉(zhuǎn)，皮質(zhì)類(lèi)固醇與焦油類(lèi)制劑對(duì)金葡菌定殖的作用可能繼發(fā)于皮損的好轉(zhuǎn)［3］。對(duì)金葡菌有較強(qiáng)抑菌作用的褐霉酸與對(duì)金葡菌有殺菌作和的莫匹羅星，聚乙烯吡咯烷酮碘在與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合外用治療AD時(shí)，均獲得顯療效。

外用免疫球蛋白G和靜脈內(nèi)免疫球蛋白療法，其中含高滴度葡萄球菌，鏈球菌多種超抗原的抗體，中和細(xì)菌超抗原的免疫刺激活性，已用于治療嚴(yán)重的AD。

當(dāng)T細(xì)胞受到細(xì)菌超抗原刺激后，對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的抑制作用不敏感。此發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，提示了抗生素與皮質(zhì)類(lèi)固醇合用冶療AD，減少皮膚表面細(xì)菌超抗原濃度，能提高療效。因些抗生素與低效或中效皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合外用時(shí)，可同樣達(dá)到單用高效皮質(zhì)類(lèi)固醇的效果。同時(shí)避免了高效皮質(zhì)類(lèi)固醇容易發(fā)生的明顯副作用?？傊?，配合抗感染療法以減少分泌超抗原的細(xì)菌對(duì)AD的治療十分重要。在常規(guī)療法對(duì)AD治療效果差或無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮細(xì)菌定殖或感染的存在，而采取相應(yīng)措施。

［1］ 陣萍，楊莉.特應(yīng)性皮炎患兒口腔及皮膚金葡菌檢測(cè).現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2008，36(2):115.

［2］ 宋志強(qiáng).金葡菌和特應(yīng)性皮炎的關(guān)系，醫(yī)師周刊網(wǎng)，2011-3-10.

［3］ 金黃色葡萄球菌在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的作用及局部抗菌治療研究.中國(guó)論文門(mén)戶網(wǎng)，2008-7-17.