王媛媛，霍墨菲，孫瑞華

（中日友好醫(yī)院 科研處，北京 100029）

1956年Oakley首先提出糖尿病足一詞，1972年Catterall將糖尿病足定義為 “已因神經(jīng)病變而失去感覺和因缺血而失去活力、合并感染的足稱為糖尿病足”，是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者致殘死亡的主要原因之一。糖尿病足是由于糖尿病血管、神經(jīng)病變引起下肢異常的總稱，因合并感染引起肢端壞疽稱糖尿病足肢端壞疽，是糖尿病足發(fā)展的一個(gè)嚴(yán)重階段[1]。主要臨床表現(xiàn)為足部潰瘍和壞疽，嚴(yán)重者需要截肢，截肢率高達(dá)40%。

目前對(duì)糖尿病足的治療還缺乏規(guī)范的指導(dǎo)原則，主要治療包括：控制糖尿病、防治感染、改善血液循環(huán)、治療末梢神經(jīng)功能障礙和外科處理等5個(gè)環(huán)節(jié)[2]，其中在改善肢體血液循環(huán)方面常用的藥物主要有前列腺素E1、654-2、巴曲酶等。脂微球前列腺素將PGE1選擇性地與病變部位結(jié)合，提高了治療效率，降低了給藥劑量，減少了患者用藥時(shí)的不適[3]。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。 ②研究對(duì)象：符合美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）、WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，不受糖尿病類型、年齡、性別及種族的限制，有糖尿病足臨床表現(xiàn)。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為飲食治療、控制血糖、降血脂、抗感染及潰瘍引流清創(chuàng)等綜合治療（comprehensive treatment，CT）基礎(chǔ)上加lipo－PGE1（凱時(shí)、脂微球前列地爾）；對(duì)照組為與治療組相同的CT或在CT上加其它治療糖尿病足的藥物。④隨訪時(shí)間：3周及以上。⑤結(jié)局指標(biāo)：糖尿病足臨床癥狀改善的總有效率以及不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①作者相同，數(shù)據(jù)幾乎相同，疑為重復(fù)發(fā)表。②對(duì)癥狀改善情況和不良反應(yīng)描述不清的文獻(xiàn)。③未提及使用lipo－PGE1的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

中文文獻(xiàn)檢索以凱時(shí)、前列腺素E1、前列地爾、PGE1和糖尿病足為主題詞檢索中國知網(wǎng)（1999年～2010年1月）和萬方數(shù)據(jù)庫（1990年～2010年 6月）； 英文文獻(xiàn)以 Alprostadil、Prostaglandin E1、Lipo PGE1和 Diabetic foot 為主題詞檢索OVID-LWW（截至2010年6月16日）。

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 資料提取

按照本研究制定的資料提取表由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立地根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。如遇分歧，采用討論的方式解決。提取資料項(xiàng)目主要包括研究和提取人的一般信息、方法學(xué)質(zhì)量（隨機(jī)化分配方案、隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法等）、對(duì)象（診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、基線資料可比性等）、干預(yù)措施及對(duì)照（藥物名稱、劑量、給藥途徑和療程）、結(jié)局指標(biāo)（測(cè)量時(shí)點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)效應(yīng)）。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、分配方案隱藏、盲法應(yīng)用、退出和失訪的報(bào)告進(jìn)行偏倚評(píng)估。

1.3.3 資料分析

Meta分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＞0.10說明沒有異質(zhì)性，同時(shí)I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。無異質(zhì)性資料的合并采用固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性的資料合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

表1 納入研究的一般特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），統(tǒng)計(jì)量以95%CI表示。按照不同的干預(yù)措施和隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析。若入選研究的數(shù)量＞10篇，則采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共獲得221篇文獻(xiàn)，其中英文7篇，通過閱讀題目、摘要及全文，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)207篇，最終納入14[5～18]篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究例數(shù)最多者118例，最少者40例，共921例，其中因不良反應(yīng)或死亡等失訪6例，完成試驗(yàn)共915例，試驗(yàn)組510例，對(duì)照組405例，納入研究的具體內(nèi)容見表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目等級(jí)見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 癥狀改善總有效率療效分析

14篇文獻(xiàn)的療效指標(biāo)均為癥狀改善情況（包括wagner癥狀分級(jí)下降，患者自覺癥狀改善，潰瘍處顏色、肉芽生長情況、潰瘍深度變化，潰瘍面積改善）。14篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=6.20，P=0.94，I2=0%，同質(zhì)性很好，采用固定效應(yīng)模型。

915例受試者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效例數(shù)分別為463例和260例。2組間總有效率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量 OR 及其 95%CI為 5.98（4.10，8.72），試驗(yàn)組有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），見圖1。

2.3.2 不同干預(yù)措施亞組分析

對(duì)照組只采用綜合治療的有 5 篇文獻(xiàn)[9，12～15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=0.47，P=0.98，I2=0%， 顯示同質(zhì)性很好，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效例數(shù)分別為133例和54例。2組間的總有效率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量OR及其95%CI為8.37（4.55，15.42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），5 篇文獻(xiàn)95%CI均在無效線的右側(cè)。

對(duì)照組采用綜合治療的基礎(chǔ)上加其它治療糖尿病足藥物的有 9 篇文獻(xiàn)[5～8，10，11，16～18]。 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=3.86，P=0.87，I2=0%， 顯示文獻(xiàn)的同質(zhì)性很好，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效例數(shù)分別為330例和206例。2組間的總有效率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量OR及其95%CI為4.89（3.03，7.90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3.3 不同隨訪時(shí)間的亞組分析

有 4 篇[9，14，15，17]隨訪時(shí)間為 3 周，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=2.06，P=0.56，I2=0%，顯示其同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效例數(shù)為186例和78例。試驗(yàn)組在治療3周后總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

有 7 篇[6，10～12，15，17，18]文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間為 4 周，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=4.04，P=0.67，I2=0%， 顯示同質(zhì)性很好，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效例數(shù)分別為207例和149例，試驗(yàn)組在治療4周后總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）

2.3.4 不良反應(yīng)分析

14 篇文獻(xiàn)中有 3 篇[10，14，15]未提及不良反應(yīng)情況，有 5 篇[6，7，11～13]只介紹了試驗(yàn)組發(fā)生的不良反應(yīng)，6 篇[5，8，9，16～18]報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)。這6篇文獻(xiàn)的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)分別為25例和35例。2組間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，對(duì)照組顯著高于試驗(yàn)組（P＜0.05），見圖2。試驗(yàn)組的不良反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)皮膚發(fā)紅、穿刺靜脈有紅線形成的8例，頭暈5例（伴血壓升高1例），面部發(fā)熱8例，注射部位輕度發(fā)紅、疼痛1例，手顫2例，皮疹1例。隨著報(bào)道規(guī)范性的增強(qiáng)和報(bào)道文獻(xiàn)數(shù)量的增加，此結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3.5 發(fā)表偏倚分析

發(fā)表偏倚（publication bias）是指研究者根據(jù)研究目的收集相關(guān)資料時(shí)，易收集到有陽性結(jié)果的資料，或者說陽性結(jié)果的文章容易被發(fā)表，從而造成的偏差[19]。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析（funnel plot analysis）。本研究倒漏斗圖結(jié)果顯示對(duì)稱性尚可，但可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

根據(jù)上述納入研究的Meta分析結(jié)果顯示，改善糖尿病足癥狀及體征方面，綜合治療基礎(chǔ)上加lipo－PGE1的療效要明顯好于只用綜合治療或綜合治療加其它治療藥物。按干預(yù)措施和不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)論相同。

有關(guān)lipo－PGE1不良反應(yīng)方面，張倩等報(bào)道有休克、注射部位出現(xiàn)發(fā)紅、血管炎、加重心衰、腹瀉，腹脹、偶見面色潮紅、心悸、食欲不振、嘔吐[20]。王明媚等報(bào)道頭暈、頭痛等不良反應(yīng)，一般不需特殊處理即可好轉(zhuǎn)[21]。本文結(jié)果顯示應(yīng)用lipo－PGE1治療糖尿病足可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，由于納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量過少，此結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

由于本研究納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，對(duì)于試驗(yàn)的隨機(jī)化方法、盲法、退出失訪和分配隱藏的描述不詳細(xì)，14篇文獻(xiàn)中均未提及是否對(duì)測(cè)量人員和患者采用的盲法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。加上納入的樣本量有限，這些都會(huì)對(duì)我們的分析和評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。因此還需要開展科學(xué)規(guī)范的、高質(zhì)量的RCT，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。

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