周彩存

近年來，靶向藥物的應用改變了非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）傳統(tǒng)治療的模式。從1962年Stanley Cohen教授首次發(fā)現(xiàn)表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF），到2008年IPASS研究奠定了表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在EGFR突變型晚期NSCLC治療中的重要地位，直至2010年公布的OPTIMAL研究更是首次將晚期NSCLC患者的中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）延長至1年以上[1,2]。

但是，多靶點藥物在前幾年的喧囂過后，其在NSCLC領域的臨床試驗結果往往不盡如人意。似乎對于NSCLC患者來說，這類具有良好理論基礎的藥物走入了一個進退兩難的境地。本文就NSCLC領域多靶點藥物的臨床新進展進行綜述，以期為該類藥物的未來發(fā)展方向提供參考。

1 多靶點藥物的抗腫瘤作用機制

多靶點藥物在NSCLC領域之所以被寄予厚望與其獨特的理論基礎及抗腫瘤作用機制是密不可分的。首先，對于單靶點藥物而言，雖然其對于特定NSCLC患者的療效卓越，但對于多數(shù)患者來說療效較差。出現(xiàn)這種情況的理論基礎在于NSCLC是具有高度異質性的惡性腫瘤，其活化的腫瘤信號通路紛繁復雜，且縱橫交錯。因此，單靶點藥物在封閉腫瘤關鍵驅動信號通路的同時也激活了腫瘤的逃逸機制，最終的結果是腫瘤細胞可能通過其它旁路再次激活其增殖[3]。由此可見，在確保安全、低毒的前提下，盡可能多地抑制腫瘤信號通路不失為一種明智之舉。其次，表1列出了常見NSCLC多靶點藥物的作用靶點，從中可以看出，相對于僅針對腫瘤細胞的單靶點藥物而言，大部分多靶點藥物也可通過抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）信號通路對腫瘤生長的微環(huán)境進行抑制，即同時具有抗血管生成和抗細胞增殖的雙重作用機制。

臨床前的研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實，多靶點藥物可通過抑制VEGF依賴的血管內皮活性從而發(fā)揮其抗腫瘤血管生成樣作用。更進一步來說，通過對VEGFR信號通路的抑制，以舒尼替尼為代表的多靶點藥物不僅可使腫瘤微血管退化，而且可抑制新生腫瘤血管的生成，并且減少腫瘤血管的滲出，最終阻斷腫瘤細胞的血供，導致腫瘤細胞液化壞死[4-11]。

另一方面，多靶點藥物直接針對腫瘤細胞信號通路的靶點在NSCLC中同樣可發(fā)揮一定的抗腫瘤細胞增殖的作用。例如，凡德他尼可抑制EGFR信號通路，舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor α, PDGFRα）信號通路，索拉非尼可抑制RAS/RAF信號通路。

從作用機制上看，作為具有雙重作用機制的多靶點藥物，似乎理論上的療效可優(yōu)于單靶點藥物，下面將闡述一下現(xiàn)實的臨床數(shù)據(jù)。

2 多靶點藥物最新臨床進展

2.1 舒尼替尼（Sunitinib, Sutent, SU11248） 從化學結構上看，舒尼替尼是一類新型吲哚酮類口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其抗腫瘤活性已在包括腎細胞癌、胃腸道間質瘤、軟組織肉瘤、甲狀腺癌中得到證實。對舒尼替尼在NSCLC中抗腫瘤活性的探索，源于其對包括H226 NSCLC在內的多種實體腫瘤細胞株良好的抑瘤作用[12]。Socinski等[13]在化療失敗的NSCLC患者中進行的II期臨床研究證實了舒尼替尼單藥的抗腫瘤活性。該研究共入組了63例傳統(tǒng)化療失敗的晚期NSCLC患者，給予舒尼替尼50 mg/d，用藥4周停藥2周（4/2方案）。與基線相比，共有15例患者的腫瘤縮小＞30%。按RECIST標準評價，獲得部分緩解（partial response, PR）的患者為7例，另有18例患者疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）超過8周；疾病獲得控制患者的中位治療持續(xù)時間為22.1周。在所有患者中，中位PFS為12周，中位總生存期（overall survival, OS）為23.4周。大部分舒尼替尼相關的不良反應為輕度-中度，且多可耐受，最常見的1度-2度/3度-4度不良反應為乏力（41%/27%）、疼痛/肌肉痛（43%/17%）和惡心/嘔吐（40%/10%）；血液系統(tǒng)的不良反應主要為3度-4度中性粒細胞減少（5%）和血小板減少（5%）。對于舒尼替尼而言，另一重要問題為給藥劑量，因此與該試驗同時進行的另一項II期臨床試驗則在相同的入組人群中給予37.5 mg/d持續(xù)治療的方案，其結果詳見表2。

基于II期臨床試驗的結果，舒尼替尼開始了其III期臨床研究。而2010年ESMO已正式公布了其隨機雙盲III期臨床試驗（SUN 1087）的最終結果。該研究主要針對一線化療失敗的二線NSCLC患者，旨在對比舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥的療效，力圖通過靶向藥物的聯(lián)合應用改變NSCLC的二線治療模式。對總體人群而言，患者在一線或二線鉑類化療失敗后，相對于單藥厄洛替尼而言，接受舒尼替尼與厄洛替尼的聯(lián)合治療可明顯改善其PFS（3.6個月 vs 2.0個月，P=0.002,3），并提高客觀有效率（P=0.047,1）[14]。最終可能由于后續(xù)治療的原因，總體生存無明顯差異（OS：9.0個月 vs 8.5個月）。就安全性而言，聯(lián)合治療組多數(shù)的不良反應均在可預測、可控、可管理的范圍之內。

值得大家關注的是，今年世界肺癌大會公布了在SUN 1087亞裔患者的亞組分析結果[15]。在103例亞裔患者中，舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼明顯改善了晚期NSCLC患者的總生存，中位OS分別為未達到（95%CI：13.4個月-未達到）vs 9.4個月（95%CI：7.5個月-15.4個月），HR達到了0.532（P=0.010,1），死亡風險下降了46.8%；兩組患者的中位PFS分別為31.2周 vs 15.2周（P=0.088,9）；而客觀緩解率（objective response rate, ORR）幾乎達到了單藥治療組的3倍（38.5% vs 13.7%）。雖然由于研究開始較早且為二/三線治療的原因，該研究缺乏EGFR基因突變狀態(tài)的數(shù)據(jù)，但是類似于這類通過大型臨床試驗中的亞組分析找到優(yōu)勢人群的探索思路似乎已逐漸成為靶向藥物未來的發(fā)展方向。而舒尼替尼在亞裔人群中的療效究竟如何值得我們進一步探索。

表 1 多靶點藥物作用靶點列表Tab 1 IC50 value of different signal pathway by multi-targeted TKIs

2.2 凡德他尼（Vandetanib, Zactima, ZD6474） 凡德他尼與舒尼替尼略有不同，其化學結構中含有苯胺喹唑啉結構，該類化合物是目前活性最高、選擇性最好的酪氨酸激酶抑制劑。凡德他尼的主要靶點包括EGFR、VEGFR、RET。理論上同時抑制EGFR和VEGFR這兩條在NSCLC中最為重要的信號通路似乎能獲得較好的臨床療效。而較早的一項II期臨床試驗結果似乎也印證了這一理論的存在。Natale等[16]進行的凡德他尼與吉非替尼二線治療NSCLC頭對頭比較的臨床試驗顯示，凡德他尼和吉非替尼的中位PFS分別為11.0周 vs 8.1周（HR=0.69, P=0.025）。由于該II期研究允許疾病進展后相互交叉至對方組， OS差異并未達到統(tǒng)計學意義（7.4個月 vs 6.1個月）。

得到上述II期臨床試驗的鼓舞，三項大型III期臨床試驗同時對凡德他尼在NSCLC中的療效進行了研究。但是，隨后公布的結果卻令人大跌眼鏡。首先公布的ZODIAC研究[17]共入組了1,400例晚期NSCLC患者，研究二線比較了凡德他尼聯(lián)合多西他賽和多西他賽單藥的療效。凡德他尼雖然延長了患者的PFS（中位PFS：4.0個月 vs 3.2個月，HR=0.79，P＜0.001），但是OS未獲得具有統(tǒng)計學意義的改善（HR=0.91）。之后，凡德他尼聯(lián)合培美曲塞（ZEAL）[18]和凡德他尼聯(lián)合厄洛替尼（ZEST）[19]研究結果的公布更是讓人失望，ZEAL或ZEST分別與培美曲塞或厄洛替尼單藥組相比，雖然ORR有所提高，但PFS、OS均未獲得具有統(tǒng)計學意義的改善。同樣遺憾的是上述III期臨床研究均未就EGFR基因狀態(tài)進行分層分析，故未能進一步發(fā)現(xiàn)凡德他尼的可能獲益人群。凡德他尼對EGFR的IC50值為500 nmol/L[20]，對EGFR信號通路的抑制率過低，可能也是凡德他尼在上述臨床試驗中未獲成功的原因。

2.3 索拉非尼（Sorafenib, Nexevar, BAY439006） 索拉非尼具有高度活性的芳基脲結構，而該結構對RAS/RAF激酶具有高度的抑制效應[21]。因此，研發(fā)之初索拉非尼被認為是絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其對VEGFR、PDGFRβ、c-Kit信號通路中的酪氨酸激酶也具有抑制作用。

基于貝伐珠單抗聯(lián)合化療在NSCLC一線治療中的成功，索拉非尼分別聯(lián)合泰素/卡鉑（ESCAPE）和吉西他濱/順鉑（NEXUS）進行了兩項III期臨床試驗[22,23]。但遺憾的是，與凡德他尼類似，其結果并不盡如人意。且索拉非尼聯(lián)合治療組中鱗癌患者的死亡率明顯高于單純化療組。2010年ESMO公布了NEXUS的最終結果，將132例鱗癌患者排除后，索拉非尼聯(lián)合吉西他濱/順鉑用于NSCLC一線治療仍未改善患者的ORR和OS（主要終點），分別為28% vs 26%（P=0.27）和379 d vs 376 d。因此，正在進行的索拉非尼單藥三/四線治療NSCLC的MISSION研究[24]已經(jīng)結束入組，該研究試圖在三/四線NSCLC治療中找到多靶點藥物的地位，它的最終結果值得我們期待。

表 2 舒尼替尼治療NSCLC 50 mg/d用藥4周停藥2周方案 vs 37.5 mg/d持續(xù)給藥方案Tab 2 50 mg/d 4 weeks on, 2 weeks off vs 37.5 mg continuous daily dose regimen of sunitinib in NSCLC

2.4 其它多靶點藥物 阿西替尼（AG013736）是一種多靶點藥物，其主要的作用靶點為VEGFR、PDGFRβ和c-KIT，是目前對VEGFR信號通路抑制率最高的酪氨酸激酶抑制劑[25]，已在多種實體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性。基于今年ASCO公布的一項III期臨床試驗結果，阿西替尼已成為腎癌二線治療的新標準[26]。在一項阿西替尼單藥治療晚期NSCLC的II期臨床研究[27]中，共有3例患者獲得疾病緩解（3/32, 9%），中位PFS和OS分別為4.9個月和14.8個月，顯示了其在NSCLC患者中良好的抗腫瘤活性和安全性。目前，正在同時進行的三項II期研究正在進一步探索阿西替尼聯(lián)合化療（AGILE 1030：阿西替尼聯(lián)合泰素/卡鉑；AGILE 1039：阿西替尼聯(lián)合培美曲塞/順鉑；AGILE 1038：阿西替尼聯(lián)合吉西他濱/順鉑）治療非鱗NSCLC的療效和安全性。

Motesanib抑制的靶點主要包括VEGFR、PDGFR、KIT和RET。一項早期的Ib期臨床試驗結果[28]顯示，Motesanib聯(lián)合泰素/卡鉑和/或Panitumumab治療晚期NSCLC安全性良好，54例患者中3例發(fā)生劑量限制性毒性，分別為1例4度肺栓塞（50 mg qd劑量組）、2例3度深靜脈栓塞（125 mg qd劑量組）。其余常見不良反應為乏力、腹瀉、高血壓和厭食。在正在進行的一項III期臨床中，在鱗癌患者中Motesanib聯(lián)合泰素/卡鉑治療的咯血發(fā)生率增高，故該III期臨床研究目前只能納入非鱗癌患者，最終結果有待進一步的研究。

3 非小細胞肺癌：多靶點藥物何去何從？

如上所述，雖然多靶點藥物在NSCLC領域的療效已取得一定的進展，但是如果堅持在非選擇性NSCLC患者中繼續(xù)進行探索的話，其結果可想而知。正如表3所示，在非選擇性人群中，多靶點藥物與單靶點藥物單藥治療NSCLC無論是ORR、PFS還是OS均無明顯差異。因此，如何找到多靶點藥物的適合人群顯得尤為重要。

首先，從腫瘤驅動基因的角度上考慮，盡管肺癌存在一些驅動基因，但真正對臨床有指導作用的只有EGFR突變與EML4-ALK融合基因[29]，多數(shù)患者癌變驅動基因目前仍不明確。特別是對于EGFR-TKIs耐藥的患者，此時腫瘤關鍵驅動信號通路已經(jīng)發(fā)生改變，依賴交橫錯落的信號通路，致癌信號通過多通道重新發(fā)揮了致癌作用。因此，在耐藥機制不明確的情況下，多靶點藥物在EGFR-TKIs失敗后的解救治療中的確具有一定優(yōu)勢。在保證安全性的前提下，盡可能抑制腫瘤信號通路似乎是提高療效的捷徑。

而今年ASCO[30]和世界肺癌大會[31]報道的肺癌腫瘤驅動基因篩選結果也從另一側面解釋了這一選擇的現(xiàn)實性。無論是腺癌還是鱗癌，即使通過高通量的篩選技術，仍分別存在46%和37%的患者無法確定其腫瘤驅動基因。對于這部分患者，多靶點藥物應該可以發(fā)揮更大的作用。

其次，與單靶點藥物不同，多靶點藥物通?？梢种频男盘柾繁姸?，在發(fā)揮關鍵抑制作用信號通路未知的情況下，試圖尋找其靶點無論從實際操作層面還是從理論層面均存在一定的困難?？寡苌芍委熢贜SCLC中的靶點至今仍未有定論，而多靶點藥物通常均同時具有抗血管生成和抗細胞增殖的雙重作用。在部分有效的NSCLC患者中，往往是雙重抑制模式并存，其所導致的結果?？赡墚a(chǎn)生一個包含多種（而非單一）因子的復合預測模型。這也是多靶點藥物優(yōu)勢人群探索不得不面對的問題。另外，就多靶點藥物抗腫瘤作用的理論基礎而言，針對多個靶向信號通路，使用單一藥物無法保證對所有靶點均達到最佳抑制濃度。這就意味著如果血藥濃度存在差異的話，其靶點的抑制效果可能也存在著一定的差異。這一效應的產(chǎn)生也干擾著多靶點藥物在NSCLC患者療效中的均一性。

表 3 多靶點藥物 vs 單靶點藥物單藥治療NSCLC療效對比Tab 3 Outcome of multi-targeted vs mono-targeted TKIs in NSCLC

關于這一點，去年美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research, AACR）年會公布的SUN 1058試驗[32]可能會給大家?guī)硪欢ǖ膯⑹尽Ｔ撗芯繉κ婺崽婺崧?lián)合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼二/三線治療NSCLC的一項II期臨床試驗進行了生物標志物分析。其探索基本囊括了與舒尼替尼相關所有靶點的表達情況以及EGFR、KRAS的突變狀態(tài)分析。結果顯示，舒尼替尼的療效與EGFR、KRAS的突變狀態(tài)無明顯相關性。在組織學標本指標中，PDGFRα mRNA低表達患者的療效優(yōu)于PDGFRα mRNA高表達的患者（HR=0.386, P＜0.05）。該研究對血清蛋白分子標志物也進行了探索，并首先發(fā)現(xiàn)類似sVEGFR-3、VEGFC以及sVEGFR-2的變化與舒尼替尼療效的相關性。通過SUN 1087試驗，可以猜測或許只有通過大范圍的靶點篩查，多靶點藥物才能為NSCLC患者帶來驚喜。

4 總結

在NSCLC患者中，多靶點藥物的療效并未得到一致的認可?；谀[瘤驅動基因的概念，針對驅動機制未明的EGFR-TKIs耐藥的患者，或許能提高多靶點藥物在NSCLC中的療效[33-35]。從另一方面來說，基于分子標志物的個體化治療已成為將來NSCLC的發(fā)展方向。如何為合適的患者選擇合適的藥物，達到療效/不良反應的最優(yōu)化組合，已成為腫瘤領域醫(yī)師探索的熱點。多靶點藥物只有找到屬于自己的優(yōu)勢人群，才是其未來發(fā)展的真正出路所在。