姚翠梅,孫長(zhǎng)江,雷連城,韓文瑜

(吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院,吉林長(zhǎng)春,130062)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)統(tǒng)計(jì),全世界約有 20億人感染結(jié)核分枝桿菌,每年約有 880萬(wàn)新發(fā)病例,200萬(wàn)人因結(jié)核病而死亡,每 15 s就會(huì)有一個(gè)死亡病例。并且,隨著社會(huì)人員流動(dòng),HIV感染者增多造成的交叉感染使我國(guó)的結(jié)核病感染率一直處于上升趨勢(shì),已經(jīng)成為造成全球人類死亡的主要傳染病類型[1,2]。雖然全球有 1/3的人口感染結(jié)核分支桿菌,但只有 10%發(fā)展成為肺結(jié)核[2]。近幾年由于耐多藥結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)的出現(xiàn),給結(jié)核病的治療又提出了一大難題。至今,全球預(yù)防結(jié)核病的疫苗只有卡介苗(BCG)一種,但是近來(lái)發(fā)現(xiàn)此種疫苗對(duì)于成人結(jié)核病的預(yù)防幾乎起不到作用,對(duì)于幼兒的預(yù)防也存在一定的危險(xiǎn)性。因此,了解宿主的免疫系統(tǒng)及機(jī)體相關(guān)細(xì)胞與病原菌的相互作用機(jī)制非常重要,并且能對(duì)結(jié)核病的預(yù)防和治療提供一定的幫助。

1 非特異性免疫

1.1 巨噬細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌相互作用

巨噬細(xì)胞是由骨髓中分化成熟的單核細(xì)胞進(jìn)入血液,然后隨血流隨機(jī)分布到全身多種組織器官分化成熟而來(lái)。巨噬細(xì)胞壽命長(zhǎng),具有較強(qiáng)的吞噬功能,是MTB的最主要的靶細(xì)胞。組織中的巨噬細(xì)胞可以吞噬多種病原微生物并處理衰老死亡的組織,其自身還能分泌多種細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)參與局部炎癥反應(yīng)、發(fā)熱反應(yīng)等。巨噬細(xì)胞可以通過(guò)氧依賴性和非氧依賴性殺菌系統(tǒng)發(fā)揮殺傷和消除病原菌的作用。此外,它還可以加工處理遞呈抗原,啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答以及抗腫瘤等作用。

巨噬細(xì)胞有兩種識(shí)別MTB的方式:①直接識(shí)別 巨噬細(xì)胞能通過(guò)其表面的激素樣受體直接識(shí)別侵入機(jī)體的 MTB。在這些受體中,Toll樣受體(Toll2like recep tor,TLR)在MTB中的作用受到廣泛關(guān)注,其中 TLR 2更重要。結(jié)核分枝桿菌19-kD脂蛋白能被 TLR2識(shí)別,持續(xù)刺激巨噬細(xì)胞能降低 IFN-γ誘導(dǎo)的 MHCⅡ類分子的表達(dá)[3]。最新研究表明,還存在TLR 2非依賴途徑[4]。②間接識(shí)別 巨噬細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)補(bǔ)體受體識(shí)別 MTB。Daniel等[5]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體 C5缺失的小鼠由于活性氧的合成和遞送障礙,殺滅MTB的能力減弱。Rooyakkers等[6]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體受體 3剔除的小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的黏附和吞噬作用降低。

巨噬細(xì)胞是 MTB進(jìn)入機(jī)體內(nèi)首先侵入的細(xì)胞,是MTB感染過(guò)程中的主要靶細(xì)胞。巨噬細(xì)胞能通過(guò)自身凋亡等殺滅菌體。巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞毒素具有兩個(gè)系統(tǒng):一個(gè)是氧依賴系統(tǒng),在抗微生物效應(yīng)中起決定性的作用;另一個(gè)是氧不依賴的系統(tǒng),溶菌酶等屬于該系統(tǒng)產(chǎn)物,這個(gè)系統(tǒng)也參與殺微生物活性。巨噬細(xì)胞主要通過(guò)氧依賴系統(tǒng)殺傷侵入機(jī)體的 MTB,激活的巨噬細(xì)胞發(fā)生呼吸暴發(fā),產(chǎn)生反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物(ROIs)和反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物(RNIs),釋放溶菌酶等活性蛋白質(zhì),這些物質(zhì)有強(qiáng)的氧化作用和細(xì)胞毒作用,對(duì)MTB有強(qiáng)的殺傷作用。另外,巨噬細(xì)胞與病原菌作用后處于激活狀態(tài)的巨噬細(xì)胞可以通過(guò)病原菌與 TLR相互作用激活 caspase-8,誘導(dǎo)其自身凋亡,破壞 MTB的生存環(huán)境,殺滅入侵的MTB。

在特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答中,巨噬細(xì)胞可以作為免疫遞呈細(xì)胞,通過(guò)吞噬、攝取外來(lái)抗原經(jīng)過(guò)胞內(nèi)酶將其降解為抗原多肽,在其內(nèi)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)來(lái)的MHCⅡ類分子結(jié)合,形成抗原肽與MHCⅡ類分子的復(fù)合物,然后被高爾基體運(yùn)送至抗原遞呈細(xì)胞表面,供CD 4+TH細(xì)胞識(shí)別,刺激機(jī)體做出保護(hù)性應(yīng)答。

MTB能在巨噬細(xì)胞內(nèi)定居存活以及引起機(jī)體一系列的病理反應(yīng)是與其免疫逃逸的機(jī)制分不開的。MTB進(jìn)入巨噬細(xì)胞胞膜內(nèi)化形成吞噬小體,然后與溶酶體結(jié)合形成吞噬溶酶體,溶酶體分泌的胞內(nèi)酶可以促使吞噬溶酶體酸化,外源性抗原在吞噬溶酶體的酸性環(huán)境中被水解為抗原多肽。而MTB之所以能夠在巨噬細(xì)胞內(nèi)存活是因?yàn)樗軌蜃柚雇淌扇苊阁w的酸化。MTB可以通過(guò)降低磷脂酶D的活性,下調(diào)MHCⅡ的表達(dá),抑制吞噬溶酶體的成熟進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的氧依賴殺傷作用。Auricchio等[7]研究發(fā)現(xiàn),CpG寡脫氧核苷酸可通過(guò)增強(qiáng)磷酯酶D的活性,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì) MTB的反應(yīng),恢復(fù)巨噬細(xì)胞的天然防御機(jī)制。

復(fù)旦大學(xué)免疫生物所[8]曾用不同劑量的熱滅活結(jié)核分枝桿菌H 37Rv(0,5,50,150,500mg/L)刺激BMDM 24 h后,再給予 IFN-γ(20μg/L)刺激 24 h,發(fā)現(xiàn)給予結(jié)核分枝桿菌刺激后,IFN-γ誘導(dǎo)的 MHCⅡ類分子表達(dá)降低,且呈劑量依賴性。如果持續(xù)刺激 TLR,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生負(fù)調(diào)控,抑制過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng),如出現(xiàn)內(nèi)毒素耐受等。結(jié)核分枝桿菌在機(jī)體內(nèi)能長(zhǎng)期存在,可能就是通過(guò)這種負(fù)調(diào)控機(jī)制,抑制IFN-γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞抗原呈遞功能,降低適應(yīng)性免疫應(yīng)答,從而產(chǎn)生免疫逃逸。

1.2 γδT細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌的相互作用

結(jié)核分枝桿菌侵入機(jī)體后首先遇到非特異性免疫機(jī)能的抵抗,其中以巨噬細(xì)胞吞噬和炎癥反應(yīng)為主。對(duì)于 MTB主要參與非特異性免疫的細(xì)胞除了巨噬細(xì)胞,還有γδT細(xì)胞。

T淋巴細(xì)胞根據(jù)其表面抗原識(shí)別受體類型不同,分為包含 α,β鏈的 αβT細(xì)胞和包含 γ,δ鏈的 γδT細(xì)胞。 γδT細(xì)胞占外周血 T細(xì)胞的 0.5%～10%,主要分布在一些器官與外界相通處,如肺、上皮、黏膜免疫系統(tǒng)等。它對(duì)靶細(xì)胞的作用無(wú)專一性,無(wú)MHC限制性。

陳勇等[9]通過(guò)對(duì)結(jié)核桿菌耐熱多肽抗原MTB-Ag的蛋白組成進(jìn)行定性分析,并觀察了MTB-Ag及其純化組分刺激人外周血 γδT細(xì)胞和 αβT細(xì)胞增殖反應(yīng)的量效關(guān)系。得出如果有合適刺激劑量的MTB-Ag刺激,其所含的低分子多肽抗原能特異性激活 γδT細(xì)胞,而其所含的大分子蛋白抗原則特異性激活 αβT細(xì)胞。Hoft等[10]通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀發(fā)現(xiàn),卡介苗接種組與非致敏的對(duì)照組相比,人類 γδT細(xì)胞明顯增多,并且以 γ9+δ2+T細(xì)胞為主。γ9+δ2+T細(xì)胞可以通過(guò)顆粒依賴性機(jī)制削弱胞內(nèi)桿菌的生存能力,殺死寄存 MTB的巨噬細(xì)胞。在殺死被感染的巨噬細(xì)胞及 MTB時(shí),穿孔素起了重要作用。

1.3 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞,他能高效的攝取、加工處理和遞呈抗原,未成熟 DC具有很強(qiáng)的遷移能力,成熟的DC能有效的激活初始型T細(xì)胞,處于啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。樹突狀細(xì)胞盡管數(shù)量不足外周單個(gè)核細(xì)胞的 1%,但表面具有豐富的抗原遞呈分子(MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ)、共刺激因子(CD 80/B7-1,CD 86/B 7-1,CD40,CD 40L等)和粘附因子(ICAM-1,ICAM-2,ICAM-3,LFA-1,LFA-3等),是功能強(qiáng)大的專制抗原遞呈細(xì)胞。DC具有免疫刺激能力,是目前發(fā)現(xiàn)的能激活未致敏的初始型T細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞。

目前,分支桿菌肉芽腫中存在的DCs越來(lái)越受到關(guān)注。其中單核細(xì)胞衍生的 DCs是主要的單核細(xì)胞亞群,這個(gè)譜系中的細(xì)胞表面趨化因子受體主要包括CCR2,CCR 5及CCR6。研究發(fā)現(xiàn),CCR 2高表達(dá)的小鼠可以加速免疫應(yīng)答過(guò)程,而 CCR 2缺失的小鼠對(duì)于高劑量的結(jié)核分支桿菌(2×105CFU)易感,而對(duì)于低劑量的結(jié)核分枝桿菌(50～100 CFU)有一定的耐受性,延遲感染速度[11]。CCR 5缺失的小鼠在肺部引流淋巴結(jié)處發(fā)現(xiàn)相對(duì)較多的 DCs,說(shuō)明 CCR 5的表達(dá)有助于保留DCs在肉芽腫區(qū)。表達(dá)CCR 7,CCR 8受體的單核細(xì)胞能促使分支桿菌由受損組織到引流淋巴結(jié)遷移。分支桿菌的吞噬體與機(jī)體生物合成途徑也受到DCs的控制,并且能夠阻止結(jié)核分支桿菌生長(zhǎng)必須的營(yíng)養(yǎng)的吸收[12,13]。這些研究表明,DCs在多種趨化因子存在時(shí),可以移行到或者移行出肉芽腫。DCs對(duì)于感染細(xì)菌從受損組織或者肉芽腫區(qū)抗原移行到引流淋巴結(jié),以便保持連續(xù)的T細(xì)胞引發(fā)反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用。

2 特異性免疫

MTB作為一種胞內(nèi)寄生菌,機(jī)體主要通過(guò)細(xì)胞免疫將其殺滅清除。首先抗原遞呈細(xì)胞的對(duì)抗原的遞呈,經(jīng)過(guò)致敏階段、反應(yīng)階段、T細(xì)胞分化為效應(yīng)淋巴細(xì)胞并產(chǎn)生細(xì)胞因子,從而發(fā)生免疫效應(yīng)。

TH細(xì)胞根據(jù)所產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同分化為不同的Th細(xì)胞亞群。IL-2與IL-2R結(jié)合是促進(jìn)T細(xì)胞增殖的一個(gè)條件。成熟的 Th0在 IL-12作用下分化為 Th1細(xì)胞,在 IL-4作用下分化為 Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞分泌 IFN-γ,IL-12,TNF-α等細(xì)胞因子參與細(xì)胞免疫應(yīng)答,其中IFN-γ能有效激活巨噬細(xì)胞,促巨噬細(xì)胞殺滅進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病原菌。誘導(dǎo) M f高表達(dá)B7和MHCⅡ類分子,促進(jìn)抗原的加工和提呈。促進(jìn) CTL分化,輔助 B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體。Th2細(xì)胞分泌 IL-4,IL-5,IL-13參與免疫應(yīng)答,主要功能為促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育和介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。在Th1細(xì)胞輔助下(或以非 Th1細(xì)胞依賴方式),初始CD8+T細(xì)胞分化成 CTL(活化的 CTL)。效應(yīng) CTL分泌穿孔素(perforin)和粒酶(granzyme),穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道,使細(xì)胞裂解。顆粒酶通過(guò)孔道進(jìn)入細(xì)胞,激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。效應(yīng) CTL表達(dá) FasL,分泌 TNF-α,TNF-β,激活caspase信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為 Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)于宿主抵抗 MTB的感染起主要作用,Th2細(xì)胞的作用還備受爭(zhēng)議[14～17]。

劉來(lái)成等[18]用 H 37Ra免疫小鼠,活化T細(xì)胞增殖,刺激產(chǎn)生高水平的 Th1型細(xì)胞因子 IFN-γ,Th2型細(xì)胞因子 IL-4的水平也高于生理鹽水對(duì)照組,但I(xiàn)FN-γ升高較 IL-4更明顯,說(shuō)明H 37Ra免疫小鼠后在體內(nèi)誘導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)以Th1型為主。特別是細(xì)胞因子IFN-γ的參與,充分的證據(jù)表明,不同的 T細(xì)胞群包括 CD4+,CD 8+T細(xì)胞等都有參與到抵制 MTB的保護(hù)性免疫應(yīng)答中[19]。胥萍等[20]通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)分析了初診肺結(jié)核患者外周血中 CD 4+T淋巴細(xì)胞及其亞型Th1和 Th2細(xì)胞亞型的改變,以便對(duì)結(jié)核病變過(guò)程的研究提供一定的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),初診肺結(jié)核 Th1細(xì)胞含量低于健康對(duì)照組、粟粒型肺結(jié)核Th1細(xì)胞含量顯著低于浸潤(rùn)性肺結(jié)核。相反,與健康對(duì)照組相比,Th2細(xì)胞亞群卻有顯著升高。

另外,MTB侵入機(jī)體后,對(duì) Treg及 Th17的研究發(fā)現(xiàn),Treg和 Th17在針對(duì) MTB的細(xì)胞免疫中有相反作用[21]。Treg抑制 Th1,Th2的免疫反應(yīng),可以通過(guò)產(chǎn)生腫瘤生長(zhǎng)因子(Tumour growth factor,TGF)β,抑制 Th17的出現(xiàn)。TGF-β能通過(guò)緩沖促炎癥反應(yīng),保護(hù)機(jī)體組織免受損傷,對(duì)于持續(xù)受MTB刺激的組織,降低了機(jī)體對(duì) MTB的應(yīng)答,而 Th17有強(qiáng)烈的前炎癥反應(yīng)。減少 Treg和增加Th17能夠通過(guò)刺激機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答而增加機(jī)體的保護(hù)作用。

Manuela Grassi等[22]通過(guò)對(duì)人肺泡中 847個(gè)基因的分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)機(jī)體感染 MTB后,IFN-γ以及與控制 IFN-γ產(chǎn)生的相關(guān)基因都有增量調(diào)節(jié),還有部分促使細(xì)胞凋亡的基因也呈現(xiàn)不同程度的調(diào)節(jié)。另外一部分趨化因子象IL-8,MIP-1β,MIP-1α,MCP-1以及 GM-CSF-R在 60%結(jié)核病人體內(nèi)也都發(fā)現(xiàn)有增量調(diào)節(jié)[23,24]。

MTB的抗原性物質(zhì)分別經(jīng)MHCⅡ類和MHCⅠ類分子途徑激活機(jī)體的CD4+TH細(xì)胞和CD 8+TCL細(xì)胞,分別識(shí)別外源性抗原和內(nèi)源性抗原。CD4+TH細(xì)胞和CD 8+TCL細(xì)胞在抵抗 MTB感染中均發(fā)揮著重要作用?；罨?CD 4+TH細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-γ和 IL-2等細(xì)胞因子,其中 IFN-γ可充分活化巨噬細(xì)胞,促其殺傷胞內(nèi)吞噬的 MTB。CD 8+TCL細(xì)胞通過(guò)識(shí)別靶細(xì)胞,釋放穿孔素或顆粒溶素(Granu lysin)等誘導(dǎo)細(xì)胞溶解凋亡,破壞 MTB生長(zhǎng)環(huán)境,使新增抗原遞呈而起到免疫監(jiān)視的作用。另外,CD 8+TCL細(xì)胞也能夠分泌 IFN-γ。IFN-γ盡管在抵抗 MTB感染中不是唯一的因素,但卻是一個(gè)很關(guān)鍵的因素。IFN-γ的產(chǎn)生需要細(xì)胞因子 IL-12的刺激,而 IL-12是有樹突狀細(xì)胞在 MTB與 TLR作用后產(chǎn)生[25]。這也在單核巨噬細(xì)胞和 T細(xì)胞之間提供了一個(gè)橋梁紐帶的作用[26]。

3 結(jié) 語(yǔ)

機(jī)體對(duì)于抵抗 MTB感染的免疫機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜而精密的過(guò)程,他不僅需要各種免疫細(xì)胞的參與,還需要各種細(xì)胞因子的刺激作用。各種免疫細(xì)胞之間不是孤立的起作用而是相互聯(lián)系在一起,如何控制機(jī)體向有利于清除MTB和增強(qiáng)機(jī)體免疫作用的方向發(fā)展將是今后研究結(jié)核病預(yù)防與治療的重點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展,對(duì)抵抗 MTB感染的免疫機(jī)制的揭示將會(huì)更加清晰,進(jìn)而對(duì)于結(jié)核病的預(yù)防和治療也會(huì)提供很大的幫助,結(jié)核病的攻克也將不是難題。

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(責(zé)任編輯:朱寶昌)